Maladie du greffon contre l'hôte

Le nombre de greffes allogéniques de moelle osseuse et de cellules souches augmente dans le monde entier. La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) est une complication grave de ce type de transplantation. L'incidence de la GvHD aiguë est très variable, allant de 10 à 80 % en fonction des facteurs de risque.¹La GVHD est une cause importante de décès chez les receveurs de moelle osseuse et de cellules souches et a des implications importantes sur les médicaments immunosuppresseurs.²

Les trois conditions de la GvHD ont été définies par Billingham en 1966 :²

• Le greffon contient des cellules qui fonctionnent sur le plan immunologique (on découvrira plus tard qu'il s'agit de cellules T).

• Le receveur exprime des antigènes qui ne se trouvent pas chez le donneur.

• Le receveur n'est pas en mesure de mettre en place une réponse immunitaire suffisante pour éliminer les cellules transplantées.

Qui est à risque ?

Patients immunodéprimés qui reçoivent des globules blancs d'une autre personne.²

Physiopathologie²

Les cellules T du donneur répondent à des protéines présentes sur les cellules de l'hôte, les plus importantes étant les antigènes leucocytaires humains (HLA). Il existe deux grandes classes d'antigènes HLA qui jouent un rôle important dans la GvHD :

• Protéines HLA de classe I - (A, B et C) exprimées sur presque toutes les cellules nucléées.

• Protéines HLA de classe II - (DR, DQ et DP) principalement présentes sur les cellules hématopoïétiques - par exemple, les cellules B, les cellules dendritiques et les monocytes. L'expression des protéines de classe II peut être induite dans certains états, par exemple en cas d'inflammation.

La GvHD aiguë est liée au degré de compatibilité HLA ; il est donc habituel d'essayer de faire correspondre les donneurs et les receveurs pour ces protéines, en particulier HLA-A, -B, -C et DRB1. Il est important de comprendre que certains patients peuvent tolérer certains niveaux de non-concordance et que d'autres facteurs sont également impliqués, car 40 % des patients qui reçoivent une greffe HLA compatible développeront tout de même une GvHD aiguë, probablement due à d'autres différences génétiques.

Facteurs de risque

• Le risque est très probablement lié aux polymorphismes des cytokines impliquées dans la GvHD - par exemple, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interféron gamma (IFN-γ).²³

• Des donneurs mal assortis.

• Donateurs non apparentés.

• Avoir un donneur de sexe différent (risque possible).

• Un conditionnement d'intensité réduite (c'est-à-dire utilisant moins de chimiothérapie et de radiothérapie pour prévenir le rejet du greffon et permettre à un donneur de s'établir) est un facteur de risque de développer à la fois une GvHD aiguë d'apparition tardive et un syndrome de chevauchement.²

• L'âge avancé et les antécédents de GvHD aiguë sont des facteurs de risque de développer une GvHD chronique.²

Syndromes cliniques

Historiquement, la GvHD a été divisée en quatre grands groupes cliniques en fonction du moment d'apparition des caractéristiques cliniques. Il s'agit de la GvHD aiguë (dans les 100 premiers jours suivant la transplantation), de la GvHD aiguë tardive (caractéristiques aiguës apparaissant après 100 jours), du syndrome de chevauchement (caractéristiques de la GvHD aiguë et de la GvHD chronique) et de la GvHD chronique (classiquement après 100 jours).¹² Cependant, il est de plus en plus évident que la GvHD chronique peut également se manifester précocement ; la classification est donc désormais basée sur la présentation clinique plutôt que sur le moment de l'apparition de la maladie.

Cela a conduit aux classifications suivantes :

• GvHD aiguë - se manifeste généralement par une atteinte de la peau et/ou du foie et/ou de l'intestin.

• GvHD chronique - syndrome classique et syndrome de chevauchement.

Le diagnostic est clinique et généralement d'exclusion ; cependant, la biopsie des tissus atteints peut être utile dans les cas peu clairs.¹

GvHD aiguë

Le développement de la GvHD aiguë est directement lié au niveau d'incompatibilité HLA et représente une réponse inflammatoire exagérée mais normale aux lymphocytes du donneur.

Présentation

• Peau (>80%) - généralement le premier organe :
  

  • Éruption maculopapuleuse - prurigineuse ; peut commencer sur les paumes et les plantes, mais peut aussi toucher tout le corps en épargnant le cuir chevelu ; peut conduire à la formation de cloques et d'ulcérations. Dans les cas graves, un tableau ressemblant à la nécrolyse épidermique toxique peut apparaître.

• Gastro-intestinale (~50%) :
  

  • La diarrhée est la plus fréquente, mais des vomissements, des douleurs abdominales et une anorexie peuvent survenir. L'ulcération des muqueuses, qui peut entraîner une hémorragie massive, est associée à un mauvais pronostic.

• Foie (~50%) :

  • Cholestase avec hyperbilirubinémie.

La GvHD aiguë peut également se présenter sous la forme d'une fièvre à culture négative.

Le classement de la GvHD aiguë est également recommandé, car il est lié au pronostic. Différents systèmes sont disponibles, mais les critères de Seattle Glucksberg modifiés sont recommandés.¹ Ces critères divisent la GvHD aiguë en quatre stades en fonction de l'étendue de l'atteinte de la peau, du foie et du tractus gastro-intestinal (GIT) :⁴

• Stage I (skin rash over <25% of body, bilirubin 26-60 μmol/L, gut fluid loss 500-1000 ml/day).

• Stade II (25 à 50 % de la peau touchée ; bilirubine 61 à 137 μmol/L, perte de liquide intestinal de 1 000 à 1 500 ml/jour).

• Stade III (>50% de la peau touchée ou érythrodermie ; bilirubine 138-257 μmol/L, perte de liquide intestinal >1500 ml/jour).

• Stade IV (bulles de desquamation de la peau ; bilirubine >257 μmol/L, perte de liquide intestinal >2500 ml/jour ou iléus).

GvHD chronique⁵

Il s'agit d'une entité importante et d'une cause majeure de décès tardif sans rechute après une transplantation de cellules hématopoïétiques.⁵

Présentation
Deux sous-catégories sont reconnues :

• Classique - les caractéristiques cliniques de la GvHD chronique sont observées.

• Chevauchement - les deux caractéristiques de la GvHD aiguë et chronique sont reconnues.

Caractéristiques cliniques⁵
La GvHD chronique présente un tableau mixte ; les premiers signes se manifestent généralement au niveau de la muqueuse buccale. Les lignes directrices mettent en évidence les caractéristiques diagnostiques qui, si elles sont présentes, confirment le diagnostic et les caractéristiques distinctives qui peuvent suggérer une GvHD chronique mais qui justifient des examens complémentaires - par exemple, une biopsie. La GvHD chronique peut se traduire par des caractéristiques cliniques multiples impliquant plusieurs sites - par exemple, les yeux, le tractus gastro-intestinal, le foie, les poumons, le cœur, la moelle osseuse et les reins.

Le British Committee for Standards in Haematology (BCSH) et la British Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (BSBMT) ont proposé des caractéristiques diagnostiques et distinctives de la GvHD chronique pour aider à poser le diagnostic :

• Caractéristiques diagnostiques - par exemple, poïkilodermie et lichen plan cutanés, modifications de type lichen sur les muqueuses (telles que la bouche ou les organes génitaux), fasciite et contractures articulaires.

• Caractéristiques distinctives - par exemple, dyspigmentation, nouvelle alopécie, dystrophie des ongles, xérostomie, mucocèle, ulcération de la bouche, kératoconjonctivite sicca et myosite.

Classification de la GvHD chronique⁵

Il est recommandé que tous les patients fassent l'objet d'une évaluation initiale trois mois après la transplantation et tous les trois mois par la suite s'ils sont diagnostiqués avec une GvHD. L'évaluation comporte deux aspects et aboutit à une classification de la GvHD chronique légère, modérée et sévère :

• L'effet de l'atteinte d'un organe ou d'un site sur la vie quotidienne est évalué : 0 - pas d'atteinte, 1 - atteinte légère mais pas de gêne dans la vie quotidienne, 2 - atteinte modérée avec une gêne importante dans la vie quotidienne et 3 - atteinte sévère avec un handicap majeur.

• Sur la base de ce qui précède :
  

  • GvHD chronique légère - atteinte d'un ou deux organes (mais pas des poumons) avec un score de 1.

  • GvHD chronique modérée - atteinte de trois organes avec un score de 1 ou d'un organe avec un score de 2 ou GvHD pulmonaire avec un score de 1.

  • GvHD chronique sévère - handicap majeur dans n'importe quelle région ou site ou atteinte pulmonaire avec un score de 2 ou 3.

Enquêtes

Ils doivent être orientés en fonction de la présentation - par exemple :

• Examens sanguins en cas d'atteinte hépatique - y compris le dépistage de l'hépatite, le cas échéant.

• Radiographie abdominale (AXR) - en cas de GvHD aiguë, il peut y avoir une dilatation luminale et des niveaux de liquide aériens indiquant un iléus.

• Tomodensitométrie de l'abdomen - épaississement de la paroi de l'intestin grêle décrit comme le "signe du ruban".

• Endoscopie et/ou coloscopie chez les personnes souffrant d'une maladie du tractus gastro-intestinal.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel dépend des caractéristiques de la maladie et comprend les éléments suivants :

• Maladie de la peau - réactions médicamenteuses, exanthèmes viraux, syndrome de greffe, effets indésirables de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.

• Maladie de l'intestin grêle - réactions médicamenteuses, infections virales ou bactériennes de l'intestin.

• Maladie du foie - maladie veino-occlusive, toxicité des médicaments, infections virales et septicémie.

Gestion

Le diagnostic est clinique et la prise en charge ne doit pas être retardée en vue d'une biopsie. Les patients doivent être pris en charge par des médecins spécialistes de la transplantation et une approche multidisciplinaire est généralement adoptée. Les maladies spécifiques à un organe peuvent justifier l'intervention d'un spécialiste supplémentaire, par exemple un dermatologue, un hépatologue, un gastro-entérologue, etc.

La GvHD présente l'avantage d'une activité antitumorale et le traitement doit donc trouver un juste équilibre pour que le niveau de suppression ne soit pas trop important et que la maladie sous-jacente ne s'aggrave pas.⁶

Les essais cliniques randomisés sur le traitement de la GvHD font défaut, mais les stéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine constituent une grande partie du traitement.²⁷ La calcineurine est une enzyme essentielle à l'activation des lymphocytes T. Elle est la cible d'inhibiteurs tels que le tacrolimus et la ciclosporine, qui sont utilisés comme agents prophylactiques.

GvHD aiguë¹⁶

• Stade I: stéroïdes topiques pour les atteintes cutanées (en cas de résistance, administrer du tacrolimus topique) ; optimiser la prophylaxie avec des inhibiteurs de la calcineurine (généralement la ciclosporine) ; envisager des antihistaminiques et une analgésie pour soulager les symptômes.

• Stade II-IV: méthylprednisolone par voie intraveineuse (dose plus élevée pour les grades III-IV que pour le stade II) ; optimisation de la prophylaxie avec des inhibiteurs de la calcineurine ; envisager des stéroïdes non absorbables (par exemple, budésonide en cas d'atteinte intestinale) afin de réduire la dose de stéroïdes systémiques. Si les patients ne répondent pas, des agents de deuxième intention peuvent être nécessaires, tels que la photophérèse extracorporelle (les globules blancs du patient sont prélevés et traités avec du 8-méthoxypsoralène (un agent d'intercalation de l'ADN qui entraîne l'apoptose des cellules), puis restitués au patient), les anticorps anti-TNF-α, les inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), le mycophénolate mofétil ou les anticorps dirigés contre les récepteurs de l'interleukine-2. Les agents de troisième ligne comprennent l'alemtuzumab, la pentostatine, les cellules souches mésenchymateuses et le méthotrexate.

La globuline antithymocyte et les cellules T régulatrices sont également utilisées dans certains centres et les lignes directrices actuelles du BCSH reconnaissent leur utilisation à la discrétion du médecin spécialiste ; cependant, des preuves supplémentaires sont nécessaires avant qu'elles puissent être formellement recommandées.¹

GvHD chronique⁵⁶

• Traitement de soutien - peut être nécessaire à tous les stades - par exemple, antihistaminiques et analgésie.

• Maladie légère - un traitement topique seul peut convenir.

• Maladie modérée à sévère - le traitement systémique par corticostéroïdes est le traitement de première intention. Un traitement de longue durée est nécessaire et les doses doivent être réduites progressivement sur plusieurs mois.

• Prophylaxie - elle est assurée par les inhibiteurs de la calcineurine, dont la ciclosporine est le traitement de première intention. Ils peuvent être administrés précocement et permettre de réduire la dose de stéroïdes.

• Agents de deuxième intention - divers agents ont été utilisés et les recommandations actuelles sont les suivantes :
  

  • Photophérèse extracorporelle (ECP) - pour les maladies réfractaires de la peau, de la bouche et du foie.

  • Inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) - par exemple, sirolimus.

  • Rituximab - pour les maladies réfractaires de la peau et de l'appareil locomoteur.

  • Pentostatine - pour la GvHD chronique réfractaire.

  • Imantinib - pour les maladies sclérodermiques réfractaires de la peau ou des poumons.

• Plusieurs autres thérapies sont actuellement en phase de recherche et comprennent la globuline antithymocyte, l'alemtuzumab et les cellules souches mésenchymateuses.

• En cas d'échec d'un agent de deuxième intention, il faut en essayer un autre avant de passer aux agents de troisième intention.

• Agents de troisième ligne - méthotrexate, corticostéroïdes pulsés et mycophénolate mofétil.

• Des soins spécifiques aux organes peuvent également être nécessaires :⁸

  • Maladies de la peau - tous les patients sous immunosuppresseurs sont exposés à un risque de tumeur maligne de la peau et doivent donc faire l'objet d'un examen dermatologique annuel ; toute nouvelle lésion doit être examinée dans les deux semaines par un dermatologue ; la physiothérapie peut être nécessaire pour la maladie sclérodermiforme.

  • Maladie de l'intestin grêle - La présentation de l'intestin grêle peut donner lieu à un vaste diagnostic différentiel, de sorte qu'une endoscopie et/ou une coloscopie avec biopsies sont nécessaires ; l'intervention d'un diététicien est également recommandée.

  • Maladies oculaires - la prise prolongée de stéroïdes systémiques peut entraîner des cataractes et il convient de conseiller aux patients de consulter en cas de détérioration de la vision ; des larmes artificielles et des stéroïdes topiques peuvent s'avérer utiles.

  • Infections - une prophylaxie doit être envisagée chez tous les patients sous immunosuppresseurs - par exemple, contre Pneumocystis jirovecii, les champignons et Streptococcus pneumoniae.

  • Vaccins - éviter tous les vaccins vivants ; vacciner contre le pneumocoque, la grippe et l'Haemophilus influenzae.

  • Risques liés aux stéroïdes à long terme - vérifier régulièrement la tension artérielle et la glycémie et assurer une protection gastro-intestinale adéquate.

Il faut également être vigilant en ce qui concerne les infections, car ces patients sont incapables de mettre en place une réponse immunitaire complète et peuvent donc ne pas présenter les signes et symptômes typiques associés aux maladies infectieuses. Un indice de suspicion élevé est justifié et tout site d'infection potentiel doit être contrôlé régulièrement, avec un seuil d'investigation et de traitement bas.

Pronostic⁹

L'obtention d'une réponse précoce avec un traitement de première ligne est cruciale pour obtenir de bons résultats. Les chiffres cités pour la survie à long terme avec une thérapie de première ligne réussie sont de l'ordre de 60 % et tombent à 20-35 % avec les agents de deuxième ligne. Ces chiffres peuvent s'améliorer avec l'utilisation du mycophénolate mofétil, de l'étanercept et de l'alemtuzumab.

Maladie du greffon et de l'hôte associée à la transfusion

Il s'agit de l'une des complications les plus graves associées aux transfusions sanguines, avec des taux de mortalité atteignant 90 %. Là encore, elle est liée à la présence de lymphocytes T du donneur dans le sang transfusé. Les groupes de patients les plus sensibles sont les personnes immunodéprimées (par exemple, celles qui reçoivent un traitement pour des tumeurs malignes solides ou hématologiques) et les bébés prématurés. Les symptômes peuvent être retardés jusqu'à deux semaines après la transfusion et comprennent de la fièvre, des éruptions cutanées, de la diarrhée et une hépatite. La meilleure prévention consiste à irradier le sang pour inactiver les cellules T. La GvHD associée à la transfusion a également été décrite à la suite de la transfusion de plaquettes et de granulocytes.