Tyrosinémie

Il existe trois principales erreurs innées du métabolisme de la tyrosine :

• Tyrosinémie I ou tyrosinémie infantile héréditaire

• Tyrosinémie II ou syndrome de Richner-Hanhart

• Tyrosinémie III

Cet article traite presque exclusivement du type I. Il existe d'autres pathologies dans lesquelles les taux de tyrosine peuvent être élevés pendant l'enfance, en raison d'un retard dans le développement des enzymes, mais ces pathologies étant transitoires et généralement bénignes, elles ne seront pas abordées ici.

Épidémiologie

• La tyrosinémie I est beaucoup plus fréquente que la tyrosinémie II.

• Le type III est très rare.

L'incidence du type I est d'environ 1 pour 100 000 naissances. Elle se transmet sur le mode autosomique récessif. L'incidence et le profil clinique ne montrent pas de différence entre les sexes. La maladie est plus fréquente dans une région de la province de Québec au Canada ; l'incidence est très élevée et l'incidence des porteurs d'une mutation spécifique est de 1 adulte sur 14.¹

Présentation

La plupart des nourrissons sont atteints au cours des deux ou trois premiers mois de leur vie. Une minorité d'entre eux présentent plus tard une forme plus lente qui produit du rachitisme et un développement plus progressif de la cirrhose.

Symptômes

• L'incapacité à se développer est la première caractéristique.

• Les vomissements et la diarrhée viennent ensuite et évoluent rapidement vers des selles sanguinolentes, la léthargie et la jaunisse. Une odeur particulière de chou est caractéristique.

• La forme chronique se manifeste vers l'âge d'un an par un retard de croissance et un retard de la marche, peut-être dû au rachitisme.

Signes

• L'hépatomégalie est présente au cours des trois premiers mois de la vie.

• Le début aigu peut être dramatique, avec hépatomégalie, jaunisse, épistaxis, melaena, lésions purpuriques, œdème marqué et odeur caractéristique de chou.

• La forme la plus chronique peut provoquer une polyneuropathie et des crises abdominales douloureuses, un peu comme la porphyrie aiguë intermittente. Il existe une anomalie de la production d'hémoglobine.

• S'ils survivent, ils peuvent présenter des nodules hépatiques dus à un carcinome hépatocellulaire (CHC) avec d'éventuelles métastases ou une cirrhose.

• Cette maladie comprend le syndrome de Fanconi, une affection des tubules rénaux qui survient dans un certain nombre de troubles métaboliques. La polyurie entraîne la polydypsie. Il y a perte d'eau, de calcium, de potassium, de magnésium et d'autres substances dans l'organisme. Elle entraîne souvent des maladies osseuses et un retard de croissance.

Diagnostic différentiel

• Déficit en fructose 1-6-diphosphatase

• Déficit en fructose 1-phosphate aldolase (intolérance au fructose)

• Déficit en galactose 1-phosphate uridyltransférase (galactosémie)

• Hépatite B

• Empoisonnement au fer ou au paracétamol

• Autres causes d'insuffisance hépatique aiguë

Enquêtes

• Il y a une anémie normocytaire et une leucocytose. Le temps de prothrombine est élevé, mais les plaquettes peuvent être nombreuses.

• La bilirubine sérique et les transaminases sont élevées en cas de faible taux de cholestérol, ce qui indique une atteinte hépatocellulaire.

• Le taux d'alpha-fœtoprotéine est élevé.

• L'analyse des urines peut révéler un pH alcalin, une glycosurie et une protéinurie.

• La chimie de l'urine montre une augmentation du phosphate, une glycosurie et une augmentation de l'acide d-aminolévulinique.

• Le dosage des acides aminés plasmatiques à un stade précoce montre des augmentations sélectives de la tyrosine et de la méthionine. Au fur et à mesure que l'insuffisance hépatique progresse, la plupart des autres acides aminés s'élèvent.

• La succinylacétone urinaire est le marqueur biochimique et sa présence permet de diagnostiquer la tyrosinémie I. Il est essentiel de prélever et de manipuler correctement l'échantillon.

L'histologie montre une inflammation active avec infiltration graisseuse dans le foie. Une régénération lobulaire est présente, aboutissant finalement à une cirrhose nodulaire. Des modifications de l'hépatome peuvent également être observées. Le rein présente un gonflement tubulaire et la formation de nodules, similaires à ceux observés dans le foie.

Maladies associées

• La présentation clinique de la tyrosinémie II est différente. On observe des ulcères cornéens herpétiformes et des lésions hyperkératosiques des doigts, de la paume des mains et de la plante des pieds, ainsi qu'un retard mental et un retard de croissance. L'anomalie biochimique et enzymatique est différente de celle du type I.

• La tyrosinémie III est une cause extrêmement rare d'ataxie intermittente, sans atteinte hépato-rénale ni lésions cutanées. Le développement psychomoteur est normal et le retard mental léger.

Gestion

Mesures générales

L'apport alimentaire en phénylalanine et en tyrosine doit être limité au minimum requis.

Pharmacologie

• Le traitement de l'insuffisance hépatique et des déficiences de la coagulation est nécessaire.

• La nitisinone (ou NTBC- 2-nitro-4-trifluorométhylbenzoyl-1,3-cyclohexanedione) peut être utilisée en complément des restrictions alimentaires :
  

  • Il s'agit d'un inhibiteur réversible très puissant de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase. Il empêche la formation d'intermédiaires cataboliques à partir de la tyrosine qui sont convertis en métabolites toxiques et sont responsables des lésions hépatiques et rénales. Bien qu'il ait été approuvé aux États-Unis par la FDA en 2002, il n'est disponible que dans le cadre d'un protocole d'étude.

  • Chez les patients dont le traitement par NTBC a commencé tôt dans la vie, 1 % des carcinomes hépatocellulaires sont apparus au cours de la première année de traitement. Aucun autre cas de CHC n'est survenu chez ces patients, qui ont été suivis pendant 9 ans.²

Chirurgie

La transplantation hépatique est le traitement de dernier recours. Elle peut avoir lieu en cas de cirrhose grave ou de tumeur hépatique.³

Complications

• Cirrhose hépatique

• Syndrome de Fanconi rénal (y compris acidose tubulaire rénale de type II)

• Rachitisme secondaire à l'acidose tubulaire rénale (ATR) et à la perte de phosphate

• Neuropathie périphérique

• Crise abdominale (comme pour la porphyrie)

• Crises d'épilepsie

• Hépatome ou carcinome hépatocellulaire.

Pronostic

En l'absence de traitement, le décès survient à l'âge de 2 ans à la suite d'une insuffisance hépatique. Dans le cas de la forme tardive de la maladie, le décès peut survenir au milieu de l'enfance, soit par insuffisance hépatique, soit par tumeur hépatique. La transplantation hépatique précoce comporte les risques et complications habituels de toute procédure de transplantation d'organe majeur, y compris le risque de rejet. Bien que l'expérience soit limitée, le NTBC semble être efficace pour prévenir l'évolution de la maladie hépatique et rénale et pour retarder l'apparition des symptômes fulminants. Les résultats à long terme de la thérapie NTBC sont incertains.⁴

La prévention

Un diagnostic prénatal est disponible.⁵