Alkaptonurie

Synonymes: AKU, alcaptonurie ; déficit en oxydase de l'acide homogentisique ; ochronose

Il s'agit d'une maladie autosomique récessive de déficit en oxydase de l'acide homogentisique, résultant d'un ensemble d'allèles hérités sur le chromosome 3 (3q21-q23). Tout un spectre de mutations a été identifié.¹² Elle a été décrite pour la première fois par Garrod en 1902 et a été l'une des premières descriptions cliniques à être identifiée comme autosomique récessive.³ Elle a également été diagnostiquée chez la momie de Harwa, datant de 1500 av.⁴

Il existe un défaut sous-jacent du métabolisme de la tyrosine qui entraîne une accumulation d'acide homogentisique. Ce dernier est rapidement éliminé par les reins mais, si l'urine reste stagnante, il est oxydé pour former un polymère pigmenté qui colore l'urine en noir. Les reins maintiennent des niveaux sanguins d'acide homogentisique très bas mais, avec le temps, l'acide homogentisique se dépose dans le cartilage dans tout le corps et se transforme en polymère. Au fur et à mesure que le polymère s'accumule dans le cartilage, au cours de nombreuses années, les tissus normalement transparents deviennent bleu ardoise, mais cela ne se produit pas avant l'âge adulte.⁵

L'expression de la maladie est multifactorielle. On a constaté une légère augmentation du taux de HLA-DR7.⁶ La maladie entraîne un relâchement de la réticulation entre les fibres de collagène, ce qui est à l'origine d'une grande partie de la pathologie.⁷

Des dépôts de polymères pigmentés d'acide homogentisique apparaissent dans de nombreux tissus, notamment le cartilage, les tendons, le lit des ongles, les paupières, les joues, les aisselles, les régions génitales, les tympans, le larynx et la muqueuse buccale. Le nom d'alcaptonurie provient de la couleur foncée de l'urine due au niveau élevé d'acide 2,5-déhydroxyphénylacétique provenant de l'oxydation et de la polymérisation de l'acide homogentisique.⁴

Les résultats de l'autopsie montrent que les changements précoces comprennent la nécrose des chondrocytes, le dépôt de pigments dans le système cardiovasculaire et les composants fibrolipidiques des plaques d'athérome. La pigmentation des cuspides et des anneaux des valves aortiques et mitrales résulte d'un dépôt de pigment intracellulaire et extracellulaire et est associée à une calcification et à une sténose aortique cliniquement significative.⁸

L'épidémiologie⁹

Dans la plupart des pays européens, l'incidence est comprise entre 1/100 000 et 1/250 000 naissances vivantes. L'incidence est exceptionnellement élevée en Slovaquie (1:19 000), mais seulement 10 des variations chromosomiques sont présentes.⁹ Cela suggère une consanguinité dans un pool génétique restreint. Il n'y a pas de différence d'incidence entre les sexes, si ce n'est que les hommes ont tendance à présenter plus tôt une maladie plus grave.

Présentation

Symptômes⁵

Les symptômes de l'arthrite dans la colonne vertébrale, les hanches et les genoux, qui apparaissent vers l'âge de 30 ans, sont courants, voire universels.

Signes

Elle peut être identifiée dans la petite enfance parce que les couches se colorent en noir, mais très souvent, ce fait est négligé ou ignoré. Le diagnostic doit cependant toujours être envisagé chez les enfants dont les urines s'assombrissent, car il peut s'agir du seul signe de la maladie et un traitement précoce peut prévenir l'apparition de nombreuses complications.¹⁰ Au cours de la quatrième décennie de la vie, les signes de dépôt de pigments, appelés ochronose, commencent à apparaître. La coloration bleu ardoise, grise ou noire des sclérotiques et du cartilage des oreilles est caractéristique d'une coloration généralisée des tissus de l'organisme, mais surtout du cartilage. Les hanches, les genoux et les disques intervertébraux sont les plus touchés et la maladie peut ressembler à la polyarthrite rhumatoïde (PR) ; cependant, la calcification dans ces sites donne une image radiologique qui correspond davantage à l'arthrose.

La calcification peut être palpable, en particulier au niveau du pavillon de l'oreille. La mobilité des articulations diminue et une ankylose peut se produire, en particulier au niveau de la colonne vertébrale avec fusion d'un ou de plusieurs disques. Une hernie discale peut se produire. Les épanchements articulaires, en particulier au niveau du genou, sont fréquents et l'amplitude des mouvements est limitée. Une pigmentation des articulations et des tendons peut être observée lors de l'opération. Il peut y avoir une maladie des valves mitrales ou aortiques et une calcification des artères coronaires.

Diagnostic différentiel⁵

• De nombreuses pathologies peuvent être à l'origine d'une urine foncée, généralement due à la présence de sang ; toutefois, il est plus rare que l'urine ait un aspect normal au passage et devienne foncée à l'arrêt. Le diagnostic alternatif le plus connu est la porphyrie aiguë intermittente.

• La maladie articulaire peut ressembler à la PR ou à l'arthrose.

• La douleur et la raideur du dos suggèrent une spondylarthrite ankylosante.

• Il peut être nécessaire d'exclure une cardiopathie rhumatismale et une insuffisance de la valve mitrale.

Enquêtes⁵

• Examen chromatographique de l'urine. Il s'agit du test diagnostique standard. L'acide homogentisique peut être identifié par chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse. Le plasma peut également être utilisé. Des substances réductrices sont présentes, mais pas de glucose.

• Radiographie de la colonne lombaire. Elle peut montrer une dégénérescence discale avec calcification.

• Radiographie pulmonaire. Elle est conseillée en cas de suspicion, afin d'exclure une atteinte de la valve aortique ou mitrale.

• Tomodensitométrie. Il doit être effectué chez les patients âgés de plus de 55 ans afin d'exclure une calcification des artères coronaires.

• La réaction en chaîne de la polymérase (PCR) permet d'identifier les mutations génétiques dans l'ADN extrait du sang.⁵ .

Gestion⁵

Si la maladie est diagnostiquée dans l'enfance, des tentatives sont faites pour réduire la progression. Il n'y a pas eu d'essais contrôlés, mais il est raisonnable de limiter les protéines dans le régime alimentaire pour réduire la tyrosine et la phénylalanine. L'intérêt de poursuivre ce régime jusqu'à l'âge adulte est douteux.¹¹ Chez les enfants plus âgés et les adultes, la vitamine C, jusqu'à 1 g par jour, retarderait la conversion de l'acide homogentisique en polymère qui se dépose dans les tissus.¹² La nitisinone est un inhibiteur de l'enzyme 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, qui intervient dans la formation de l'acide homogentisique. Son utilisation a permis de réduire l'excrétion du produit, mais sa sécurité à long terme n'est pas prouvée.¹³¹⁴

Complications⁵

La dégénérescence discale entraîne une rigidité de la colonne vertébrale et une perte de la lordose normale. Une hernie discale peut nécessiter une excision chirurgicale. La dégénérescence des épaules, des genoux et des hanches entraîne des douleurs, des épanchements et des corps étrangers. Le remplacement des articulations peut s'avérer nécessaire. La symphyse pubienne tend à être affectée, mais pas les articulations sacro-iliaques. Des calculs rénaux peuvent se former. L'aorte est calcifiée, ce qui tend à l'affaiblir. Des problèmes cardiovasculaires surviennent en raison de l'interférence avec le collagène.¹⁵ C'est la cause habituelle de décès.

Pronostic⁵

L'espérance de vie est normale mais la morbidité est considérable, les douleurs importantes apparaissant dès l'âge de 30 ans. La dégénérescence lente des disques vertébraux et des grosses articulations est le principal problème, avec la perte d'agilité et de mobilité qui s'ensuit.

La prévention

Il n'est pas encore possible d'identifier les porteurs hétérozygotes et le dépistage prénatal n'est pas disponible. Le dépistage des porteurs ayant une charge en tyrosine peut donner des résultats mais, comme certains ont une activité enzymatique normale à 50 %, il n'est pas satisfaisant.⁵ Il est fréquent que les antécédents familiaux de la maladie soient négatifs.