Hypercalcémie infantile

Synonymes : WS ; syndrome de Williams-Beuren (WBS), syndrome de délétion du chromosome 7q11.23

En 1961, Williams et ses collègues ont décrit cette maladie chez quatre enfants non apparentés présentant une déficience mentale, un faciès inhabituel et une sténose aortique supravalvulaire. De nombreux autres cas ont été décrits depuis et le syndrome se caractérise par des maladies cardiovasculaires, un faciès particulier, des anomalies du tissu conjonctif, une déficience intellectuelle, un profil cognitif spécifique, des caractéristiques de personnalité uniques, des anomalies de croissance et des anomalies endocriniennes.¹

Épidémiologie

Il s'agit d'une maladie autosomique dominante rare, mais la majorité des cas surviennent de novo.

• L'incidence estimée de l'hypercalcémie infantile idiopathique seule est restée constante pendant une période de 20 ans, à environ 18 cas par an au Royaume-Uni, soit environ 2 pour 100 000 naissances vivantes.²

• Une étude norvégienne fait état d'une prévalence de 1/7 500.³

• Il n'y a pas de prédilection raciale ; toutefois, la prévalence de certaines caractéristiques peut varier d'une population à l'autre - par exemple, les personnes vivant en Grèce ont un taux plus faible d'anomalies cardiovasculaires.⁴

• La délétion est présente de la même manière chez les hommes et les femmes. Les maladies cardiovasculaires peuvent être plus graves et se manifester plus tôt chez les hommes.⁵

Génétique

L'hypercalcémie infantile est un syndrome de délétion génétique contiguë causé par une délétion hémizygote de 1,5 à 1,8 Mb sur le chromosome 7q11.23.⁶

La zone affectée du chromosome est connue sous le nom de région critique du syndrome de Williams-Beuren (WBSCR) et englobe le gène de l'élastine (ELN). Plus de 99 % des personnes présentant un diagnostic clinique d'hypercalcémie infantile ont cette délétion génétique continue, qui peut être détectée par hybridation fluorescente in situ (FISH) ou par un test de délétion/duplication.

Présentation des caractéristiques

Les manifestations cliniques de l'hypercalcémie infantile sont évidentes de la naissance à l'âge adulte.⁷

Le phénotype WS est variable et aucune caractéristique clinique unique n'est nécessaire pour établir le diagnostic. Le diagnostic doit être suspecté chez les personnes présentant les signes suivants¹

• Maladie cardiovasculaire (artériopathie à l'élastine) :

  • La sténose aortique supravalvulaire (SVAS) est l'affection la plus courante et la plus cliniquement significative, touchant 75 % des individus.

  • La sténose pulmonaire périphérique (SPP) est fréquente dans la petite enfance, bien que n'importe quelle artère puisse être touchée.

• Faciès distinctif :

  • Front large, rétrécissement bitemporal, plénitude périorbitaire.

  • Iris stellaire, strabisme.

  • Nez court avec une pointe nasale large.

  • Le philtrum est long, la bouche est large et le vermillon des lèvres supérieures et inférieures est épais.

• Anomalies du tissu conjonctif :

  • Voix rauque, hernie inguinale/ombilicale.

  • Diverticules de l'intestin et de la vessie, prolapsus rectal.

  • Limitation ou laxité des articulations et peau molle et laxiste.

• Déficience intellectuelle :

  • La plupart des patients présentent une déficience intellectuelle allant de légère à sévère.

  • Certains individus ont une intelligence normale.

• Profil cognitif spécifique :

  • Force - mémoire verbale à court terme et langage.

  • Très mauvaise construction visuospatiale.

• Une personnalité unique :

  • Trop amical et empathique avec une sociabilité excessive.⁸

  • Anxiété généralisée, phobies spécifiques et déficit d'attention.

• Anomalies de croissance :

  • Déficit de croissance prénatale avec retard de croissance dans l'enfance.

  • Le taux de croissance linéaire est inférieur à la normale, ce qui se traduit par une petite taille.

• Anomalies endocriniennes :

  • Hypercalcémie et hypercalciurie idiopathiques.

  • Hypothyroïdie et puberté précoce.

Diagnostic prénatal

• Pour les grossesses présentant un risque d'hypercalcémie infantile, le test FISH peut être utilisé pour détecter la délétion de WBSCR dans les cellules fœtales obtenues par prélèvement de villosités choriales ou par amniocentèse.

• Pour les grossesses ne présentant pas de risque accru d'hypercalcémie infantile, un test prénatal est possible mais rarement utilisé.

Diagnostic

• Un test génétique moléculaire détectant la délétion de WBSCR doit être effectué chez les patients chez qui l'on suspecte une hypercalcémie infantile. Les options comprennent la FISH ou l'analyse de la délétion/duplication.

• L'amplification multiplex par sonde dépendante de la ligature (MLPA) a récemment été signalée comme une méthode efficace pour détecter la délétion de la WBSCR.⁹

• En outre, une analyse chromosomique de routine et une biopuce doivent être effectuées.

Gestion

Une fois le diagnostic d'hypercalcémie infantile posé, il convient de procéder à une évaluation complète afin de définir les systèmes affectés et de cibler la prise en charge médicale.¹Cette évaluation doit porter sur les éléments suivants

• • Examen physique et neurologique avec évaluation du développement.

  • Évaluation cardiaque comprenant un ECG et un échocardiogramme.

  • Évaluation urinaire comprenant une échographie de la vessie et des reins et des tests de la fonction rénale.

  • Calcium sérique et rapport calcium/créatinine urinaire.

  • TFT.

  • Évaluation ophtalmologique et audiologique.

Idéalement, une équipe pluridisciplinaire devrait être impliquée.

Mesures générales

• Il s'agit notamment de programmes d'intervention précoce, de programmes d'éducation et de formation professionnelle. L'accès aux thérapies orthophoniques, physiques, professionnelles et d'intégration sensorielle est également bénéfique.

• Les nourrissons bénéficient souvent d'une thérapie alimentaire.

• L'évaluation psychologique et psychiatrique doit guider la thérapie de l'individu.

• La prise en charge de la néphrocalcinose et de l'hypercalcémie et/ou de l'hypercalciurie persistantes nécessite l'orientation vers un néphrologue.

Pharmacologie

• Les conseils comportementaux et les médicaments psychotropes sont souvent utilisés pour gérer les problèmes de comportement, en particulier le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité et l'anxiété.

• Le traitement de l'hypercalcémie peut inclure une modification du régime alimentaire, des corticostéroïdes oraux et/ou du pamidronate par voie intraveineuse.¹⁰

• Les enfants ne doivent pas recevoir de multivitamines, car toutes les préparations de multivitamines pédiatriques contiennent de la vitamine D.

Chirurgie

• Une intervention chirurgicale peut s'avérer nécessaire en cas de sténose aortique supravalvulaire chez 20 à 30 % des patients.¹¹

• Un traitement chirurgical de l'insuffisance de la valve mitrale ou de la sténose de l'artère rénale peut être nécessaire.

Gestion continue

• La surveillance comprend chaque année : une évaluation médicale, un dépistage des troubles de la vue, une mesure de la tension artérielle, le calcul du rapport calcium/créatine dans une analyse d'urine ponctuelle et aléatoire et une analyse d'urine.¹

• Les évaluations périodiques supplémentaires pendant l'enfance comprennent : la concentration sérique de calcium, la fonction thyroïdienne, l'audition et l'échographie rénale et vésicale.

• Les évaluations périodiques à l'âge adulte comprennent : la tolérance au glucose, l'évaluation cardiaque pour le prolapsus de la valve mitrale, l'insuffisance aortique et la sténose artérielle, et l'évaluation ophtalmologique pour les cataractes.

Pronostic¹²

• Les patients atteints d'hypercalcémie infantile ont besoin d'une attention médicale tout au long de leur vie.

• Pendant la petite enfance, les coliques, les troubles du sommeil, les otites à répétition et le strabisme sont beaucoup plus fréquents que dans la population générale, ce qui entraîne 10 visites supplémentaires chez le médecin au cours de la première année de vie.

• Le grisonnement prématuré des cheveux, la diverticulose, le diabète sucré et la perte auditive neurosensorielle se développent généralement pendant l'adolescence ou le début de l'âge adulte.

• La plupart des adultes atteints d'hypercalcémie infantile ont besoin d'une surveillance continue à la fois à la maison et au travail.

• Les niveaux d'éducation et d'emploi sont généralement bas et les capacités d'auto-assistance relativement faibles.¹³

• Les complications cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans l'hypercalcémie infantile.

• La sténose aortique peut entraîner une obstruction sévère de l'écoulement du ventricule gauche, avec une insuffisance ventriculaire gauche et, parfois, une mort subite.

Conseil génétique

• L'hypercalcémie infantile se transmet selon un mode autosomique dominant. La plupart des cas sont des cas de novo, mais on observe parfois une transmission parent-enfant.

• En l'absence de signes cliniques d'hypercalcémie infantile chez les parents, il n'est pas nécessaire d'effectuer un test FISH sur les parents.

• Lorsque les parents ne sont pas cliniquement atteints, le risque d'avoir un autre frère ou une autre sœur atteint d'hypercalcémie infantile est faible, alors que si le parent est atteint, le risque est de 50 %.