Déficit en pyruvate carboxylase

Le déficit en pyruvate carboxylase (PCD) est une maladie métabolique héréditaire très rare.

Pathogenèse

• Le déficit en pyruvate carboxylase (PCD) est une maladie autosomique récessive dans laquelle il existe un défaut sur le locus génétique 11q13.4-q13.5.¹

• La pyruvate carboxylase est nécessaire à la conversion du pyruvate en oxaloacétate. L'oxaloacétate ainsi produit est nécessaire à la première étape de la respiration cellulaire via le cycle de Krebs, à la néoglucogenèse et à l'élimination efficace de l'ammoniac par l'acide aspartique.

• La PCD entraîne donc une altération de la respiration cellulaire produisant des quantités accrues d'acide lactique, d'alanine, d'acétyl-CoA et de cétones.

• La PCD entraîne également une altération de la gluconéogenèse, ce qui se traduit par un mauvais fonctionnement des cellules en cas de faible taux de glucose et par une augmentation des taux d'ammoniaque circulants en raison du manque d'acide aspartique.

Les enfants nés avec cette maladie ne se développent pas et développent une détérioration progressive de la fonction neurologique, la majorité d'entre eux mourant avant l'âge de six mois.

Épidémiologie

Trois formes de ce trouble ont été décrites : A, B et C.² C est la forme la moins sévère.

• La forme infantile (type A) est la plus fréquente en Amérique du Nord avec une incidence d'environ 1 sur 250 000.

• La forme néonatale sévère (type B) est la plus fréquente en France et au Royaume-Uni et sa survie est inférieure à celle du type A.¹

• La forme bénigne (type C) est très rare, avec seulement quelques cas reconnus dans le monde.³

Présentation

• La présentation varie en fonction de la gravité du trouble.

• Des antécédents familiaux de cette maladie peuvent faire craindre un diagnostic anténatal chez un fœtus qui semble petit pour l'âge gestationnel.

• Les nourrissons nés avec cette maladie peuvent être de petite taille avec une échelle d'Apgar basse à l'accouchement et peuvent développer des crises néonatales dues à l'hypoglycémie. Les nouveau-nés présentent une hypotonie axiale et une tachypnée au cours des premières heures de vie.⁴

• D'autres caractéristiques peuvent être observées dans le cadre de ce trouble :
  

  • Défaut de prospérité.

  • Absence d'étapes normales du développement.

  • Microcéphalie.

  • Mauvaise vision et incapacité à suivre un objet en mouvement.

  • Regard discordant.

  • Ataxie.

  • Convient.

  • Épisodes apnéiques ou respiration de Cheyne-Stokes.

  • Spasticité.

Diagnostic différentiel

Autres troubles métaboliques congénitaux, par exemple le syndrome de Leigh.

Enquêtes

Les examens suivants peuvent être utiles pour confirmer le diagnostic :

• Glycémie aléatoire - réduite.

• Hyperammoniémie, hypernatrémie.

• Augmentation des taux sériques de lactate et de pyruvate.

• Augmentation des taux sériques d'alanine, de lysine et de proline.

• Études génétiques.

• LCR - augmentation des taux de lactate et de pyruvate.

• IRM - dilatation ventriculaire et leucomalacie périventriculaire kystique ± hypomyélinisation généralisée.⁴

Gestion

Mesures générales

Les parents dont l'enfant est atteint de cette maladie bénéficieront d'une orientation vers un conseil génétique. Un diagnostic prénatal est possible.⁵

Pharmacologie

• Diverses interventions thérapeutiques ont été tentées, telles que l'alimentation constante par perfusion pour prévenir l'hypoglycémie et l'ajout de fortes doses de citrate et d'aspartate pour fournir de l'oxaloacétate. Si ces mesures permettent d'améliorer l'acidose lactique et le déséquilibre métabolique, elles semblent avoir peu d'effet sur la détérioration neurologique associée à la maladie.⁶

• La thiamine, l'acide lipoïque et le dichloroacétate ont tous été utilisés pour tenter de maximiser l'utilisation des voies métaboliques alternatives et ainsi réduire l'acidose lactique.

• La thérapie anaplérotique repose sur l'idée qu'un déficit énergétique peut exister dans ces maladies, déficit qui pourrait être amélioré en fournissant un substrat alternatif pour le cycle de l'acide citrique (CAC) et la chaîne de transport d'électrons afin d'augmenter la production d'ATP.⁷ Cela contraste avec la plupart des thérapies diététiques pour les erreurs innées, qui se concentrent sur la restriction du précurseur de la voie affectée, afin de limiter la production de toxines. Ce concept a été utilisé dans la PCD.⁸

Pronostic

• Malgré toutes les interventions thérapeutiques, le pronostic reste sombre, la majorité des enfants atteints mourant avant l'âge de six mois.

• Certains survivront plus longtemps, avec de graves handicaps physiques et mentaux.

• La forme "C" de la maladie, extrêmement rare et plus bénigne, peut être associée à un handicap léger et à des épisodes récurrents d'acidose lactique.