Syndrome de Crigler-Najjar

Synonymes : Maladie de Crigler-Najjar, syndrome d'Arias (syndrome de Crigler-Najjar de type II)

Qu'est-ce que le syndrome de Crigler-Najjar ?

Le syndrome de Crigler-Najjar est une hyperbilirubinémie non conjuguée non hémolytique rare, à transmission autosomique récessive, causée par un déficit en uridine diphosphate glucuronosyltransférase, qui entraîne une altération de la capacité à conjuguer et à excréter la bilirubine. Il existe deux formes de cette maladie :¹

• La maladie de type 1 est associée à un ictère sévère et à des troubles neurologiques dus à une encéphalopathie bilirubinique qui peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes.

• La maladie de type 2 est associée à une concentration sérique de bilirubine plus faible et les patients atteints survivent jusqu'à l'âge adulte sans atteinte neurologique.

Il existe des mutations dans la structure du gène, dont le locus se trouve sur le bras long du chromosome 2.^{2 3} Il en résulte soit une activité enzymatique pratiquement absente (type I), soit une activité déficiente (type II).

UGT1A1 est la seule enzyme catalysant la production de glucuronides de bilirubine solubles dans l'eau dans les hépatocytes. Par conséquent, les mutations de ce gène entraînent des déficiences dans la conjugaison et l'excrétion de la bilirubine.⁴

Classification du syndrome de Crigler-Najjar^{4 5}

Le syndrome de Crigler-Najjar comprend deux maladies autosomiques récessives très rares (types I et II), qui diffèrent par le degré de déficit en UGT1A1 et, par conséquent, par la présentation clinique.⁶ Le syndrome de Crigler-Najjar touche 0,6 à 1 million de nouveau-nés dans le monde.¹

Type I

• Très rare. Activité enzymatique UGT1A1 absente ou presque absente.

• Présente peu après la naissance des taux de bilirubine sérique supérieurs à 20-50 mg/dL.

• Absence de glucuronides de bilirubine dans la bile.

• Elle est associée à une encéphalopathie bilirubinique et à la mort si elle n'est pas prise en charge par une photothérapie agressive et des exsanguino-transfusions dans la période néonatale immédiate.

• Le risque d'ictère nucléaire persiste à l'âge adulte.

• Le phénobarbital n'a pas d'effet sur les taux de bilirubine.

Type II (syndrome d'Arias)

• More common than type I but still rare. Reduced (but not abolished) UGT1A1 enzyme activity (<10% of normal).

• Héritage autosomique récessif prédominant.

• L'hyperbilirubinémie non conjuguée survient dans les premiers jours de la vie, mais les taux de bilirubine totale ne dépassent généralement pas 20 mg/dL. Les glucuronides de la bilirubine sont présents dans la bile.

• Le type II entraîne rarement un ictère nucléaire. Chez les enfants plus âgés et les adultes, la maladie et le stress peuvent provoquer des augmentations temporaires du taux de bilirubine.

• Le phénobarbital réduit le taux de bilirubine d'environ 30 %.

Quelle est la fréquence du syndrome de Crigler-Najjar ? (Epidémiologie)⁷

• Elle est extrêmement rare. L'incidence et la prévalence réelles sont inconnues.

• Le type II semble plus fréquent que le type I, mais il s'agit toujours d'une maladie sporadique inhabituelle.

• Le syndrome de Gilbert est beaucoup plus fréquent.

• L'isolement des parents et des professionnels médicaux et apparentés travaillant dans ce domaine a été un obstacle au progrès du traitement et de la recherche, mais il s'améliore grâce à l'organisation de conférences internationales pour toutes les parties intéressées.

Symptômes du syndrome de Crigler-Najjar (présentation)⁴

Type I

• Présente un ictère persistant et marqué à la naissance ou peu après.

• L'ictère nucléaire peut se manifester par une hypotonie, une surdité, des paralysies oculomotrices et finalement la mort.

• Si elle n'est pas traitée, elle entraîne la mort due à l'ictère nucléaire avant l'âge de 2 ans.

Type II

• La jaunisse peut survenir chez le nouveau-né, dans la petite enfance ou plus tard dans l'enfance.

• La jaunisse peut être précipitée par une infection, une anesthésie ou la prise de médicaments.

• L'encéphalopathie bilirubinique est rare mais peut être précipitée par une septicémie, des médicaments ou d'autres maladies intercurrentes.

Enquêtes

• Les mutations du gène UGT1 A1 connues pour être à l'origine de la maladie peuvent être détectées par des tests génétiques moléculaires, bien qu'ils ne puissent être effectués que dans des laboratoires spécialisés.¹

• La bilirubine sérique totale est élevée et la bilirubine non conjuguée (indirecte) prédomine.

• Élévation brutale de la bilirubine à 290-855 μmol/L (17-50 mg/dL) dans le type I, élévation plus légère dans le type II à 100-375 μmol/L (6-22 mg/dL).

• Les cas de type II peuvent présenter des taux de bilirubine plus élevés et plus toxiques lors d'épisodes d'hémolyse, de maladies intercurrentes ou de réactions médicamenteuses.

• Les LFT sont généralement normaux par ailleurs.

Diagnostic différentiel

Autres causes de jaunisse néonatale, y compris :

• Syndrome de Gilbert.

• Hémolyse.

• Ictère néonatal sans conséquence.

• Ictère du lait maternel.

• D'autres causes de pathologie hépatique telles que l'hépatite (mais ces causes se traduisent généralement par une altération des taux de LFT).

Prise en charge du syndrome de Crigler-Najjar^{1 4}

Actuellement, la transplantation du foie est le seul traitement spécifique disponible.

Type I

• Un traitement précoce de l'hyperbilirubinémie est nécessaire pour éviter l'ictère nucléaire:
  

  • La plasmaphérèse est le procédé le plus efficace pour éliminer l'excès de bilirubine non conjuguée du sang lors d'une crise d'hyperbilirubinémie sévère.

  • Les traitements pharmacologiques comprennent des agents inducteurs d'enzymes (phénobarbital), des agents liant la bilirubine (phosphate de calcium, orlistat), des cholérétiques (acide ursodésoxycholique), des inhibiteurs de l'hème-oxygénase (étain-protoporphyrine, zinc-protoporphyrine).

  • Lorsque la bilirubine non conjuguée atteint des niveaux toxiques, la maladie est prise en charge par une hydratation intraveineuse agressive, l'administration d'albumine et éventuellement un échange plasmatique afin d'éviter de graves conséquences neurologiques.

  • Du phosphate de calcium peut également être administré par voie orale pour faciliter l'excrétion de la bilirubine.

• Transplantation hépatique:

  • La transplantation hépatique a obtenu de bons taux de réussite, les meilleurs résultats étant obtenus avant l'apparition d'un dysfonctionnement neurologique.

  • La transplantation de donneurs vivants a été réalisée et peut réduire le degré d'immunosuppression nécessaire et contribuer à pallier la pénurie d'organes de donneurs.⁸

  • Certains préconisent le recours à la transplantation le plus tôt possible afin d'éviter les complications.⁹

• Les inhibiteurs de l'hème oxygénase, tels que l'étain-mésoporphyrine, sont des traitements expérimentaux qui permettent une réduction transitoire des taux de bilirubine et peuvent offrir l'espoir d'améliorer la situation à l'avenir.

• La thérapie génique peut offrir l'espoir d'une guérison ou d'une thérapie future lorsque l'expertise technologique s'améliorera ; des résultats prometteurs ont été obtenus dans des modèles animaux de la maladie.^{10 11}

Type II

• En général, aucun traitement n'est nécessaire.

• Le phénobarbital peut être utilisé en cas de bilirubinémie élevée persistante.

• Éviter d'utiliser des médicaments qui déplacent la bilirubine non conjuguée des sites de liaison aux protéines plasmatiques - par exemple, les sulfamides, les salicylates, la pénicilline.

• Pendant les crises d'hyperbilirubinémie, la photothérapie par lumière bleue du corps entier ou l'échange de plasma peuvent être utilisés pour abaisser les taux de bilirubine afin de prévenir l'encéphalopathie.

Complications du syndrome de Crigler-Najjar

Complications neurologiques dues à l'ictère nucléaire ou à une hyperbilirubinémie sévère intermittente.

Pronostic^{4 5}

Type I

• Le pronostic de cette maladie était autrefois effroyable, avec un décès avant l'âge de 2 ans.

• Depuis l'avènement des échanges plasmatiques, de la photothérapie et de la possibilité de transplantation hépatique, les perspectives sont bien meilleures et la survie jusqu'à l'adolescence ou le début de l'âge adulte est désormais plus fréquente.

• L'efficacité de la photothérapie semble diminuer à l'adolescence, ce qui entraîne des difficultés de prise en charge si la transplantation hépatique n'est pas possible.

• La survie à long terme après la transplantation semble assez bonne, mais il y a eu jusqu'à présent trop peu de cas pour tirer des conclusions sur l'efficacité globale de la transplantation.

Type II

• Les patients doivent avoir une espérance de vie normale ou proche de la normale.