Syndrome de Gilbert

Synonymes : hyperbilirubinémie familiale non hémolytique, dysfonctionnement hépatique constitutionnel, syndrome de Gilbert-Meulengracht, hyperbilirubinémie constitutionnelle non conjuguée bénigne.

Qu'est-ce que le syndrome de Gilbert ?

Le syndrome de Gilbert se caractérise par une hyperbilirubinémie non conjuguée légère et intermittente, sans signe d'hémolyse ou de maladie hépatique, et avec des tests de la fonction hépatique normaux. Il s'agit généralement d'une maladie autosomique récessive et d'une cause fréquente d'hyperbilirubinémie non conjuguée. Quelques cas de transmission autosomique dominante ont été rapportés, principalement au sein de populations asiatiques.

Elle a été décrite pour la première fois en 1901 par Nicolas Augustin Gilbert et Dominique Lereboullet.

Quelle est la fréquence du syndrome de Gilbert ? (Epidémiologie)

Le syndrome de Gilbert homozygote touche 2 à 10 % de la population blanche de l'Ouest.¹ . La prévalence mondiale du syndrome de Gilbert varie considérablement en fonction des critères de diagnostic utilisés. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes.

Cependant, de nombreux cas ne sont pas diagnostiqués et la prévalence réelle est donc inconnue.

Génétique

Les personnes atteintes du syndrome de Gilbert présentent un défaut dans le gène qui code pour l'enzyme de conjugaison uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1), ce qui entraîne une réduction de 60 à 70 % de la capacité du foie à conjuguer la bilirubine. Plus de 100 mutations différentes ont été identifiées dans le gène UGT1A1 et leur fréquence varie selon les groupes ethniques.^{2 3}

Comme il s'agit d'une affection bénigne qui n'est pas associée à une maladie du foie ou à une réduction de l'espérance de vie, le conseil génétique n'est pas nécessaire.

Symptômes et présentation du syndrome de Gilbert

Le syndrome de Gilbert est généralement diagnostiqué autour de la puberté, lorsqu'une augmentation de la concentration sérique de bilirubine non conjuguée peut entraîner des épisodes intermittents d'ictère non prurigineux précipités par.. :^{4 1}

• Maladie intercurrente.

• Le stress.

• Menstruation.

• Le jeûne.

• Déshydratation.

• Efforts physiques.

• Le manque de sommeil.

• Ingestion d'alcool.

• Chirurgie.⁵

• Administration de certains médicaments - par exemple, après une chimiothérapie et des médicaments antirétroviraux.⁶

Les symptômes, y compris la fatigue, qui peuvent survenir pendant un épisode de jaunisse sont causés par le facteur déclenchant et ne résultent pas directement du syndrome de Gilbert.

Le syndrome de Gilbert peut se manifester chez le nouveau-né, en particulier en cas d'hémolyse concomitante telle qu'une incompatibilité ABO ; il a également été associé à un ictère du lait maternel.³

Conditions associées

Le syndrome de Gilbert peut coexister avec les affections suivantes :

• Sphérocytose héréditaire.⁷

• Anémie dyserythropoïétique congénitale de type 2.

• Thalassémie.

• Le diabète de type 1.

Diagnostic différentiel

Autres causes d'hyperbilirubinémie non conjuguée

• Hémolyse.

• Anémie hémolytique auto-immune.

• Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

• Drépanocytose.

• Thalassémie.

• Sphérocytose héréditaire.

• Dégradation excessive de l'hémoglobine (par exemple, réabsorption d'un hématome important).

• Prothèse de valve cardiaque.¹

• Syndrome de Crigler-Najjar de type I ou II.

Médicaments provoquant des taux élevés de bilirubine

• Rifampicine (élévation des taux de conjugaison).

• Empoisonnement au paracétamol.

• Oestrogènes.

• Erythromycine.

• La sulfasalazine et la méthyldopa peuvent provoquer une hémolyse.

Autres

• Ictère du lait maternel.

• Thyrotoxicose (peut entraîner une diminution de l'activité de la glucuronosyltransférase).

Enquêtes¹

• La bilirubine non conjuguée est élevée.

• Conjugated bilirubin is <20% of total bilirubin.

• Les taux de bilirubine sérique totale sont >17 μmol/L et, bien qu'ils puissent fluctuer, dépassent rarement 85 μmol/L.

• L'Hb, la numération des réticulocytes et le film sanguin sont normaux (à distinguer de l'hémolyse).

• Les LFT (y compris la lactate déshydrogénase) et l'albumine sont normaux.

• La coagulation est normale.

• Il n'y a pas de bilirubine et des quantités subnormales d'urobilinogène dans l'urine.

Ces investigations sont diagnostiques dans le cadre d'une présentation du patient :

• Episodes récurrents de jaunisse auto-résolutive (en particulier ceux qui se produisent en réponse aux déclencheurs décrits ci-dessus) ; ET

• Aucun signe clinique de maladie hépatobiliaire ou de symptômes aigus justifiant l'admission.

Une hyperbilirubinémie légère peut être confondue avec un signe de maladie hépatique occulte, chronique ou progressive, et un diagnostic précis est important pour éviter des examens invasifs inutiles. En cas d'inquiétude ou d'incertitude clinique, il est conseillé de consulter un gastro-entérologue ou un hépatologue. Dans de très rares cas, un test génétique peut être disponible pour confirmer le syndrome de Gilbert en cas de doute.

Pronostic du syndrome de Gilbert

Cette situation est excellente. Aucun traitement n'est nécessaire, la maladie ne peut pas évoluer vers une maladie chronique du foie et l'espérance de vie est normale.

Les médicaments suivants doivent être évités ou utilisés avec prudence chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert ; un test de dépistage des variantes du gène UGT1A1 peut être indiqué :^{2 8}

• Atazanavir et indinavir (utilisés pour le traitement de l'infection par le VIH).

• Le gemfibrozil, en particulier lorsqu'il est associé à des statines et qu'il existe un risque accru de toxicité, y compris de myosite.⁴

• Statines - il peut y avoir un risque accru d'intolérance aux statines, de sorte que ces patients doivent être étroitement surveillés.

• Irinotécan (utilisé pour le traitement du cancer avancé de l'intestin).

• Nilotinib et imatinib - utilisés, par exemple, dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).⁹

La bilirubine peut avoir des effets protecteurs. C'est un antioxydant endogène.¹⁰ Le fait d'être atteint du syndrome de Gilbert semble réduire le risque de diverses maladies liées à l'âge, en particulier le cancer. Une étude de cohorte basée sur la population a montré que les taux de mortalité globale observés chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert dans la population britannique étaient presque deux fois moins élevés que chez les personnes ne présentant pas de signes du syndrome de Gilbert.¹¹ Une théorie expliquant ce phénomène est que les propriétés antioxydantes de la bilirubine ont un effet anti-thrombotique en réduisant l'activation des plaquettes.¹² Une vaste étude de cohorte a montré que la présence de la variante du gène UGT1A1 était significativement associée à une meilleure fonction respiratoire et à une réduction des risques de maladie respiratoire, l'association la plus forte étant observée chez les fumeurs, ce qui suggère un effet protecteur de la bilirubine.¹³