Syndrome de Morquio

Synonymes : mucopolysaccharidose de type IVA (déficit en galactosamine-6-sulfatase) ; mucopolysaccharidose de type IVB (déficit en bêta-galactosidase)

Qu'est-ce que le syndrome de Morquio ?¹

Le syndrome de Morquio est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive causée par un déficit de l'enzyme N-acétyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase (Morquio A) ou de l'enzyme bêta-galactosidase (Morquio B).

Elle a été décrite pour la première fois en 1929 par Luis Morquio, pédiatre uruguayen, et James Brailsford, radiologue britannique. La distinction entre le type A et le type B est apparue en 1976, lorsque des cas plus légers, causés par une déficience enzymatique différente, ont été reconnus.

Auparavant, tous les cas étaient simplement qualifiés de syndrome de Morquio et incluaient probablement les deux types. Bien qu'il puisse y avoir un chevauchement clinique, il est maintenant reconnu que les caractéristiques cliniques du type A et du type B sont substantiellement différentes.

Les enfants atteints ont une intelligence normale et survivent généralement bien à l'âge adulte. Deux formes sont reconnues en fonction de la déficience enzymatique :

• Type A : déficit de l'enzyme galactosamine-6-sulfatase entraînant une dégradation défectueuse des glycosaminoglycanes (GAG), du kératane sulfate (KS) et de la chondroïtine sulfate (CS) qui s'accumulent dans divers tissus de l'organisme. Le KS est excrété en grandes quantités dans l'urine.²

• Type B : déficit de l'enzyme bêta-galactosidase avec accumulation de KS dans divers tissus de l'organisme. Le phénotype est moins marqué que dans le cas du type A.³

Un défaut génétique a été identifié dans la N-acétyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase (gène GALNS) dans le syndrome de Morquio de type IVA ou dans la bêta-galactosidase (gène GLB1) dans le syndrome de Morquio de type IVB.

Il existe une hétérogénéité génétique remarquable avec 180 mutations décrites pour le gène GALNS, responsables de différents niveaux de réduction de la production d'enzymes. De même, plusieurs mutations ont été décrites pour le gène GLB1.

La majorité des glycosaminoglycanes tels que le KS sont produits dans le cartilage et s'y accumulent donc, ce qui a un impact direct sur le développement du cartilage et des os. C'est ce qui explique la présentation clinique.

Quelle est la fréquence du syndrome de Morquio (épidémiologie) ?

• L'incidence est inconnue, mais les estimations varient de 1 cas pour 75 000 personnes en Irlande du Nord à 1 cas pour 200 000 personnes en Colombie-Britannique.³

• L'hérédité est un trait autosomique récessif.

Symptômes du syndrome de Morquio (présentation)^{4 5}

Les caractéristiques cliniques résultent du dépôt de GAG dans différents tissus et reflètent le schéma de dépôt. Le système squelettique est donc le plus touché, mais le système visuel, le système auditif, le système cardiovasculaire et le système respiratoire sont également concernés.

Les manifestations cliniques du syndrome de Morquio de type A varient d'une forme sévère caractérisée par une dysplasie osseuse systémique grave présente à la naissance à une forme moins sévère avec une atteinte osseuse moins importante diagnostiquée à l'âge adulte.

Chez les patients gravement atteints, les symptômes de la maladie apparaissent souvent avant l'âge d'un an et ces cas sont généralement diagnostiqués avant l'âge de 5 ans.

Ils présentent généralement une déformation de la colonne vertébrale, un retard de croissance ou un genu valgus au cours de la deuxième ou de la troisième année de vie. Les manifestations cliniques comprennent

• Petite taille (les vertèbres plates provoquent un tronc court), cou court, cyphose ou scoliose modérée et léger pectus carinatum (poitrine de pigeon). L'effet sur la taille semble être directement lié à la gravité de la maladie, la taille finale étant inférieure à 120 cm dans les cas graves. Les cas très légers peuvent avoir une taille proche de la normale.

• Colonne cervicale : hypoplasie de l'odontoïde, instabilité atlanto-axiale ; peut être associée à une myélopathie avec perte progressive de la capacité de marcher.

• Laxité articulaire, dysostose multiplex légère, hanches dysplasiques, genoux larges et instables, coudes et poignets larges et pieds plats.

• Les anomalies combinées se traduisent généralement par une démarche dandinante.

• Hypoplasie du milieu du visage et protrusion mandibulaire.

• L'émail des dents est mince.

• Obscurcissement de la cornée affectant la vision.

• Infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et problèmes d'audition.

• Hépatosplénomégalie légère.

Le registre international de Morquio A est une excellente source d'informations concernant les manifestations cliniques et les résultats des patients atteints du syndrome de Morquio de type A.⁶

Les manifestations cliniques du type B sont distinctes de celles du type A, avec une stature normale ou proche de la normale, un développement normal du cou, l'absence de perte auditive et d'hépatomégalie. Les manifestations cliniques comprennent

• Platyspondylie des vertèbres.

• Dysplasie des os longs.

• Instabilité atlanto-occipitale.

• Genu valgum.

• Anomalies de la démarche.

• Obscurcissement de la cornée.

Diagnostic différentiel

• Dysplasie épiphysaire multiple.

• Autres mucopolysaccharidoses.

Enquêtes⁷

• Lorsque le diagnostic est cliniquement suspecté, il est indiqué de procéder à des tests biochimiques.

• L'approche conventionnelle consiste à rechercher les GAG totaux dans l'urine et, en cas de résultat positif, à mesurer l'activité de l'enzyme GALNS. Cependant, les tests urinaires sont des tests de dépistage et peuvent être faussement négatifs ; la recommandation actuelle est de procéder à des tests enzymatiques ou moléculaires pour confirmer ou infirmer le diagnostic de syndrome de Morquio.

• La mesure quantitative des GAGs urinaires identifie l'élévation des GAGs urinaires et peut être utilisée pour dépister toute mucopolysaccharidose. La mesure qualitative identifie l'élévation de GAG spécifiques et aide au diagnostic différentiel de diverses mucopolysaccharidoses. L'identification positive du KS est généralement spécifique du syndrome de Morquio.

• Le test d'activité enzymatique est essentiel pour le diagnostic du syndrome de Morquio. Il est fortement recommandé d'utiliser des leucocytes ou des fibroblastes dermiques cultivés pour le test d'activité enzymatique afin de confirmer les résultats du dépistage.

• Les tests moléculaires peuvent également être utilisés pour confirmer le diagnostic chez de nombreux patients. Cependant, deux mutations causales connues ou probables peuvent ne pas être identifiées dans tous les cas de syndrome de Morquio.

• Dans tous les cas suspects de syndrome de Morquio, une évaluation radiologique doit être effectuée dans le cadre du processus de diagnostic. Les résultats radiologiques pouvant être variables, il est recommandé d'effectuer une étude du squelette qui permet d'évaluer différentes parties du corps, notamment le crâne, la colonne vertébrale, les hanches et les membres.

• Les signes radiologiques du syndrome de Morquio comprennent une hypoplasie de l'odontoïde, une subluxation atlanto-axiale, des côtes évasées, un thorax court, des épiphyses fémorales capitales aplaties, une coxa valga, une platyspondylie universelle, un bec antérieur des vertèbres et un cubitus court.

• Le scanner ou l'IRM du tronc cérébral et de la colonne cervicale est utile pour évaluer l'hypoplasie de l'odontoïde et identifier précocement la compression de la moelle épinière (CMO).

• Diagnostic prénatal : l'activité enzymatique peut être mesurée dans les amniocytes ou les villosités choriales.

• La détermination du statut de porteur par analyse enzymatique n'est pas toujours possible car il existe un chevauchement de l'activité enzymatique entre les porteurs et la population normale.

• La détection des mutations génétiques peut être utilisée pour le dépistage des porteurs, bien que les tests ne soient pas toujours précis.

Traitement et prise en charge du syndrome de Morquio⁸

• Les patients atteints du syndrome de Morquio et leurs familles ont besoin d'une prise en charge multidisciplinaire individualisée. Cette prise en charge comprend le conseil génétique, les thérapies de soutien, la physiothérapie et les interventions orthopédiques.

• Les interventions chirurgicales orthopédiques réalisées par une équipe bien formée améliorent la qualité de vie, préviennent les complications et peuvent améliorer la survie. Il s'agit notamment de

  • Décompression et fusion de la colonne cervicale supérieure - nécessaires pour traiter l'instabilité et la compression de la moelle épinière.

  • Les problèmes d'articulation de la hanche entraînent une difficulté progressive à marcher, et de nombreux enfants se retrouvent en fauteuil roulant à l'adolescence. Une intervention chirurgicale (par exemple, une ostéotomie fémorale) est souvent nécessaire chez ces patients pour préserver l'articulation de la hanche. Une arthroplastie peut s'avérer nécessaire chez les adultes souffrant d'arthrite sévère et de douleurs.

• La thérapie de remplacement enzymatique et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques sont disponibles pour les patients atteints de MPS IVA, mais aucune n'a d'impact suffisant sur les lésions osseuses et cartilagineuses.⁹

Complications⁴

• Instabilité atlanto-axiale.

• L'anesthésie générale peut être particulièrement dangereuse en raison de la gestion d'une voie respiratoire difficile et d'un éventuel dysfonctionnement pulmonaire et cardiaque.

• Les anomalies du squelette peuvent entraîner des problèmes de mobilité et des douleurs.

• Compression de la moelle épinière et myélopathie cervicale.

• Apnée obstructive du sommeil.

• Atteinte pulmonaire (déformations squelettiques) et prédisposition aux infections thoraciques (immobilité).

• Maladies valvulaires (épaississement des valves aortiques et mitrales) et coronariennes.

• Déficits auditifs.

• Déficience visuelle : opacification de la cornée.

• Caries dentaires (anomalies de l'émail).

Pronostic⁶

• L'âge au moment du diagnostic, l'évolution naturelle de la maladie et la gravité des symptômes sont déterminés par la gravité de la maladie, qui peut être associée à des mutations génétiques spécifiques.

• Le développement mental est généralement normal, car le système nerveux central est généralement épargné.

• Les patients atteints d'une forme sévère de la maladie ne survivent souvent pas au-delà de la deuxième ou troisième décennie de leur vie, en raison de l'instabilité cervicale et de l'atteinte pulmonaire.

• La survie à l'âge adulte est fréquente et, chez les patients présentant des symptômes moins graves, l'espérance de vie peut être normale.

• Des femmes moins gravement atteintes ont donné naissance à des enfants, bien que l'accouchement se fasse toujours par césarienne.