Déficit en biotinidase

Introduction

Synonymes : déficit tardif en carboxylases multiples

La biotinidase (BTD) est une enzyme présente en particulier dans les reins, le foie et le sérum, qui participe au recyclage de la biotine. Il s'agit d'un cofacteur vitaminique hydrosoluble essentiel, parfois appelé vitamine H, utilisé par les quatre enzymes carboxylases humaines dans le métabolisme des graisses, des glucides et des protéines.

Le déficit en carboxylases multiples a été décrit en 1971 et entraîne des problèmes pendant la période néonatale. Le déficit en BTD se manifeste dans la petite enfance.¹

Pathogénie¹²

La biotine est utilisée dans la synthèse des enzymes carboxylases pyruvate carboxylase, propionyl-coenzyme A (CoA) carboxylase, bêta-méthylcrotonyl-CoA carboxylase et acétyl-CoA carboxylase. Pour fonctionner, ces enzymes doivent être liées à la biotine, qui est ensuite clivée par la BTD. L'absence de BTD empêche ce clivage et entraîne une carence en biotine.

Le déficit sévère ou partiel en BTD est appelé déficit tardif en carboxylases multiples : il s'agit à proprement parler d'une entité biochimique distincte, car on pense que la forme précoce observée chez les nouveau-nés est due à un déficit d'une autre enzyme, une autre anomalie biochimique répondant à la biotine, le déficit en holocarboxylase synthétase. Ce déficit entraîne un large éventail de troubles, mais s'il est détecté à temps, ces problèmes peuvent être évités grâce à une supplémentation orale.

Les mutations du gène BTD provoquent un déficit en BTD. De nombreuses mutations qui rendent l'enzyme non fonctionnelle ou qui la produisent à des niveaux extrêmement bas ont été identifiées. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Le gène qui code pour la BTD est localisé en 3p25.

Épidémiologie

L'incidence est inférieure à 1 pour 60 000 bébés - pas plus de 12 cas par an.³ La fréquence des porteurs dans la population générale est de 1 sur 120.⁴

Présentation¹²

Se manifeste généralement entre 1 semaine et 2 ans (un déficit en carboxylase apparaissant plus tôt est plus susceptible d'être causé par un déficit en holocarboxylase synthétase). Environ la moitié des cas ne sont que légèrement atteints.⁵

Les enfants non traités présentant un déficit partiel en biotinidase (BTD) ne présentent pas de symptômes, sauf s'ils sont stressés, par exemple par une infection prolongée.⁶

• Gastro-entérologique :
  

  • Difficultés d'alimentation

  • Vomissements

  • Diarrhée

  • Hépatomégalie

  • Splénomégalie

• Respiratoire :
  

  • Stridor laryngé

  • Tachypnée

  • Apnée

• Neurologique :
  

  • Atrophie optique (perte de vision)

  • Hypotonie

  • Crises d'épilepsie⁷

  • Ataxie

  • Retard de développement

  • Neuropathie

  • Surdité de perception

  • Palsies bulbaires

  • Paraparésie spastique (rarement)

• Dermatologie :
  

  • Alopécie

  • Dermatite péribuccale ou périanale

  • Infections fongiques récurrentes et chroniques

Diagnostic différentiel¹⁴

• Méningite.

• Sepsis.

• Déficit isolé en carboxylase.

• Déficit en holocarboxylase synthétase.

• Autres causes d'ataxie.

• Autres causes de perte auditive neurosensorielle.

Enquêtes¹⁴

• FBC, U&E, créatinine, LFT, ± gaz du sang, analyse d'urine (pour les acides organiques et les cétones).

• Biotinidase (BTD),⁸ de carnitine et d'acylcarnitine.

• IRM (œdème cérébral, atrophie cérébrale, faible atténuation de la substance blanche).

• Un scanner peut être nécessaire si l'IRM est équivoque.

• Évaluation ophtalmologique et audiologique ± potentiels évoqués auditifs.

• L'EEG avant le traitement peut présenter des changements caractéristiques, mais peut être normal après le traitement.

Gestion¹⁹

• Tous les patients dont l'activité de la biotinidase (BTD) est inférieure à 10 % doivent recevoir des suppléments de biotine. Les doses recommandées par le British National Formulary for Children (BNFC) sont les suivantes¹⁰

  • Nouveau-né : 5 mg une fois par jour, entretien habituel 10-50 mg par jour, des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

  • 1 mois-18 ans : 10 mg une fois par jour, entretien habituel 10-50 mg par jour, mais jusqu'à 100 mg par jour peuvent être nécessaires.

• Des traitements peuvent également être nécessaires pour le retard de développement, la spasticité et le dysfonctionnement bulbaire. De nouveaux traitements de la spasticité et de la dystonie associées aux erreurs innées du métabolisme ont été signalés, notamment le baclofène intrathécal et les neurotoxines.

Pronostic¹

Si l'affection est traitée rapidement, aucun symptôme ne peut apparaître. Un traitement tardif peut entraîner des complications neurologiques, notamment un retard mental, des crises d'épilepsie et un coma. Le déficit profond en biotinidase (BTD) peut entraîner la mort s'il n'est pas traité et la maladie doit être envisagée en cas de syndrome de mort subite du nourrisson ; on pense que les crises d'épilepsie ou le dysfonctionnement du tronc cérébral en sont la cause.

Dépistage⁵

Le dépistage néonatal sur tache de sang serait simple à réaliser, mais il est associé à des coûts substantiels. Le Comité national de dépistage britannique a décidé en 2009 que l'incidence était trop faible pour recommander un dépistage national. Cette décision doit être réexaminée.⁵ Cependant, les auteurs d'une étude galloise ont souligné que moins d'un patient par an est diagnostiqué avec un déficit en biotinidase (BTD). Même en limitant la population de patients à ceux qui souffrent d'un retard de développement, le dépistage n'est pas justifié.¹¹