Macroglobulinémie de Waldenström

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un trouble lymphoprolifératif chronique, indolent, à cellules B, caractérisé par une paraprotéine monoclonale IgM et une infiltration de la moelle osseuse par des cellules lymphoplasmocytaires (lymphome lymphoplasmocytaire - LPL).¹²

Les manifestations cliniques sont nombreuses et sont dues à l'infiltration tumorale de la moelle osseuse et des organes ainsi qu'aux effets de la paraprotéine IgM qui peut entraîner un syndrome d'hyperviscosité, une amyloïdose et une neuropathie périphérique.²

Épidémiologie

• La MW est relativement rare, représentant 1 à 2 % des néoplasmes hématologiques.³

• Le taux d'incidence est de 0,55 pour 100 000 par an au Royaume-Uni.²

• Les hommes sont plus touchés que les femmes.⁴⁵

• L'incidence est plus faible chez les non-Caucasiens.

• L'âge médian au moment de la présentation est supérieur à 70 ans.⁵⁶

Étiologie

• La cause exacte est inconnue.

• Le rôle potentiel d'agents viraux tels que l'hépatite C et l'herpèsvirus humain 8 reste controversé.

• Le risque est accru en cas d'antécédents personnels ou familiaux de troubles auto-immuns, inflammatoires ou infectieux.²

• Une association particulière a été trouvée avec le syndrome de Sjögren et l'anémie hémolytique auto-immune, suggérant une possible susceptibilité partagée.⁷⁸

• Les parents de personnes atteintes de la MW et d'autres maladies des cellules B ont un risque accru de développer la MW.⁹¹⁰Cependant, le risque absolu pour les parents au premier degré reste faible et le dépistage systématique des membres de la famille n'est pas indiqué.²

Présentation

La présentation est variable en fonction :

1. Le degré d'infiltration de la moelle osseuse, de la rate et des ganglions lymphatiques par des cellules lymphoplasmocytaires néoplasiques. Ces cellules peuvent également (plus rarement) infiltrer le foie, les poumons, le tractus gastro-intestinal, les reins, la peau, les yeux et le système nerveux central, provoquant différents symptômes.

2. Les effets de l'IgM qui peuvent conduire au syndrome d'hyperviscosité, à la cryoglobulinémie de type I et de type II, à des anomalies de la coagulation, à la neuropathie périphérique, à la maladie de l'hémagglutinine froide (MHF) et à l'amylose primaire.

Une minorité significative de patients est asymptomatique au moment de la présentation. Ces patients présentent une paraprotéine IgM de manière fortuite lors des examens cliniques.

Les symptômes et les signes peuvent inclure

• Fatigue et faiblesse.

• Perte de poids.

• Fièvre.

• Purpura, hémorragies muqueuses et gastro-intestinales, troubles visuels dus à l'hyperviscosité.

• Symptômes neurologiques : troubles de la conscience, maux de tête, vertiges, neuropathie périphérique, phénomène de Raynaud, nausées et vertiges.

Diagnostic différentiel

• Gammapathie monoclonale bénigne

• Leucémie lymphoïde chronique

• Lymphome non hodgkinien

• Myélome multiple

Enquêtes

Selon les lignes directrices du British Committee for Standards in Haematology (BCSH), il peut s'agir de²

Bilan de laboratoire

• FBC (avec cytométrie de flux en cas de lymphocytose - confirme l'atteinte du sang périphérique).

• Viscosité plasmatique (peut ne pas être disponible en routine dans tous les laboratoires britanniques, auquel cas le diagnostic d'une viscosité plasmatique élevée reste un diagnostic clinique).

• Électrophorèse des protéines sériques et immunofixation.

• Quantification de la paraprotéine IgM par densitométrie.

• Quantification des IgG et IgA.

• Urée et créatinine.

• LFT.

• Lactate déshydrogénase.

• Bêta-2 microglobuline.

• Test direct à l'antiglobuline.

• Statut vis-à-vis de l'hépatite B et C (car la chimio-immunothérapie utilisant le rituximab peut réactiver l'infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C).

Et si le tableau clinique l'exige :

• Études de conduction nerveuse et titre des anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline (en cas de neuropathie).

• Agglutinines froides.

• Cryoglobulines.

La même méthode et le même laboratoire doivent être utilisés pour l'évaluation séquentielle de la concentration en paraprotéines.

Évaluation de la moelle osseuse

• L'infiltration de la moelle par les LPL donne un diagnostic définitif de la MW.

• Une évaluation de la moelle osseuse doit être effectuée chez tous les patients symptomatiques.

• Elle doit également être envisagée chez les personnes asymptomatiques présentant une paraprotéine IgM (un seuil de 10 g/L a été suggéré par certaines lignes directrices).¹¹Cependant, il faut envisager des concentrations d'IgM plus faibles en cas de suspicion de cytopénie, de lymphadénopathie, de splénomégalie ou d'un syndrome lié aux IgM tel qu'une neuropathie périphérique ou une amyloïdose.²

• La biopsie à la tréphine et la cytologie de l'aspiration de la moelle osseuse permettent d'évaluer avec plus de précision le degré et le schéma d'infiltration.

• Des études immunophénotypiques doivent être réalisées dans tous les cas.

Analyse cytogénétique¹

• Cela n'est pas systématiquement nécessaire pour le diagnostic et l'évaluation de la MW.

• Il n'y a pas d'anomalies cytogénétiques définissant la maladie.

• 50 % des patients présentent une délétion du chromosome 6q, mais son effet sur la survie n'est pas clair.¹²¹³¹⁴

• Un plus petit nombre de patients MW ont une délétion de TP53 et ils semblent avoir un mauvais résultat.¹⁴

• D'autres recherches et essais cliniques sont nécessaires pour évaluer l'importance pronostique de ces deux délétions.

Imagerie

• Il est recommandé d'effectuer un examen tomodensitométrique de base du thorax, de l'abdomen et du bassin chez tous les patients symptomatiques avant le début de la chimiothérapie.²

Gestion

• Les personnes asymptomatiques au moment de la consultation peuvent être observées et surveillées tous les 3 à 6 mois, selon une approche de "surveillance et d'attente".²

• 59% évolueront vers une maladie symptomatique à cinq ans.¹⁵

• Les indications pour commencer le traitement sont les suivantes²

  • Symptômes constitutionnels.

  • Lymphadénopathie ou splénomégalie symptomatique.

  • Syndrome d'hyperviscosité.

  • Suppression hématologique due à l'infiltration de la moelle.

  • Syndromes liés aux IgM - par exemple, neuropathie périphérique et maladie de l'hémagglutinine froide (CHAD).

Thérapie primaire²

Selon les lignes directrices du BCSH :

• Un régime contenant du rituximab doit être utilisé. Le choix dépendra de la fonction rénale, des autres comorbidités, de l'aptitude à la transplantation de cellules souches, etc. Les régimes peuvent inclure :

  • Dexaméthasone + rituximab + cyclophosphamide (DRC).

  • Bendamustine + rituximab (BR).

  • Fludarabine + rituximab (FR).

  • Fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (FCR).

  • Cladribine + rituximab (Clad-R).

• Le chlorambucil est un traitement adapté aux patients âgés et fragiles.

• Tous les patients recevant du rituximab doivent faire l'objet d'une surveillance séquentielle des IgM en raison du risque de poussée d'IgM pouvant conduire à une hyperviscosité. Ils doivent faire l'objet d'une évaluation clinique du syndrome d'hyperviscosité et d'une surveillance de la viscosité plasmatique si celle-ci est disponible.

• L'administration du rituximab doit être différée si la protéine M IgM est >40 g/L et/ou si la viscosité plasmatique est >4 centipositions (cP).

• Il n'y a pas suffisamment de preuves pour justifier un traitement d'entretien au rituximab.

Thérapie à la rechute²

• Avant de commencer tout traitement, il convient de procéder à une nouvelle aspiration de la moelle osseuse et à une évaluation de la tréphine, ainsi qu'à une tomodensitométrie.

• Si une personne est asymptomatique malgré des signes sérologiques de progression, elle peut être observée, sans qu'aucun traitement ne soit entrepris avant l'apparition des symptômes.

• Si le CD20 est exprimé, un traitement contenant du rituximab doit être mis en place (comme ci-dessus).

• Un nouveau traitement avec la même thérapie primaire peut être effectué.

• Les régimes contenant du bortézomib peuvent être utilisés en cas de rechute. La toxicité neurologique est un risque avec les schémas bihebdomadaires, de sorte que les schémas hebdomadaires sont l'option préférée. Une prophylaxie contre le virus de l'herpès zoster est conseillée.

• L'alemtuzumab peut également être utilisé en cas de maladie réfractaire. Dans ce cas, il est conseillé de surveiller la réactivation du cytomégalovirus (CMV).

Transplantation²

• La greffe de cellules souches autologues peut être une option pour le traitement des rechutes chez les jeunes patients en bonne santé atteints d'une maladie agressive. Cela peut souvent conduire à des périodes prolongées de contrôle de la maladie, mais pas de guérison.¹⁶¹⁷

• La transplantation de cellules souches allogènes peut être une option pour le traitement de la rechute chez certains jeunes patients atteints d'une maladie agressive.

• La transplantation de cellules souches ne doit être effectuée que dans le cas d'une maladie chimiosensible et lorsqu'il y a au moins une réponse partielle à la thérapie de réinduction.

Soins de support²

• Les complications infectieuses étant fréquentes, une prophylaxie antimicrobienne doit être envisagée pour les personnes qui développent des infections bactériennes récurrentes.

• Une thérapie de remplacement des immunoglobulines peut être envisagée pour les personnes présentant une hypogammaglobulinémie et des infections bactériennes récurrentes.

• Une prophylaxie contre la pneumocystose et l'herpès doit également être envisagée en fonction du schéma thérapeutique utilisé.

• La vaccination contre Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type B est encouragée au moment du diagnostic, de même que la vaccination annuelle contre la grippe saisonnière.

• Les vaccins vivants doivent être évités.

• Toute vaccination deux semaines avant, pendant et durant six mois après la chimio-immunothérapie doit être évitée.

Suivi de la réponse au traitement

• Le suivi doit comprendre l'anamnèse, l'examen physique, la numération formule sanguine, la chimie de routine et la quantification des IgM.³

• Un bénéfice clinique peut être obtenu chez certains patients sans réponse significative des IgM. De même, la réduction des IgM n'est pas toujours associée à une amélioration des symptômes.²

• Une évaluation de la moelle osseuse est recommandée si les taux d'IgM ne diminuent pas plusieurs mois après le début du traitement.

• Il peut y avoir une déplétion significative des cellules B dans la moelle osseuse avec une faible réponse IgM dans certains cas et avec certains schémas thérapeutiques. L'inverse peut également être vrai.

Complications

Transformation histologique

• La transformation en lymphome diffus à grandes cellules B survient chez 5 à 10 % des patients.

• Elle peut se caractériser par une hypertrophie rapide des ganglions lymphatiques, une maladie extra-ganglionnaire et une augmentation marquée du taux de lactate déshydrogénase sérique.

• Une biopsie des tissus est nécessaire pour le diagnostic.²

Syndrome d'hyperviscosité

Causée par des niveaux excessifs d'IgM.³Les symptômes sont les suivants

• Rétinopathie entraînant des troubles visuels.

• Symptômes neurologiques.

• Saignement de la peau et des muqueuses.

• Insuffisance cardiaque (rare).

Diagnostic

• Les hémorragies rétiniennes et l'engorgement veineux de la rétine ("saucissonnage") peuvent être observés à la fundoscopie.³

• IgM élevée.

• Viscosité plasmatique élevée (si disponible ; le syndrome d'hyperviscosité se produit rarement en dessous de 4 cP).

Traitement

• Échange de plasma.

Neuropathie périphérique

• Environ 50 % des patients développeront cette maladie.¹⁸

• Peut être attribuée à l'activité de l'IgM monoclonale anti-glycoprotéine associée à la myéline (MAG).

Les symptômes sont les suivants¹⁹

• Tremblements.

• Instabilité.

• Dysfonctionnement sensoriel vibratoire mais conservation de la fonction motrice.

Enquêtes

• Effectuer un examen neurologique chez tous les patients présentant une paraprotéine IgM.²

• Les études de conduction nerveuse montrent une démyélinisation caractéristique.

• Présence d'anticorps sériques anti-MAG élevés.

Traitement²

• Envisager une chimiothérapie en cas de neuropathie anti-MAG invalidante ou évoluant rapidement.

• Un traitement au rituximab est approprié.

Maladie des hémagglutinines froides (MHCF)

• Il s'agit d'une anémie hémolytique auto-immune rare.

• Elle est due à un auto-anticorps réagissant au froid et dirigé contre les antigènes des globules rouges I/i, qui agglutine les globules rouges à basse température.²

• La plupart des patients atteints de CHAD auront une paraprotéine IgM et rempliront les critères de diagnostic de la MW.

• Les caractéristiques cliniques comprennent une anémie chronique, le phénomène de Raynaud et d'autres symptômes induits par le froid.

• Un traitement à base de rituximab est recommandé pour les personnes souffrant d'une maladie coronarienne symptomatique.²

• Si l'état de performance et la fonction rénale le permettent, un traitement à la fludarabine doit également être envisagé.²

Cryoglobulinémie

• Les cryoglobulines sont des immunoglobulines qui précipitent lors du refroidissement.

• 1 % des personnes atteintes de protéines monoclonales présentent des cryoglobulines.²⁰

• Les cryoglobulines de type I n'ont généralement pas de conséquences cliniques.

• Les personnes atteintes de cryoglobulinémie de type II présentent toutes un trouble des cellules B clonales, avec une MW manifeste chez une minorité d'entre elles.²

• La cryoglobulinémie de type II peut provoquer un purpura, des ulcérations cutanées, une neuropathie périphérique, des arthralgies et une glomérulonéphrite.²⁰²¹

• Une infection sous-jacente par le virus de l'hépatite C peut être présente chez certaines personnes atteintes de cryoglobulinémie de type II et son dépistage est donc approprié.²

• Le rituximab et les corticostéroïdes permettent un bon contrôle de la maladie et peuvent être utilisés pour traiter la cryoglobulinémie de type II.²¹

• En cas de MW manifeste, le traitement standard de la MW peut être utilisé.²

Amyloïdose primaire

• Il s'agit d'une complication rare de la paraprotéinémie à IgM.²

• Une amylose du cœur, du foie, des reins, des poumons et/ou des articulations peut survenir.

Thromboembolie veineuse

• Un risque accru a été démontré chez les personnes atteintes de la MW.

• D'autres données de recherche sont nécessaires avant de pouvoir se prononcer sur la prophylaxie.²

Pronostic

• La survie médiane est d'environ 60 mois.⁵⁶

• Le système de notation pronostique international pour la MW (ISSWM) devrait être enregistré chez tous les patients au moment de la présentation, mais il n'est pas prouvé qu'il devrait influencer les décisions de traitement.²Il est basé sur cinq caractéristiques pronostiques défavorables clés :

• • Âge >65 ans.

  • Hémoglobine ≤115 g/L.

  • Numération plaquettaire ≤100 x^109/L.

  • Bêta-2-microglobuline > 3 mg/l.

  • Concentration de paraprotéine >70 g/L.

• Maladie à faible risque : 0-1 caractéristiques défavorables à l'exclusion de l'âge ; taux de survie à cinq ans = 87%.

• Maladie à risque intermédiaire : 2 caractéristiques défavorables ou âge ; taux de survie à cinq ans = 68%.

• Maladie à haut risque : >2 caractéristiques défavorables ; taux de survie à cinq ans = 36%.