Leucémie lymphoïde chronique

Qu'est-ce que la leucémie lymphoïde chronique ?

Il s'agit d'une expansion monoclonale maligne des lymphocytes B avec accumulation de lymphocytes anormaux dans le sang, la moelle osseuse, la rate, les ganglions lymphatiques et le foie. Morphologiquement, ces lymphocytes ont une apparence normale mais sont immatures et non réactifs, ce qui entraîne un compromis immunologique. La leucémie lymphocytaire chronique (LLC) représente environ un quart de toutes les leucémies observées en pratique clinique et concerne principalement les personnes âgées. Le diagnostic de LLC est établi sur la base des éléments suivants¹

• Présence dans le sang périphérique de ≥5 000 lymphocytes B monoclonaux/mcL pendant au moins trois mois. La clonalité des lymphocytes B circulants doit être confirmée par cytométrie de flux.

• Les cellules leucémiques trouvées dans le frottis sanguin sont typiquement de petits lymphocytes matures avec un bord étroit de cytoplasme et un noyau dense dépourvu de nucléole discernable et présentant une chromatine partiellement agrégée.

Quelle est la fréquence de la leucémie lymphoïde chronique ? (Epidémiologie)²

• La leucémie lymphoïde chronique représentait 1 % de tous les nouveaux cas de cancer au Royaume-Uni en 2016-2018.

• Les taux d'incidence de la leucémie lymphoïde chronique au Royaume-Uni sont les plus élevés chez les personnes âgées de 85 à 89 ans (2016-2018). Chaque année, 40 % des nouveaux cas de leucémie lymphoïde chronique au Royaume-Uni sont diagnostiqués chez des personnes âgées de 75 ans et plus (2016-2018).

• Depuis le début des années 1990, les taux d'incidence de la leucémie lymphoïde chronique ont augmenté de 17 % au Royaume-Uni.

• Les taux d'incidence de la leucémie lymphoïde chronique sont plus faibles dans les groupes ethniques asiatiques et noirs, par rapport au groupe ethnique blanc, en Angleterre (2013-2017).

Facteurs de risque

Bien que la LLC soit fortement liée à la famille, le risque étant multiplié par sept environ chez les parents au premier degré des cas de LLC, la base génétique héréditaire de la LLC reste largement inconnue.³

Présentation de la leucémie lymphoïde chronique¹

Symptômes

La présentation est variable, avec un début insidieux. La plupart des patients sont asymptomatiques au moment de la présentation, la LLC étant diagnostiquée de manière fortuite à la suite d'analyses sanguines de routine. Les symptômes peuvent être les suivants

• Susceptibilité aux infections (pneumonie, herpès simplex et herpès zoster).

• Ganglions lymphatiques symétriques.

• Gêne abdominale due à une hypertrophie de la rate.

• Saignements ou pétéchies sur la peau ou les muqueuses - dus à une thrombocytopénie.

• Fatigue et fatigue dues à l'anémie.

Signes

• Lymphadénopathie locale ou généralisée.

• Splénomégalie.

• Hépatomégalie.

• Pétéchies.

• Pâleur.

• Infiltration cutanée (rare).

• Hypertrophie de l'amygdale.

• L'atteinte des glandes lacrymales et salivaires (syndrome de Mikulicz) est rare.

L'Institut national pour la santé et l'excellence des soins (NICE) recommande :⁴

Envisager une numération globulaire très urgente (dans les 48 heures) pour rechercher une leucémie chez les adultes présentant l'un des symptômes suivants :

• Pâleur.

• Fatigue persistante.

• Fièvre inexpliquée.

• Infection persistante ou récurrente inexpliquée.

• Lymphadénopathie généralisée.

• Ecchymoses inexpliquées.

• Saignement inexpliqué.

• Pétéchies inexpliquées.

• Hépatosplénomégalie.

Diagnostic différentiel

• Autres formes de leucémie.

• Lymphome.

• Myélodysplasie et maladies myéloprolifératives.

Enquêtes⁵

Le sang

• La numération formule sanguine montre une lymphocytose clonale minimale des cellules B (>5 x¹⁰⁹ lymphocytes/L, pouvant être ≥300 x¹⁰⁹ lymphocytes/L). Une anémie normocytaire et normochrome est présente dans les cas de maladie avancée avec infiltration de la moelle ou hypersplénisme.

• Le frottis de sang périphérique confirme la lymphocytose, souvent avec des cellules en tache (artefacts dus à la détérioration des lymphocytes lors de la préparation de la lame).

• Test direct à l'antiglobuline (DAT) - également connu sous le nom de test de Coombs direct - chez tous les patients anémiques et avant le début du traitement (pour identifier les anémies hémolytiques liées à l'auto-immunité).

• L'aspiration de la moelle osseuse montre un remplacement lymphocytaire des éléments normaux de la moelle. Elle n'est pas nécessaire dans tous les cas mais peut aider à établir le diagnostic et à évaluer d'autres complications telles que l'anémie et la thrombocytopénie - par exemple, thrombocytopénie de destruction périphérique (splénique) par rapport à l'infiltration de la moelle.

• Une biopsie des ganglions lymphatiques est nécessaire, si les ganglions lymphatiques grossissent rapidement, pour évaluer la possibilité de transformation en un lymphome de haut grade. Cette transformation, accompagnée de fièvre, d'amaigrissement et de douleurs, est appelée syndrome de Richter.

• Immunophénotypage - la cytométrie de flux du sang périphérique est le test le plus utile pour confirmer la LLC et montre les lymphocytes B clonaux circulants exprimant des antigènes particuliers (CD5, CD19, CD20 et CD23).

• Mesure du taux d'immunoglobulines en cas d'infections répétées.

• La cytogénétique n'est généralement pas effectuée, mais la trisomie 12 ou 14q+ ou la translocation 11:14 sont les résultats les plus courants.

• Les patients doivent être soumis à un test de détection de la délétion du gène TP53 (protéine tumorale) avant le traitement. Il s'agit d'un gène suppresseur de tumeur dont la délétion est associée à un taux de réponse plus faible (au traitement), à une survie sans progression et à une survie globale plus courtes.⁵

Le statut des infections pertinentes (hépatite B et C, cytomégalovirus et VIH) doit être évalué avant la chimio-immunothérapie ou la transplantation de cellules souches allogéniques (alloSCT) afin d'éviter la réactivation du virus.¹

Imagerie

Remarque: la stadification de la LLC se fait sur la base d'examens sanguins et cliniques, plutôt que par imagerie.

• Une scintigraphie du foie et de la rate peut confirmer l'hypertrophie.

• La tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen ou du bassin peut révéler une uropathie obstructive ou une obstruction des voies respiratoires due à la compression des ganglions lymphatiques sur les organes ou les structures internes.

Mise en scène

Le système Binet est utilisé en Europe, mais aux États-Unis, c'est le système Rai-Sawitsky qui prédomine.⁶ L'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) a recommandé d'intégrer les deux systèmes. Le système Binet est le suivant :

• Stade A : hémoglobine (Hb) d'au moins 10 g/dL, plaquettes d'au moins 100 x^109/L, et moins de trois aires ganglionnaires atteintes.

• Stade B : taux d'hémoglobine et de plaquettes identiques à ceux du stade A et atteinte d'au moins trois ganglions lymphatiques.

• Stage C: Hb <10 g/dL, platelets <100 x 10⁹/L, or both.

Le taux d'hémoglobine, la numération des lymphocytes, le temps de doublement des lymphocytes et le schéma d'infiltration de la moelle osseuse sont utiles pour identifier des sous-ensembles de patients au stade précoce avec des taux de progression et de survie différents, la forme "couvante" de la maladie étant identifiée de manière assez précise.

Traitement et prise en charge de la leucémie lymphoïde chronique^{7 8 9}

• Seuls les patients présentant une maladie active ou symptomatique, ou un stade Binet ou Rai avancé, ont besoin d'un traitement.

• Lorsqu'un traitement est indiqué, les options comprennent une combinaison de venetoclax et d'obinutuzumab, l'ibrutinib en monothérapie ou la chimio-immunothérapie. Pour les patients de moins de 65 ans en bonne forme physique (en particulier lorsqu'ils présentent un gène IGVH muté), la chimio-immunothérapie à base de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab reste un traitement standard, car elle peut avoir un potentiel curatif.

• En cas de rechute, le traitement initial peut être répété si l'intervalle sans traitement dépasse trois ans. Si la maladie réapparaît plus tôt, le traitement doit être modifié en utilisant un autre schéma thérapeutique.

• Les patients présentant une mutation del (17p) ou TP53 constituent une catégorie différente, à haut risque, et doivent être traités avec des agents ciblés.

• Une greffe de cellules souches allogéniques peut être envisagée chez les patients en rechute présentant des mutations TP53 ou un del (17p), ou chez les patients réfractaires au traitement par inhibiteurs.

Chimiothérapie

Le traitement de la LLC est en constante évolution, sur la base des résultats des essais cliniques. Les agents chimiothérapeutiques actuels sont les suivants

Agents alkylants

• Le traitement continu ou intermittent par le chlorambucil ou le cyclophosphamide réduit la masse totale des lymphocytes et peut prévenir l'insuffisance de la moelle osseuse jusqu'à ce que la maladie devienne réfractaire.

• La bendamustine est recommandée par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) comme option thérapeutique pour le traitement de première intention de la LLC (stade B ou C de Binet) chez les patients pour lesquels l'association chimiothérapeutique à base de fludarabine n'est pas appropriée (voir "Analogues de la purine", ci-dessous).¹⁰

Analogues de la purine

• La fludarabine est le plus étudié de ces analogues nucléosidiques. Les patients traités par la fludarabine présentent des taux de réponses globales beaucoup plus élevés (80 %) (pas plus de 47 % avec le chlorambucil et la prednisolone) et un taux de rémission complète de 37 %. La fludarabine en monothérapie n'est pas recommandée pour le traitement de première intention de la LLC.¹¹

• L'association de fludarabine et de cyclophosphamide (FC) a montré des taux de réponse plus élevés.

• L'utilisation de la FC avec le rituximab (FCR) est désormais considérée comme un traitement de première intention chez les patients capables de tolérer ce régime de chimiothérapie - voir ci-dessous.^{5 12}

• La fludarabine est recommandée comme traitement de deuxième intention de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B pour les patients qui ont échoué ou qui ne tolèrent pas la chimiothérapie de première intention et qui auraient autrement reçu une chimiothérapie combinée comprenant soit du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine et de la prednisolone (CHOP), soit du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisolone (CAP), soit du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisolone (CVP).¹³

Anticorps monoclonaux

• Rituximab :

  • En tant qu'agent unique, il n'a donné lieu qu'à des réponses partielles et son rôle principal est d'être associé à une chimiothérapie.

  • Des essais cliniques ont montré que la fludarabine associée au rituximab présentait des taux de rémission clinique plus élevés que la fludarabine seule. Une amélioration de la survie a été démontrée après une chimio-immunothérapie de première intention à base de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab (FCR).^{1 5}

  • Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a approuvé l'utilisation combinée du FCR comme traitement de première intention de la LLC. Son utilisation n'a pas été approuvée en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques.¹²

  • Chez les patients présentant une comorbidité importante, généralement plus âgés, mais sans délétion/mutation TP53, l'association de chlorambucil et d'un anticorps anti-CD20 (rituximab, ofatumumab ou obinutuzumab) prolonge la survie sans progression par rapport à la monothérapie et constitue donc l'approche standard.¹

  • Le rituximab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide est recommandé comme option thérapeutique pour les personnes atteintes de LLC en rechute ou réfractaire, sauf si la maladie est réfractaire à la fludarabine (c'est-à-dire qu'elle n'a pas répondu à la fludarabine ou qu'elle a rechuté dans les six mois suivant le traitement) ou si elle a déjà été traitée par le rituximab.¹⁴

  • Les patients présentant une délétion/mutation du gène TP53 ont un mauvais pronostic, même après un traitement par FCR. Il est donc recommandé de traiter ces patients avec de nouveaux inhibiteurs (ibrutinib, idélalisib et rituximab) en première intention et en cas de rechute.¹

• Alemtuzumab :

  • est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD52 dont l'utilisation est approuvée dans la LLC.

  • Il est actuellement autorisé pour une utilisation chez les patients qui rechutent après la fludarabine ou qui n'y répondent pas. Environ la moitié de ces patients répondront au traitement. L'alemtuzumab s'est également révélé efficace dans les mutations TP53, contrairement au rituximab, qui n'est pas efficace dans les mutations TP53.⁵

  • Bien qu'il soit très efficace pour éliminer la maladie dans la moelle osseuse, l'alemtuzumab n'a qu'une activité limitée dans l'élimination des lymphadénopathies.

• Obinutuzumab :

  • Associé au chlorambucil, il est recommandé par le NICE comme traitement possible pour les adultes atteints de LLC non traitée, uniquement si ni la fludarabine ni la bendamustine ne conviennent.¹⁵ .

• Vénétoclax :^{16 17 18}
  

  • Le vénétoclax est un inhibiteur sélectif du lymphome à cellules B-2 (BCL-2), une protéine anti-apoptotique surexprimée dans les cellules tumorales. Cette protéine déclenche la mort cellulaire programmée. Il ne peut être utilisé que sous certains critères :

    • En présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients adultes qui ne peuvent pas recevoir un inhibiteur de la voie du récepteur des cellules B ou qui n'ont pas répondu à un tel inhibiteur ; ou

    • En l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes qui ont échoué à la fois à la chimio-immunothérapie et à un inhibiteur de la voie du récepteur des cellules B.

  • Le NICE a approuvé le venetoclax pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il s'agit d'une option pour les patients qui pourraient autrement bénéficier de soins de soutien (y compris le rituximab et la méthylprednisolone à forte dose) et il répond aux critères du NICE d'un traitement qui pourrait prolonger la vie en fin de vie.
    

  • Le vénétoclax associé à l'obinutuzumab est recommandé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée chez l'adulte, si :

    • Il y a une délétion 17p ou une mutation TP53 ; ou

    • Il n'y a pas de délétion 17p ou de mutation TP53, et la fludarabine associée au cyclophosphamide et au rituximab (FCR) ou la bendamustine associée au rituximab (BR) ne conviennent pas.

  • Le venetoclax associé à l'obinutuzumab est également recommandé en option pour les adultes atteints de LLC non traitée, en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53, si la FCR ou la BR est appropriée et si les conditions de l'accord d'accès géré pour le venetoclax associé à l'obinutuzumab sont respectées.

  • Le vénétoclax associé au rituximab est recommandé comme option pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique chez les adultes ayant reçu
    au moins un traitement antérieur.

Inhibiteurs de protéines kinases

• Acalabrutinib :¹⁹

  • L'acalabrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.

  • L'acalabrutinib en monothérapie est recommandé comme option pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée chez l'adulte, uniquement si :

    • Il y a une délétion 17p ou une mutation TP53 ; ou

    • Il n'y a pas de délétion 17p ou de mutation TP53, et la fludarabine associée au cyclophosphamide et au rituximab (FCR) ou la bendamustine associée au rituximab (BR) ne conviennent pas.

  • L'acalabrutinib en monothérapie est recommandé, dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché, en tant qu'option pour les adultes atteints de LLC déjà traités.

• Ibrutinib :²⁰

  • L'ibrutinib seul est recommandé comme option pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique chez l'adulte :

    • qui ont reçu au moins une thérapie antérieure ; ou

    • qui présentent une délétion 17p ou une mutation TP53, et pour lesquels la chimio-immunothérapie n'est pas adaptée.

• Idelalisib :

  • L'idélalisib est un inhibiteur de l'isoforme delta (p110δ) de l'enzyme phosphoinositide 3-kinase.

  • L'idélalisib, en association avec le rituximab, est recommandé :²³

    • Pour la leucémie lymphocytaire chronique non traitée chez les adultes présentant une délétion 17p ou une mutation P53 ; ou

    • Pour la leucémie lymphocytaire chronique chez l'adulte lorsque la maladie a été traitée mais a rechuté dans les 24 mois.

Stéroïdes

Les stéroïdes peuvent être utilisés pour :

• Traiter les complications auto-immunes.

• Améliorer la fonction de la moelle osseuse avant la chimiothérapie en cas d'infiltration importante de la moelle osseuse.

• Traiter la LLC qui n'a pas bien répondu aux chimiothérapies standard.

Transplantation de cellules souches (STC)

La transplantation de cellules souches allogéniques (alloSTC) est la seule thérapie curative connue pour la LLC. La majorité des patients atteints de LLC sont âgés et la morbidité et la mortalité accrues d'une approche aussi intensive sont rarement justifiées. Chez les patients plus jeunes, et en particulier lorsque le traitement standard offre de mauvaises perspectives (comme chez les patients présentant une délétion TP53), les risques peuvent être mieux équilibrés. Le moment optimal de la transplantation n'est pas connu, mais on pense que le fait de retarder la transplantation jusqu'à l'apparition d'une maladie réfractaire aggrave les résultats.

Chirurgie

La splénomégalie et la pancytopénie peuvent nécessiter une splénectomie. Jusqu'à 90 % des patients présentent une amélioration considérable de l'hémoglobine et des plaquettes après la splénectomie. Les patients doivent être vaccinés contre le pneumocoque, le méningocoque et le Hib au moins une semaine avant l'opération.

Radiothérapie

Cette technique peut être utilisée à titre palliatif, soit pour l'irradiation de la rate, soit pour la radiothérapie externe en cas de masses ganglionnaires volumineuses.

Traitement des rechutes et des maladies réfractaires¹

• En ce qui concerne le traitement de première intention, le traitement de la rechute ne doit être entrepris que chez les patients symptomatiques. De nombreux patients atteints de LLC en rechute mais asymptomatiques peuvent être suivis sans traitement pendant une longue période.

• Le traitement de première intention peut être répété si la rechute ou la progression survient au moins 24 à 36 mois après la chimio-immunothérapie et si la délétion/mutation TP53 a été exclue.

• En cas de rechute dans les 24 à 36 mois suivant la chimio-immunothérapie, ou si la maladie ne répond à aucun traitement de première intention, le schéma thérapeutique doit être modifié.

• La transplantation de cellules souches autologues n'est pas utile dans la LLC. Une greffe de cellules souches allogéniques peut être envisagée.

Complications²⁴

• La susceptibilité à l'infection est secondaire à la fois à la maladie et à son traitement. De multiples facteurs interviennent, notamment l'hypogammaglobulinémie, la neutropénie, l'altération de la fonction des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles, ainsi qu'une activité défectueuse du complément.

• La prophylaxie antibiotique, l'immunisation(la vaccination contre la grippe et le pneumocoque doit être effectuée) et l'immunoglobuline varicelle-zona (VZIg) sont des stratégies utilisées pour contrer cette complication. Bien que les vaccinations contre la grippe, le pneumocoque et l'Haemophilus influenzae soient recommandées, les réponses sont souvent sous-optimales en raison de l'immunosuppression²⁵ .

• La cytopénie auto-immune, en particulier l'anémie hémolytique auto-immune, survient chez 5 à 10 % des patients atteints de LLC. Le pronostic de ces patients n'est pas aussi mauvais que celui des patients dont la cytopénie est due à une infiltration massive de la moelle osseuse. La plupart des patients atteints de cytopénie auto-immune répondent aux corticostéroïdes. Pour les patients qui ne répondent pas aux corticostéroïdes, le rituximab peut être une option thérapeutique raisonnable avant d'envisager une splénectomie.¹

• Syndrome d'hyperviscosité - une CCE extrêmement élevée (>30 x^109/L) peut affecter le SNC ou le système respiratoire. Une leucocytaphérèse et un traitement urgent par prednisolone et chimiothérapie peuvent être nécessaires. Pratiquement tous les patients nécessitant un traitement doivent également recevoir de l'allopurinol pour prévenir la néphropathie à l'acide urique.

• Transformation lymphomateuse - la transformation immunoblastique en lymphome terminal (syndrome de Richter) se produit chez 5 à 10 % des patients.

• Les patients atteints de LLC présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes secondaires, notamment des syndromes myélodysplasiques secondaires ou des leucémies myélogènes aiguës, ainsi que des tumeurs solides.¹

Pronostic^{2 9}

• La survie relative à cinq ans pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les hommes en Angleterre (67%) est similaire à la moyenne européenne (68%). Le Pays de Galles (65%) et l'Écosse (72%) sont également similaires à la moyenne européenne, mais l'Irlande du Nord (51%) est en dessous de la moyenne européenne.

• Dans les pays européens pour lesquels des données sont disponibles, la survie relative à cinq ans chez les hommes varie de 42 % (Bulgarie) à 80 % (Suisse).

• La survie relative à cinq ans pour la LLC chez les femmes en Angleterre (73%) est similaire à la moyenne européenne (74%). Le Pays de Galles (71%) et l'Irlande du Nord (75%) sont également similaires à la moyenne européenne, mais l'Écosse (81%) est au-dessus de la moyenne européenne.

• Dans les pays européens pour lesquels des données sont disponibles, la survie relative à cinq ans chez les femmes varie de 50 % (Bulgarie) à 82 % (France).

• Les systèmes de stadification clinique Rai et Binet fournissent des informations pronostiques en utilisant les résultats de l'examen physique et de la numération sanguine.

• Divers marqueurs biologiques et génétiques ont également une valeur pronostique. Les délétions du bras court du chromosome 17 (del [17p]) et/ou les mutations du gène TP53 prédisent une résistance à la chimio-immunothérapie et un temps de progression plus court avec la plupart des thérapies ciblées.

• Un score pronostique international complet (CLL-IPI) intègre des variables génétiques, biologiques et cliniques afin d'identifier des groupes de patients atteints de LLC présentant des risques distincts.