Maladie d'Anderson-Fabry

Synonymes : Maladie de Fabry, déficit en alpha-galactosidase A, lipidose dystopique héréditaire, déficit en GLA

La maladie d'Anderson-Fabry est une erreur innée récessive liée à l'X du métabolisme des glycosphingolipides causée par un déficit en alpha-galactosidase A.¹Elle a été décrite pour la première fois de manière indépendante en 1898 par Anderson et Fabry, mais la déficience enzymatique n'a été définie que dans les années 1960.

La déficience enzymatique entraîne un stockage défectueux des sphingolipides et une accumulation endothéliale progressive provoquant des anomalies au niveau de la peau, des yeux, des reins, du cœur, du cerveau et du système nerveux périphérique.

Le gène responsable de l'alpha-galactosidase est situé sur le bras long du chromosome X. Il existe près de 200 mutations identifiées. Près de 200 mutations ont été identifiées.

Avec la maladie de Gaucher, c'est l'une des maladies de stockage métabolique (ou maladies de stockage lysosomal) les plus répandues. La mutation génétique et le déficit enzymatique entraînent une activité insuffisante des enzymes nécessaires à la dégradation des substances issues du renouvellement cellulaire dans l'organisme, comme dans la maladie de Gaucher.²

Épidémiologie

• On estime qu'elle touche 1 homme sur 55 000 dans sa forme classique, mais la variante atypique peut être plus fréquente.³

• Elle a été décrite dans de nombreux groupes raciaux.

• En tant que maladie récessive liée au chromosome X, les femmes porteuses existent et peuvent présenter des symptômes légers à modérés (expression variable en fonction de l'inactivation aléatoire du gène affecté au cours de l'embryogenèse).

Présentation¹⁴

Il existe trois entités cliniques distinctes :

Homozygotes mâles avec manifestation classique

Pas d'activité alpha-galactosidase dans le plasma :

• La maladie se déclare généralement dans l'enfance. Les patients sont souvent de corpulence légère, avec des traits faciaux grossiers caractéristiques et une puberté retardée.

• Les symptômes précoces de douleur brûlante et de paresthésie dans les extrémités (acroparesthésie) sont une cause majeure de morbidité. Les crises douloureuses peuvent être déclenchées par un changement de température, de la fièvre, le soleil, un effort physique, etc. La fatigue générale et la faiblesse sont fréquentes.

• Il y a un développement progressif de symptômes correspondant à une maladie affectant de nombreux systèmes différents. Par exemple :
  

  • Peau : les angiokératomes apparaissent tôt et sont de petites télangiectasies ponctuées de couleur rouge à bleu-noir, typiquement réparties en "maillot de bain". Hypohydrose. Lymphoedème aux extrémités inférieures.

  • Œil : le cristallin, la cornée, la conjonctive et la rétine peuvent tous être touchés. Des types particuliers d'opacité pathognomonique du cristallin ont été décrits (l'opacité en forme d'hélice ou de coin et la cataracte de Fabry).

  • Système cardiovasculaire : les problèmes se développent généralement au cours de la quatrième décennie, ce qui peut entraîner des douleurs angineuses à l'âge adulte, avec diverses complications allant de l'arythmie à l'infarctus du myocarde et à l'insuffisance cardiaque.⁵

  • Maladie cérébrovasculaire : elle peut entraîner des problèmes allant d'un changement de personnalité et d'une psychose à diverses manifestations d'une maladie cérébrovasculaire multifocale. Elle se développe généralement au cours de la quatrième décennie.

  • Maladie gastro-intestinale : il peut s'agir de symptômes de diarrhée, de perte de poids, de douleurs abdominales, de nausées et de vomissements.

  • Maladie rénale : elle se traduit par une hypertension, une protéinurie et une maladie rénale progressive. Ces symptômes apparaissent généralement au cours des deuxième et troisième décennies.

  • Autres organes et systèmes : l'atteinte généralisée entraîne de nombreuses autres manifestations de la maladie, notamment la toux, l'essoufflement, la respiration sifflante, etc.

Homozygotes mâles avec manifestation atypique

Une certaine activité alpha-galactosidase dans le plasma (5-35%). Probablement la variante la plus courante :

• Souvent asymptomatique.

• Début chez l'adulte.

• Apparition tardive - souvent entre la sixième et la huitième décennie.

• Se présente généralement avec une atteinte cardiaque, notamment une cardiomégalie, une insuffisance mitrale et une cardiomyopathie.

• Peut présenter une protéinurie.

• Développement occasionnel d'une acroparesthésie.

Hétérozygotes femelles

Activité alpha galactosidase plasmatique variable (0-100%) en fonction de l'activation aléatoire du chromosome X :

• Présentation variable.

• Tendance à se présenter plus tard que les mâles.

• Dystrophie de la cornée dans la couche sous-épithéliale avec des stries verticillées dans 70% des cas.

• Angiokératomes dans 30 % des cas.

• Occasionnellement, acroparesthésie.

• Rarement, hypohidrose et atteinte d'autres organes (insuffisance rénale inférieure à 1 %).

Diagnostic différentiel

Il existe une large liste de diagnostics différentiels possibles en fonction des différentes présentations cliniques.

Enquêtes

• La confirmation du diagnostic se fait par la mise en évidence de niveaux absents ou déficients d'alpha-galactosidase A dans les leucocytes, le plasma ou les fibroblastes cultivés.

• Les glycosphingolipides sont déposés dans l'urine sous forme de complexes. La microscopie de l'urine en lumière polarisée peut montrer un aspect de "croix de Malte" (molécules lipidiques biréfringentes).

• Le diagnostic prénatal par activité enzymatique ou test ADN dans les villosités choriales ou les cellules amniotiques cultivées est envisagé pour les fœtus de sexe masculin. Le diagnostic préimplantatoire est possible.⁴

• D'autres examens utiles sont l'ECG, l'IRM, l'échocardiographie, etc.⁶L'examen de l'œil peut révéler des dépôts cornéens ou lenticulaires diagnostiques.

Gestion

Un diagnostic correct est important en raison de la morbidité progressive associée à l'évolution de la maladie.

Un diagnostic précoce est désormais important car certaines manifestations de la maladie (cardiomyopathie de Fabry) peuvent être modifiées par un traitement enzymatique substitutif.⁷⁸

• Soutien et conseils généraux :
  

  • Soutien psychologique (patients et familles).

  • Éviter les facteurs précipitants de la douleur (acroparesthésie) et de la fatigue (limiter les efforts physiques).

  • Maintenir une consommation accrue de liquide pendant l'exercice et par temps chaud.

  • Éviter de fumer (risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire).

  • Régime pauvre en graisses (peut soulager les symptômes gastro-intestinaux).

  • Dysfonctionnement rénal léger : régime pauvre en sodium et en protéines.

  • Le conseil génétique est très important en cas d'antécédents familiaux.

• Une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) est disponible et bien tolérée :⁹

  • L'ERT fournit au patient la protéine biologiquement fonctionnelle.

  • Cependant, il n'existe actuellement aucune preuve solide de l'utilisation de l'agalsidase alfa ou bêta pour traiter la maladie d'Anderson-Fabry.¹⁰

  • L'inversion des anomalies métaboliques et pathologiques dans les cellules et les tissus est le principal objectif thérapeutique.

  • Ces changements devraient à leur tour entraîner une amélioration des symptômes et une prévention des complications de la maladie.

  • Il existe des preuves que cela peut réduire la douleur et le taux de progression des complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires.

• Les ERT ont été limitées par la barrière hémato-encéphalique, mais de nouvelles thérapies telles que la thérapie génique ont été mises en place.²

• Traitements médicamenteux :

  • Une antibiothérapie prophylactique doit être envisagée (voir l'article sur la prévention de l'endocardite infectieuse).

  • La carbamazépine et la phénytoïne peuvent aider à prévenir les crises de douleur.

  • Agents antiplaquettaires ou anticoagulants (prévention des maladies cérébrovasculaires).

• Prise en charge de la maladie à un stade avancé.
  

  • Insuffisance rénale terminale : dialyse rénale, transplantation rénale (mais la maladie finit par se développer dans les reins transplantés).¹¹

  • Intervention cardiaque - par exemple, stimulateurs cardiaques, chirurgie valvulaire et coronarienne.

  • Traitement dermatologique : thérapie au laser pour l'élimination des angiokératomes.

Pronostic

Avant la dialyse et la transplantation rénale, le décès survenait souvent au cours de la quatrième ou de la cinquième décennie, en particulier chez les homozygotes masculins. Les traitements disponibles aujourd'hui peuvent améliorer à la fois la morbidité et la mortalité.⁶¹²Il est probable que pour obtenir un bénéfice maximal, ces traitements devront être commencés tôt et administrés à long terme.¹³