Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

Synonymes : Syndrome SLO (SLOS), syndrome RSH et syndrome d'anomalies congénitales multiples et mortelles de Rutledge

Le syndrome a été décrit pour la première fois par Smith, Lemli et Opitz en 1964.¹ Le nom "syndrome RSH" est dérivé des initiales des trois premiers patients décrits.

Pathogenèse

Il s'agit d'une maladie autosomique récessive causée par des mutations dans le gène de la stérol delta-7-réductase. Le DHCR7 est le seul gène dont la mutation est connue pour causer le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) et l'analyse des séquences détecte environ 96 % des mutations connues.² Il s'agit de la dernière enzyme de la voie de synthèse des stérols qui convertit le 7-déhydrocholestérol (7DHC) en cholestérol.

Le syndrome constitue un spectre de maladies allant de légères à sévères. Dans le passé, il a été qualifié de trouble classique de "type I" (léger) et de trouble plus sévère de "type II". Le déficit en DHCR7 entraîne un faible taux de cholestérol plasmatique et une myélinisation réduite dans les hémisphères cérébraux, les nerfs crâniens et les nerfs périphériques.

Épidémiologie

Elle survient dans environ 1 cas sur 20 000 à 30 000 naissances dans les populations d'origine d'Europe du Nord et d'Europe centrale.³

Dans une étude britannique portant sur 49 cas, 35 (71 %) étaient des hommes.⁴ Au moment de l'étude, 24 étaient en vie, 20 étaient décédés (dont un mort-né) et cinq grossesses avaient été interrompues.

Présentation

Il existe un large spectre clinique et certains individus ont été décrits avec un développement normal et seulement des malformations mineures :²

• L'hypospadias est fréquent et permet de reconnaître les cas masculins. Des organes génitaux externes ambigus sont également observés et, dans des cas extrêmes, il y a absence totale de développement des organes génitaux externes masculins en dépit d'un caryotype XY normal.

• Le retard de croissance est caractéristique, tant in utero qu'après l'accouchement. Les vomissements, les difficultés d'alimentation, la constipation, le mégacôlon toxique, les troubles électrolytiques et le retard de croissance sont fréquents. Dans certains cas, ils sont liés à des anomalies gastro-intestinales.

• Une déficience intellectuelle modérée à sévère est aussi généralement observée.

• Les malformations comprennent des traits faciaux particuliers, une fente palatine, des malformations cardiaques, une polydactylie postaxiale et 2 ou 3 syndactylies des orteils.

• La perte de vision peut être due à la cataracte, à des anomalies du nerf optique ou à d'autres problèmes ophtalmiques.

• La perte d'audition est assez fréquente.

• La microcéphalie est souvent présente.

La plupart des études montrent qu'un faible taux de cholestérol est constaté dans les cas les plus graves.

Il existe également des schémas comportementaux caractéristiques :⁵

• Retard cognitif.

• Hyperréactivité sensorielle.

• Irritabilité.

• Troubles du langage.

• Perturbation du cycle du sommeil.

• L'automutilation.

• Mouvements moteurs spécifiques au syndrome.

• Troubles du spectre autistique.

Diagnostic différentiel

• Les organes génitaux ambigus et l'intersexualité.

• Hyperplasie congénitale des surrénales.

• Syndrome d'Edwards (trisomie 18).

Enquêtes

• L'échographie prénatale peut révéler un retard de croissance intra-utérin et éventuellement d'autres caractéristiques.⁶

• Les taux de cholestérol total et/ou de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) dans le plasma peuvent être faibles, mais peuvent être normaux dans 10 % des cas.

• Tests génétiques.

• Les électrolytes (et éventuellement le cortisol et l'hormone adrénocorticotrope (ACTH)) peuvent être utiles pour exclure une insuffisance surrénalienne.

• L'IRM cérébrale ou la tomodensitométrie peuvent révéler des malformations cérébrales structurelles.

• La radiographie du thorax est importante pour rechercher une cardiopathie congénitale et/ou des anomalies pulmonaires congénitales.

• L'échographie génito-urinaire peut être importante pour identifier les anomalies génito-urinaires.

Gestion

Les patients sont souvent très photosensibles et doivent donc limiter leur exposition au soleil. Les aides auditives sont bénéfiques.⁷

Régime alimentaire

Bien que la supplémentation en cholestérol entraîne une augmentation du taux de cholestérol plasmatique et une diminution variable de la 7DHC, aucun essai clinique bien contrôlé sur la supplémentation en cholestérol n'a encore été publié. Récemment, une supplémentation en cholestérol à court terme dans le cadre d'un essai clinique contrôlé par placebo n'a pas amélioré le comportement.⁸

Chirurgie

Une cardiopathie congénitale et une polydactylie peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. L'alimentation par sonde de gastrostomie peut être utile.

Pronostic

Les chances de survie sont moindres lorsque le taux de cholestérol plasmatique est très bas.

• L'avortement spontané des fœtus atteints n'est pas rare. Des cas de mortinatalité ont également été signalés.

• Dans la forme sévère, la mort par défaillance de plusieurs organes au cours des premières semaines de vie est typique.

• La cause du décès peut être une pneumonie, une malformation cardiaque congénitale mortelle ou une insuffisance hépatique.

La prévention

Il est possible de mesurer la teneur en 7DHC du liquide amniotique ou des villosités choriales. L'activité enzymatique peut également être mesurée dans les villosités choriales.⁷

Si une mutation du gène DHCR7 a déjà été identifiée chez un proband de la famille, une analyse de la mutation peut également être envisagée.