Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

Synonymes : syndrome SLO (SLOS), syndrome RSH et syndrome létal de Rutledge avec anomalies congénitales multiples

The syndrome was first described by Smith, Lemli and Opitz in 1964.¹ The name 'RSH syndrome' is derived from the initials of the first 3 patients to be described.

Pathogenèse

C'est un trouble autosomique récessif héréditaire causé par des mutations dans le gène de la stérol delta-7-réductase. DHCR7 est le seul gène dont la mutation est connue pour causer le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) et l'analyse de séquence détecte environ 96% des mutations connues.² It is the final enzyme in the sterol synthetic pathway that converts 7-dehydrocholesterol (7DHC) to cholesterol.

The syndrome constitutes a spectrum of disease from mild to severe. This has been called a classical 'type I' disorder (mild) and a more severe 'type II disorder in the past. The deficiency of DHCR7 produces low plasma cholesterol and reduced myelination in the cerebral hemispheres, cranial nerves and peripheral nerves.

Elle survient dans environ 1 naissance sur 20 000 à 30 000 dans les populations d'origine nord et centre-européenne.³

In a UK study of 49 cases, 35 (71%) were male.⁴ At the time of study, 24 were alive, 20 had died (including one stillbirth) and five pregnancies had been terminated.

Il existe un large spectre clinique et certains individus ont été décrits avec un développement normal et seulement des malformations mineures :²

• L'hypospadias est fréquemment observé et aide à la reconnaissance des cas masculins. Des organes génitaux externes ambigus sont également trouvés et, dans les cas extrêmes, il y a un échec complet du développement des organes génitaux externes masculins malgré un caryotype XY normal.

• La restriction de croissance est caractéristique, tant in utero qu'après la naissance. Les vomissements, les difficultés d'alimentation, la constipation, le mégacôlon toxique, les troubles électrolytiques et l'échec de croissance sont fréquents. Dans certains cas, ils sont liés à des anomalies gastro-intestinales.

• Un handicap intellectuel modéré à sévère est également généralement observé.

• Les malformations incluent des traits faciaux distinctifs, une fente palatine, des défauts cardiaques, une polydactylie postaxiale et une syndactylie des orteils 2-3.

• La perte de vision peut survenir en raison de cataractes, d'anomalies du nerf optique ou d'autres problèmes ophtalmiques.

• La perte auditive est assez courante.

• La microcéphalie est souvent observée.

La plupart des études montrent que des niveaux de cholestérol bas sont trouvés dans les cas les plus graves.

There are also characteristic behavioural patterns:⁵

• Retard cognitif.

• Hyperréactivité sensorielle.

• Irritabilité.

• Trouble du langage.

• Perturbation du cycle du sommeil.

• Auto-mutilation.

• Mouvements moteurs spécifiques au syndrome.

• Troubles du spectre autistique.

• Organes génitaux ambigus and intersexuality.

• Hyperplasie congénitale des surrénales.

• Syndrome d'Edwards (trisomy 18).

• Antenatal ultrasound may show un retard de croissance intra-utérin and possibly other features.⁶

• Les niveaux de cholestérol total plasmatique et/ou de lipoprotéines de basse densité (LDL) peuvent être bas mais peuvent être normaux dans 10% des cas.

• Test génétique.

• Les électrolytes (et possiblement le cortisol et l'hormone corticotrope (ACTH)) peuvent être utiles pour exclure une insuffisance surrénalienne.

• L'IRM cérébrale ou le scanner CT peuvent montrer des malformations structurelles du cerveau.

• La radiographie thoracique est importante pour détecter les cardiopathies congénitales et/ou les anomalies pulmonaires congénitales.

• L'échographie génito-urinaire peut être importante pour identifier les anomalies génito-urinaires.

Les patients sont souvent sévèrement photosensibles et devraient donc limiter leur exposition au soleil. Les appareils auditifs sont bénéfiques.⁷

Régime alimentaire

Bien que la supplémentation en cholestérol entraîne une augmentation des niveaux de cholestérol plasmatique et des diminutions variables de 7DHC, des essais cliniques bien contrôlés de supplémentation en cholestérol montrant un bénéfice clinique clair n'ont pas encore été publiés. Récemment, une supplémentation en cholestérol à court terme dans un essai clinique contrôlé par placebo n'a pas amélioré le comportement.⁸

Chirurgical

Les cardiopathies congénitales et la polydactylie peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. L'alimentation par sonde de gastrostomie peut être utile.

La survie est moins probable lorsque le taux de cholestérol plasmatique est très bas.

• L'avortement spontané des fœtus affectés n'est pas inhabituel. Des cas de mortinaissance ont également été signalés.

• Le décès dû à une défaillance multiviscérale au cours des premières semaines de vie est typique dans la forme sévère.

• La cause du décès peut inclure une pneumonie, une malformation cardiaque congénitale létale ou une insuffisance hépatique.

Des mesures du contenu en 7DHC du liquide amniotique ou des villosités choriales peuvent être prises. L'activité enzymatique peut également être mesurée dans les villosités choriales.⁷

If a proband in the family has had previously identified DHCR7 gene mutation, mutation analysis could also be considered.