Organes génitaux ambigus

Qu'est-ce qu'un organe génital ambigu ?

Les organes génitaux ambigus sont une anomalie congénitale dans laquelle les organes génitaux externes n'ont pas l'apparence typique d'un garçon ou d'une fille.

Les organes génitaux ambigus peuvent résulter d'un trouble du développement sexuel (DSD), anciennement appelé "maladie intersexuelle".¹ La capacité à diagnostiquer ces conditions s'est considérablement améliorée ces dernières années, grâce aux progrès de la génétique moléculaire. Les parents devraient pouvoir bénéficier d'un diagnostic rapide et précis et de conseils sur les options thérapeutiques peu après la naissance de leur enfant. On pensait autrefois que l'assignation précoce d'un sexe était vitale pour favoriser le développement social et psychologique.

Des recherches récentes ont remis en question ce raisonnement, de sorte que la chirurgie reconstructive peut désormais être reportée jusqu'à ce que les implications psychologiques et sociales puissent être prises en compte. On manque encore de données sur les résultats à long terme pour les personnes atteintes de DSD qui subissent une assignation de genre et une chirurgie reconstructive.^{2 3} Cela a des implications particulières dans le cas où les parents demandent une chirurgie de réassignation précoce pour un enfant atteint de DSD.^{4 5}

Terminologie

Le terme DSD est désormais utilisé pour désigner les affections congénitales dans lesquelles le sexe chromosomique, gonadique ou anatomique est atypique.

Détermination et différenciation sexuelles normales⁶

La prise en charge et le diagnostic des DSD nécessitent une compréhension de la détermination et de la différenciation sexuelles normales. Le sexe chromosomique détermine le sexe gonadique qui, à son tour, détermine le sexe phénotypique. Le type de gonade détermine si les canaux müllériens ou de Wolff se développent ou régressent. L'identité sexuelle est influencée par le développement prénatal et postnatal du cerveau et pas seulement par l'apparence phénotypique.³

• Les embryons mâles et femelles se développent de manière similaire jusqu'à la septième semaine de gestation.

• En présence d'un chromosome Y, la gonade indifférenciée se développe en testicule et, en son absence, en ovaire. L'information génétique nécessaire à cette évolution se trouve sur le bras court du chromosome Y - la région Y déterminant le sexe (SRY). En l'absence de cette région, la gonade se transforme en ovaire. Cependant, d'autres gènes sont importants, comme le montre l'existence d'hommes XX dont le tissu testiculaire est dépourvu de SRY.

• La gonade primitive se développe à partir de cellules germinales primordiales issues de l'endoderme postérieur du sac vitellin :
  

  • Avec le chromosome Y, les tubules séminifères primitifs se développent au centre de la gonade. L'hormone lutéinisante (LH) hypophysaire fœtale et la gonadotrophine chorionique humaine placentaire (hCG) encouragent les cellules de Leydig fœtales à se développer et à produire de la testostérone.

  • En l'absence de chromosome Y, les cellules germinales subissent des divisions mitotiques et méiotiques pour former des ovocytes. Ceux-ci sont entourés d'une couche de cellules de la granulosa et sont appelés follicules primordiaux. Ils sont au nombre de sept millions entre la 20e et la 25e semaine de gestation. Sous l'effet de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) de l'hypophyse fœtale, les premiers follicules primaires se forment.

• Différenciation des canaux génitaux :
  

  • Vers la quatrième semaine de gestation, deux substances - la testostérone et l'hormone anti-müllérienne (AMH) - sont essentielles à la différenciation masculine des canaux génitaux. La testostérone induit la transformation du canal de Wolff primordial (mésonéphrique) en épididyme, en canal déférent et en vésicule séminale. Des niveaux locaux élevés de testostérone sont nécessaires pour y parvenir. L'AMH est produite par les cellules de Sertoli du testicule et supprime le développement passif des canaux müllériens (vers le tiers supérieur du vagin, l'utérus et les trompes de Fallope). La testostérone peut renforcer l'inhibition de l'AMH.

  • Chez les femelles, les canaux de Wolff disparaissent et les canaux de Müller se développent dans le tiers supérieur du vagin, de l'utérus et des trompes de Fallope. L'exposition aux androgènes n'a pas d'incidence sur cette évolution, pas plus que la présence ou l'absence d'ovaires.

• Différenciation des organes génitaux externes. Les organes génitaux externes des mâles et des femelles sont identiques au cours des sept premières semaines de gestation :
  

  • Chez les mâles, à partir de sept semaines, une différenciation active vers le phénotype masculin se produit, modérée par la testostérone et sa conversion en dihydrotestostérone (DHT) par la 5-alpha réductase (présente dans les cellules des organes génitaux externes et du sinus urogénital). Le tubercule génital devient le gland. La fusion des plis urétraux et du sillon forme la hampe du pénis. Les renflements labioscrotaux fusionnent et s'élargissent pour devenir le scrotum.

  • Chez la femme, le tubercule génital devient le clitoris, les renflements labioscrotaux les grandes lèvres et les plis urétraux les petites lèvres. Le sinus urogénital forme les deux tiers inférieurs du vagin.

• Le développement lié à la testostérone commence à six semaines de gestation, en même temps qu'une poussée de LH, mais après environ 14 semaines, les niveaux de testostérone dépendent de l'hCG placentaire. Les niveaux conséquents de testostérone chez le fœtus favorisent la croissance du phallus et du scrotum, ainsi que la descente des testicules. Le micropénis et la cryptorchidie résultent d'un déficit congénital en gonadotrophine.

Quelle est la fréquence des organes génitaux ambigus ? (Epidémiologie)

Les DSD sont causés par une variété de conditions différentes dont l'incidence varie considérablement :

• On estime que les anomalies génitales surviennent dans 1 cas sur 4 500 naissances.⁷

• L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est la cause la plus fréquente d'ambiguïté génitale chez le nouveau-né. Une étude a montré que l'incidence au Royaume-Uni est d'environ une naissance sur 18 000.⁸ L'HCA semble être plus fréquente chez les personnes d'origine juive, hispanique, slave et italienne.

• La dysgénésie gonadique mixte (DGM) est la deuxième cause la plus fréquente d'organes génitaux ambigus.

• L'hypospadias est assez fréquent (1 sur 300 naissances vivantes), mais il est associé à des testicules non descendus dans moins de 1 % des cas.⁹ On estime que 13 % des enfants atteints d'hypospadias et de cryptorchidie présentent une anomalie chromosomique.⁵

Physiopathologie et classification des troubles du développement sexuel

Pour établir un diagnostic, il est essentiel non seulement de comprendre le développement normal, mais aussi de comprendre les différents mécanismes physiopathologiques responsables des DSD.

Terminologie actuelle

L'ancienne classification et terminologie a été jugée peu utile à la prise en charge par de nombreuses personnes et abandonnée en faveur d'une classification qui non seulement met en évidence la physiopathologie sous-jacente, mais qui évite la terminologie péjorative.⁵

Femmes virilisées

• Virilisation par des androgènes d'origine fœtale. Il peut s'agir d'une HCA ou de stéroïdes corticosurrénaliens persistants chez le fœtus.

• Virilisation par des androgènes d'origine maternelle. Ceux-ci peuvent provenir de médicaments (stéroïdes anabolisants, testostérone, danazol, progestatifs, etc.), de tumeurs (ovariennes ou surrénaliennes) ou de l'HCA maternelle.

• Syndromes dysmorphiques (par exemple, syndrome de Beckwith-Wiedemann, syndrome de Seckel, syndrome de Zellweger).¹⁰

• Anomalies locales (par exemple, lipomes, neurofibromatose).

• Idiopathique.

Mâles insuffisamment virilisés⁵

• Agénésie ou hypoplasie des cellules de Leydig.

• Déficit en LH.

• Erreurs innées de la biosynthèse de la testostérone. Elles peuvent affecter les testicules et les glandes surrénales (par exemple, déficit de clivage de la chaîne latérale du cholestérol, déficit en 3 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, déficit en 17 alpha-hydroxylase) ou seulement les testicules (par exemple, déficit en 17,20-lyase).

• Défauts du tissu cible. Cela inclut les défauts du métabolisme de la testostérone (par exemple, déficit en 5-alpha réductase) ou les défauts des récepteurs androgéniques.

• Syndrome du canal müllérien persistant. Le déficit en AMH en est la cause.

• Syndromes dysmorphiques tels que le syndrome de Dubowitz, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz, etc.

Troubles de la différenciation des gonades⁵
Le rôle du testicule dans le développement des organes génitaux internes et externes signifie que les gonades dysgénésiques produisent des combinaisons d'anomalies des organes génitaux internes et externes. En voici quelques exemples :

• Dysgénésie gonadique. Les patients ont souvent un caryotype XO (souvent avec mosaïcisme - par exemple, syndrome de Turner) ou XY et se présentent comme des femmes en aménorrhée.

• Dysgénésie gonadique mixte. Les patients peuvent typiquement avoir des testicules palpables (inguinaux ou scrotaux) avec un hypospadias périnéal. Du côté des testicules (ipsilatéral), structures de Wolff, Müllériennes absentes mais Müllériennes et Wolffiennes absentes du même côté que la gonade à stries.

• Syndrome des testicules disparus ou anorchie. Garçons présentant des organes génitaux masculins normaux et une cryptorchidie bilatérale, qui doivent avoir eu une fonction testiculaire pendant la période fœtale.

• Véritables hermaphrodites. Les tissus ovariens et testiculaires bien développés se trouvent dans la même gonade ou dans la gonade opposée. Le développement des canaux génitaux se fait en fonction de la gonade ipsilatérale. Peuvent présenter des organes génitaux ambigus ou à la puberté.

Présentation⁵

La plupart des cas de DSD seront diagnostiqués à la naissance en raison de l'ambiguïté des organes génitaux. Toutefois, les troubles associés aux phénotypes masculins et féminins peuvent n'être diagnostiqués que beaucoup plus tard, par exemple à la puberté. Par exemple, les femmes phénotypiques peuvent n'être diagnostiquées comme étant 46,XY que lorsqu'elles sont examinées pour une aménorrhée primaire.

Les enfants nés avec des organes génitaux ambigus représentent une urgence médicale néonatale pour des raisons physiques, sociales et psychologiques. Il est essentiel de les adresser immédiatement à une équipe multidisciplinaire expérimentée. Une évaluation médicale urgente est nécessaire ; par exemple, 75 % des nourrissons atteints d'HCA présentent une néphropathie de déperdition de sel associée qui peut provoquer une hypotension, un collapsus et la mort.

L'assignation d'un sexe aux nourrissons atteints de DSD implique une discussion avec une équipe comprenant des généticiens, des néonatologistes, des endocrinologues, des chirurgiens, des éthiciens et des conseillers. Le moment de l'assignation du sexe et de l'intervention chirurgicale fait encore l'objet de débats et d'autres essais sont nécessaires pour clarifier ces décisions difficiles.⁴

Constatations courantes chez le nouveau-né, suggérant un DSD¹¹

Un travail d'équipe est nécessaire pour le diagnostic et cela commence par prendre le temps d'une anamnèse détaillée. Le diagnostic doit suivre un processus ordonné et les conclusions hâtives doivent être évitées. Le cas le plus fréquent est celui de la femme 46,XX virilisée atteinte d'une HCA et le défi consiste souvent à identifier des causes moins courantes. Il existe une forte possibilité d'erreur de diagnostic et d'assignation de sexe, en particulier dans le cas de l'HCA, où la virilisation peut être extrême.

L'histoire

L'anamnèse doit comprendre les antécédents maternels, familiaux et néonataux :

• Maternelle :
  

  • Antécédents médicamenteux, y compris toute exposition à des androgènes.

  • Tout antécédent ou signe de virilisation chez la mère.

  • Des antécédents de décès précoces ou néonataux inexpliqués peuvent indiquer une carence en adrénogénital non détectée.

  • Tout antécédent de DSD chez d'autres enfants.

  • Une histoire de consanguinité parentale.

• Antécédents familiaux suggérant l'existence d'un trait génétiquement transmissible - par exemple, la maladie d'Alzheimer :
  

  • Les organes génitaux ambigus.

  • Infertilité.

  • Aménorrhée primaire.

  • Puberté tardive.

  
  Les traits récessifs ont tendance à se manifester chez les frères et sœurs et les anomalies liées au chromosome X sont observées chez les hommes dispersés dans l'arbre généalogique.

• Antécédents néonataux de retard de croissance, de vomissements ou de diarrhée.

Examen

D'une manière générale, il s'agit de

• Recherche d'autres anomalies congénitales.

• Identification des caractéristiques dysmorphiques.

• Recherche d'une pigmentation accrue de la zone génitale et aréolaire (syndrome adrénogénital).

• Examen attentif des organes génitaux externes (taille du phallus, degré de différenciation - par exemple, stade de Prader, clitoromégalie, hypospadias, position du méat). Les plis labioscrotaux peuvent être fusionnés pour donner l'apparence d'un scrotum et être rugueux ou pigmentés dans le syndrome adrénogénital.

• Examen des gonades. Examen minutieux des plis labioscrotaux, qui permet généralement d'identifier du matériel testiculaire, bien que des ovotestes puissent également descendre. Les régions inguinales doivent également faire l'objet d'un examen minutieux à la recherche de gonades.

• Examen rectal qui peut identifier le col de l'utérus et l'utérus.

• Mesure de la pression artérielle.

Enquêtes^{5 12}

Le bilan peut comprendre une série d'examens. En pratique, l'un des plus importants est l'échographie pelvienne. Si un utérus est présent, le bébé est presque certainement une femelle virilisée et il est très probable qu'il soit atteint d'HCA. Si l'utérus est absent, le diagnostic sera probablement plus difficile à établir.

• Études de laboratoire :
  

  • Analyse chromosomique pour le caryotype. Le caryotypage rapide à partir de frottis buccaux prend moins de 24 heures, contre cinq jours pour l'analyse chromosomique.

  • Dépistage endocrinien :
    

    • Testostérone, androstènedione, DHT, dihydroépiandrostérone (DHEA), 17 alpha-hydroxyprogestérone.

    • LH et FSH.

    • Hormone adrénocorticotrophique (ACTH), rénine, aldostérone, etc.

    • Test de stimulation synthétique de l'ACTH.

    • L'AMH sérique est beaucoup plus élevée chez les garçons que chez les filles et peut aider au diagnostic néonatal. Le test de stimulation à l'hCG permet d'identifier le tissu testiculaire fonctionnel, mais doit être réservé à une investigation de seconde ligne en raison de son caractère invasif.

  • Électrolytes, urée et créatinine.

  • Niveaux des récepteurs d'androgènes.

  • les niveaux de 5-alpha réductase.

• Imagerie :
  

  • Échographie pelvienne, rénale et vésicale. Les glandes surrénales peuvent être hypertrophiées. La virilisation avec un utérus rend l'HCA probable.

  • Génitographie. Elle permet de définir l'anatomie canalaire.

  • La tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique ne sont généralement pas nécessaires, mais elles peuvent aider à identifier l'anatomie.

• Les autres procédures comprennent la laparotomie ou la laparoscopie avec ou sans biopsie gonadique. Celle-ci permet de différencier les ovaires, les testicules, les ovotestes et les gonades striées.

• Les analyses d'urine pour l'excrétion des stéroïdes, les tests de stimulation et autres tests invasifs sont rarement nécessaires.

Diagnostic

• Cette décision doit être prise avec le plus grand soin et après un diagnostic approprié portant sur l'aspect extérieur, l'anatomie interne, le patrimoine génétique et le profil hormonal.⁵ Les auteurs d'une étude ont indiqué qu'en dépit d'un examen approfondi, dans 50 % des cas de DSD 46, XY, un diagnostic définitif n'a pas pu être posé.¹³

• l'orientation et la consultation entre spécialités (par exemple, généticiens, néonatologistes, endocrinologues pédiatriques et adultes, gynécologues, psychologues, éthiciens et travailleurs sociaux).^{5 11}

Diagnostic différentiel

L'éventail des possibilités est considérable et peut être apprécié à partir de la classification des causes des DSD.

Prise en charge des organes génitaux ambigus

Il est essentiel que les patients soient orientés rapidement vers un spécialiste. Les quatre points clés de la prise en charge sont les suivants :

• Diagnostic précis.

• Assignation de sexe.

• Indications et calendrier des interventions chirurgicales majeures.

• Partage d'informations médicales avec le patient et ses parents.

Assignation de sexe

• Il est conseillé aux parents de retarder la déclaration de naissance (il peut être juridiquement difficile de la modifier par la suite) et le choix du nom de l'enfant, jusqu'à ce que le sexe de l'enfant soit décidé.

• Cela devrait être fait après avoir terminé le processus de diagnostic, y compris l'examen clinique, génétique et biochimique complet.

• Les parents doivent être associés à la discussion et à l'explication.

• L'affectation doit viser à offrir les meilleures chances d'une puberté et d'une vie sexuelle normales, avec des organes génitaux externes sans ambiguïté et fonctionnellement normaux et, à l'occasion, une capacité de reproduction.

Lorsque l'on considère le sexe masculin, la taille du pénis est importante, mais le potentiel de croissance l'est tout autant. Il est important d'établir le potentiel de croissance à l'aide d'un essai de testostérone.¹⁴ Il faut éviter de découvrir plus tard (à la puberté) que l'insensibilité aux androgènes empêche la masculinisation. Il est important d'identifier les femmes virilisées, en particulier lorsque la virilisation est extrême, comme cela peut être le cas, par exemple, dans l'HCA.

Une discussion et une explication complètes du diagnostic permettent souvent d'éviter les difficultés médico-légales.

Les troubles de l'identité de genre et la dysphorie de genre nécessitent une prise en charge hautement spécialisée et sensible, quelle que soit la manière dont ils se manifestent.⁵

Traitement d'urgence¹²

L'HCA peut se manifester par une crise corticosurrénalienne, une hyponatrémie ou une hypoglycémie et un traitement d'urgence de ces complications est nécessaire.

Il est important de surveiller ces éléments (par exemple, le poids, le potassium, le glucose).

Gestion à long terme

Outre le diagnostic précoce et le traitement d'urgence des complications, la prise en charge comporte des aspects à plus long terme qui varient en fonction de l'affection. L'HCA nécessite des soins à long terme, par exemple.

• Soins médicaux. Une hormonothérapie complémentaire peut être nécessaire si la fonction gonadique est insuffisante.

• Un traitement chirurgical peut être nécessaire. Le moment de l'intervention chirurgicale peut être controversé. Voici quelques exemples de la nécessité d'une intervention chirurgicale :^{11 12}
  

  • Hypospadias chez les hommes.

  • Vaginoplastie et clitoroplastie, qui peuvent être nécessaires chez les femmes virilisées.

  • le changement de sexe, qui peut nécessiter une intervention chirurgicale (plusieurs procédures).

  • la gonadectomie, qui peut être conseillée aux patients présentant des gonades dysgéniques ou non fonctionnelles en raison du risque d'évolution maligne.

  • Surrénalectomie bilatérale, en particulier chez les femmes adultes soigneusement sélectionnées qui n'ont pas répondu au traitement médical.

• Soutien psychologique. Les familles ont besoin d'un soutien intensif, d'explications et d'informations complètes. Cela permet de créer un lien avec l'enfant et probablement de favoriser son développement.