Ambiguïté génitale

Contexte

Les organes génitaux ambigus sont une malformation congénitale dans laquelle les organes génitaux externes n'ont pas l'apparence typique d'un garçon ou d'une fille.

Les organes génitaux ambigus peuvent être le résultat d'un trouble du développement sexuel (TDS), auparavant appelé conditions intersexuées.¹ La capacité à diagnostiquer ces conditions s'est grandement améliorée ces dernières années, grâce aux avancées en génétique moléculaire. Un diagnostic rapide et précis ainsi qu'un conseil sur les options thérapeutiques devraient être disponibles pour les parents peu après la naissance du bébé. On pensait autrefois que l'attribution précoce du genre était essentielle pour aider au développement social et psychologique.

Des recherches récentes ont remis en question cette pensée, de sorte que la chirurgie reconstructive peut désormais être reportée jusqu'à ce que les implications psychologiques et sociales puissent être prises en compte. Les preuves concernant les résultats à long terme pour les personnes avec DSD qui subissent une assignation de genre et une chirurgie reconstructive font encore défaut.^{2 3} Cela a des implications particulières dans la situation où les parents demandent une chirurgie de réassignation précoce pour un enfant avec DSD.^{4 5}

Terminologie

Le terme DSD est désormais utilisé pour les conditions congénitales dans lesquelles le sexe chromosomique, gonadique ou anatomique est atypique.

Détermination et différenciation sexuelle normale⁶

La gestion et le diagnostic des DSD nécessitent une compréhension de la détermination et de la différenciation sexuelles normales. Le sexe chromosomique détermine le sexe gonadique qui, à son tour, détermine le sexe phénotypique. Le type de gonade détermine si les canaux de Müller ou de Wolff se développent ou régressent. L'identité de genre est influencée par le développement cérébral prénatal et postnatal et pas seulement par l'apparence phénotypique.³

• Les embryons mâles et femelles se développent de manière similaire jusqu'à sept semaines de gestation.

• En présence d'un chromosome Y, la gonade indifférenciée se développe en testicule et, en son absence, elle se développe en ovaire. L'information génétique pour que cela se produise est contenue sur le bras court du chromosome Y - la région déterminant le sexe Y (SRY). En l'absence de cette région, la gonade se développe en ovaire. Cependant, d'autres gènes sont importants, comme le démontre l'existence de mâles XX avec du tissu testiculaire sans le SRY.

• La gonade primitive se développe à partir des cellules germinales primordiales de l'endoderme postérieur du sac vitellin :
  

  • Avec le chromosome Y, les tubules séminifères primitifs se développent au centre de la gonade. L'hormone lutéinisante (LH) hypophysaire fœtale et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) placentaire encouragent les cellules de Leydig fœtales à se développer et à produire de la testostérone.

  • En l'absence d'un chromosome Y, les cellules germinales subissent des divisions mitotiques et méiotiques pour former des ovocytes. Ceux-ci sont entourés d'une couche de cellules de la granulosa et sont appelés follicules primordiaux. Ils sont au nombre d'environ sept millions entre la 20e et la 25e semaine de gestation. Avec la montée de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) de l'hypophyse fœtale, les premiers follicules primaires se forment.

• Différenciation des conduits génitaux :
  

  • Vers la quatrième semaine de gestation, deux substances - la testostérone et l'hormone anti-Müllérienne (AMH) - sont cruciales pour la différenciation masculine des conduits génitaux. La testostérone induit le canal de Wolff primitif (mésonéphrique) à devenir l'épididyme, le canal déférent et la vésicule séminale. Des niveaux locaux élevés de testostérone sont nécessaires pour y parvenir. L'AMH est produite par les cellules de Sertoli du testicule et cela supprime le développement passif des conduits de Müller (en tiers supérieur du vagin, de l'utérus et des trompes de Fallope). La testostérone peut renforcer l'inhibition de l'AMH.

  • Chez les femmes, les canaux de Wolff disparaissent et les canaux de Müller se développent pour former le tiers supérieur du vagin, l'utérus et les trompes de Fallope. L'exposition aux androgènes n'affecte pas ce processus, pas plus que la présence ou l'absence d'ovaires.

• Différenciation des organes génitaux externes. Les organes génitaux externes des mâles et des femelles sont identiques pendant les sept premières semaines de gestation :
  

  • Chez les mâles, à partir de sept semaines, une différenciation active vers le phénotype masculin se produit, modérée par la testostérone et sa conversion en dihydrotestostérone (DHT) par la 5-alpha réductase (présente dans les cellules des organes génitaux externes et du sinus urogénital). Le tubercule génital devient le gland. La fusion des plis urétraux et du sillon forme le corps du pénis. Les gonflements labioscrotaux fusionnent et s'agrandissent pour devenir le scrotum.

  • Chez la femme, le tubercule génital devient le clitoris, les renflements labioscrotaux deviennent les grandes lèvres et les plis urétraux deviennent les petites lèvres. Le sinus urogénital forme les deux tiers inférieurs du vagin.

• Le développement lié à la testostérone commence à six semaines de gestation, coïncidant avec une poussée de LH mais, après environ 14 semaines, les niveaux de testostérone dépendent de l'hCG placentaire. Les niveaux fœtaux de testostérone qui en résultent aident à la croissance du phallus et du scrotum et à la descente testiculaire. Le micropénis et la cryptorchidie résultent d'une déficience congénitale en gonadotrophine.

Épidémiologie

Les DSD sont causés par une variété de conditions différentes qui varient considérablement en incidence :

• Les anomalies génitales sont estimées à se produire dans 1 naissance sur 4 500.⁷

• La cause la plus courante des organes génitaux ambigus chez le nouveau-né est hyperplasie congénitale des surrénales (HCS). Une étude a révélé que l'incidence au Royaume-Uni est d'environ une naissance sur 18 000.⁸ Le CAH semble être plus fréquent chez les personnes d'origine juive européenne, hispanique, slave et italienne.

• La dysgénésie gonadique mixte (DGM) est la deuxième cause la plus fréquente de génitalité ambiguë.

• L'hypospadias est assez courant (1 sur 300 naissances vivantes), mais il est associé à des testicules non descendus dans moins de 1% de ces cas.⁹ On estime que 13% des nourrissons atteints d'hypospadias et de cryptorchidie auront une anomalie chromosomique.⁵

La physiopathologie et la classification des troubles du développement sexuel

Pour établir un diagnostic, il est essentiel non seulement de comprendre le développement normal, mais aussi de comprendre les différents mécanismes pathophysiologiques responsables des DSD.

Terminologie actuelle

L'ancienne classification et terminologie ont été jugées inutiles pour la gestion par beaucoup et abandonnées au profit d'une classification qui non seulement met en évidence la pathophysiologie sous-jacente mais évite également une terminologie péjorative.⁵

Femelles virilisées

• Virilisation par les androgènes d'origine fœtale. Cela peut provenir d'une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) ou de stéroïdes adréno-corticaux fœtaux persistants.

• Virilisation par les androgènes d'origine maternelle. Ceux-ci peuvent provenir de médicaments (stéroïdes anabolisants, testostérone, danazol, progestatifs, etc.), de tumeurs (ovariennes ou surrénaliennes) ou d'une hyperplasie congénitale des surrénales maternelle.

• Syndromes dysmorphiques (par exemple, Syndrome de Beckwith-Wiedemann, syndrome de Seckel, syndrome de Zellweger).¹⁰

• Anomalies locales (par exemple, lipomes, neurofibromatose).

• Idiopathique.

Mâles insuffisamment virilisés⁵

• Agénésie ou hypoplasie des cellules de Leydig.

• Déficit en LH.

• Erreurs innées de la biosynthèse de la testostérone. Celles-ci peuvent affecter les testicules et les glandes surrénales (par exemple, déficit en clivage de la chaîne latérale du cholestérol, déficit en 3 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, déficit en 17 alpha-hydroxylase) ou seulement les testicules (par exemple, déficit en 17,20-lyase).

• Défauts des tissus cibles. Cela inclut les défauts du métabolisme de la testostérone (par exemple, la déficience en 5-alpha réductase) ou les défauts des récepteurs aux androgènes.

• Syndrome des canaux de Müller persistants. Une carence en AMH en est la cause.

• Syndromes dysmorphiques tels que le syndrome de Dubowitz, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz, etc.

Troubles de la différenciation gonadique⁵
Le rôle du testicule dans le développement des organes génitaux internes et externes signifie que les gonades dysgénétiques produisent des combinaisons d'anomalies des organes génitaux internes et externes. Les exemples incluent :

• Dysgénésie gonadique. Les patients ont souvent XO (souvent avec mosaïcisme - par exemple, Syndrome de Turner) ou caryotypes XY et se présentent comme des femmes avec aménorrhée.

• Dysgénésie gonadique mixte. Les patients peuvent généralement avoir des testicules palpables (inguinaux ou scrotaux) avec hypospadias périnéal. Du côté des testicules (ipsilatéral), structures wolffiennes présentes, structures müllériennes absentes, mais structures müllériennes présentes et structures wolffiennes absentes du même côté que la gonade en bande.

• 'Syndrome des testicules disparus' ou anorchie. Garçons présentant des organes génitaux masculins normaux et une cryptorchidie bilatérale, qui ont dû avoir une fonction testiculaire pendant la période fœtale.

• Vrais hermaphrodites. Des tissus ovariens et testiculaires bien développés se trouvent soit dans les mêmes gonades, soit dans des gonades opposées. Le développement des conduits génitaux est conforme à la gonade ipsilatérale. Peut se présenter avec des organes génitaux ambigus ou à la puberté.

Présentation⁵

La plupart des cas de DSD seront diagnostiqués à la naissance en raison de l'ambiguïté génitale. Cependant, les troubles associés aux mâles et femelles phénotypiques peuvent n'être diagnostiqués que beaucoup plus tard - par exemple, à la puberté. Par exemple, les femelles phénotypiques peuvent n'être diagnostiquées comme 46,XY que lorsqu'elles sont examinées pour aménorrhée primaire.

Les nourrissons nés avec des organes génitaux ambigus représentent une urgence médicale néonatale pour des raisons physiques, sociales et psychologiques. Une orientation immédiate vers une équipe multidisciplinaire expérimentée (EMD) est essentielle. Une évaluation médicale urgente est nécessaire ; par exemple, 75 % des nourrissons atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) présentent une néphropathie avec perte de sel associée, ce qui peut entraîner une hypotension, un effondrement et la mort.

L'attribution du genre chez les nourrissons atteints de DSD impliquera une discussion avec une équipe comprenant des généticiens, des néonatologistes, des endocrinologues, des chirurgiens, des éthiciens et des conseillers. Le moment de l'attribution du genre et de la chirurgie est encore en débat et d'autres essais sont nécessaires pour clarifier ces décisions difficiles.⁴

Constatations courantes chez le nouveau-né, suggérant un DSD¹¹

Un effort d'équipe est nécessaire pour le diagnostic et cela commence par prendre le temps de recueillir un historique détaillé. Le diagnostic doit suivre un processus ordonné et il faut éviter de tirer des conclusions hâtives. La condition la plus couramment observée sera la femme 46,XX virilisée avec HCS, et souvent le défi est d'identifier des causes moins courantes. Il existe une forte possibilité de diagnostic erroné et de mauvaise assignation de genre, en particulier avec l'HCS, où la virilisation peut être extrême.

Historique

L'histoire devrait inclure l'historique maternel, familial et néonatal :

• Maternelle :
  

  • Historique des médicaments, y compris toute exposition aux androgènes.

  • Antécédents ou signes de virilisation chez la mère.

  • Un historique de décès précoces ou néonatals inexpliqués peut indiquer une déficience adrénogénitale non détectée.

  • Antécédents de DSD chez d'autres enfants.

  • Une histoire de consanguinité parentale.

• Antécédents familiaux suggérant un trait génétiquement transmis - par exemple, de :
  

  • Ambiguïté génitale.

  • Infertilité.

  • Aménorrhée primaire.

  • Puberté tardive.

  
  Les traits récessifs auront tendance à apparaître chez les frères et sœurs, et les anomalies liées à l'X seront observées chez les hommes dispersés dans l'arbre généalogique.

• Antécédents néonatals de retard de croissance, vomissements ou diarrhée.

Examen

En gros, cela devrait inclure :

• Une recherche d'autres anomalies congénitales.

• Identification des caractéristiques dysmorphiques.

• Recherche d'une pigmentation accrue de la région génitale et aréolaire (syndrome adrénogénital).

• Examen minutieux des organes génitaux externes (taille du phallus, degré de différenciation - par exemple, stades de Prader, clitoromégalie, hypospadias, position du méat). Les plis labioscrotaux peuvent être fusionnés pour donner l'apparence d'un scrotum et être rugueux ou pigmentés dans le syndrome adrénogénital.

• Examen des gonades. Examen attentif des plis labioscrotaux, qui identifie généralement le matériel testiculaire, bien que des ovotestes puissent également descendre. Les régions inguinales doivent également être examinées attentivement pour les gonades.

• Examen rectal qui peut identifier le col de l'utérus et l'utérus.

• Mesure de la pression artérielle.

Enquêtes^{5 12}

Le bilan peut inclure une variété de tests. En pratique, l'un des plus importants est l'échographie pelvienne. Si un utérus est présent, le bébé est presque certainement une femelle virilisée et est très probablement atteint d'HCS. Si l'utérus est absent, le diagnostic est susceptible d'être plus difficile.

• Études de laboratoire :
  

  • Analyse chromosomique pour le caryotype. Le caryotypage rapide à partir de frottis buccaux prend moins de 24 heures, contre cinq jours pour l'analyse des chromosomes.

  • Dépistage endocrinien :
    

    • Testostérone androstènedione, DHT, déhydroépiandrostérone (DHEA), 17 alpha-hydroxyprogestérone.

    • LH et FSH.

    • Hormone adrénocorticotrope (ACTH), rénine, aldostérone, etc.

    • Test de stimulation par ACTH synthétique.

    • Le taux de l'AMH sérique est beaucoup plus élevé chez les garçons que chez les filles et peut aider au diagnostic néonatal. Le test de stimulation par hCG peut identifier le tissu testiculaire fonctionnel mais devrait être réservé comme investigation de deuxième ligne en raison de sa nature invasive.

  • Électrolytes, urée et créatinine.

  • Niveaux de récepteurs aux androgènes.

  • Niveaux de 5-alpha réductase.

• Imagerie :
  

  • Échographie pelvienne/rénale/vésicale. Les glandes surrénales peuvent apparaître agrandies. La virilisation avec un utérus rend l'hyperplasie congénitale des surrénales probable.

  • Génitographie. Cela aide à définir l'anatomie des canaux.

  • Les scanners CT et IRM ne sont généralement pas nécessaires, mais peuvent aider à mieux identifier l'anatomie.

• D'autres procédures incluent la laparotomie ou la laparoscopie avec ou sans biopsie gonadique. Cela peut différencier les ovaires, les testicules, les ovotestis et les gonades en bande.

• Les tests urinaires pour l'excrétion de stéroïdes, les tests de stimulation et d'autres tests invasifs sont rarement nécessaires.

Diagnostic

• Cela doit être fait avec beaucoup de soin et après un bilan diagnostique approprié qui devrait inclure l'apparence externe, l'anatomie interne, le profil génétique et le profil hormonal.⁵ Les auteurs d'une étude ont commenté que malgré une enquête approfondie, dans jusqu'à 50% des cas de DSD 46, XY, un diagnostic définitif ne pouvait pas être établi.¹³

• Référence et consultation entre spécialités (par exemple, généticiens, néonatologistes, endocrinologues pédiatriques et adultes, gynécologues, psychologues, éthiciens et travailleurs sociaux).^{5 11}

Diagnostic différentiel

L'éventail des possibilités est considérable et peut être apprécié à partir de la classification des causes des DSD.

Gestion

Une orientation rapide est essentielle. Les quatre questions clés en gestion sont :

• Diagnostic précis.

• Attribution de genre.

• Indications et calendrier de la chirurgie majeure.

• Partage des informations médicales avec le patient et les parents.

Attribution de genre

• Il est conseillé aux parents de retarder l'enregistrement de la naissance (il peut être légalement difficile de le modifier plus tard) et de nommer le bébé, jusqu'à ce que le sexe d'éducation soit décidé.

• Cela devrait être fait après l'achèvement du processus de diagnostic, y compris une enquête clinique, génétique et biochimique complète.

• Cela devrait être fait en impliquant les parents dans une discussion et une explication complètes.

• L'objectif de l'affectation devrait être d'offrir la meilleure opportunité pour une puberté normale et une vie sexuelle avec des organes génitaux externes non ambigus, fonctionnellement normaux et, occasionnellement, une capacité reproductive.

Lorsqu'on considère le genre masculin, la taille du pénis est importante, mais le potentiel de croissance l'est aussi. Il est important d'établir le potentiel de croissance avec un essai de testostérone.¹⁴ Découvrir plus tard (à la puberté) que l'insensibilité aux androgènes empêche la masculinisation est à éviter. Il est important d'identifier les femmes virilisées, en particulier lorsque la virilisation est extrême, comme cela peut être le cas, par exemple, dans l'HCS.

Une discussion complète et une explication du diagnostic évitent souvent les difficultés médico-légales.

Les troubles de l'identité de genre et la dysphorie de genre nécessitent une gestion hautement spécialisée et sensible, quelle que soit leur manifestation.⁵

Traitement d'urgence¹²

Le CAH peut se manifester par une crise surrénalienne, une hyponatrémie ou une hypoglycémie, et un traitement d'urgence de ces complications est nécessaire.

La surveillance de cela (par exemple, poids, potassium, glucose) est importante.

Gestion à long terme

En plus d'obtenir un diagnostic précoce et un traitement d'urgence des complications, il existe des aspects à long terme de la gestion qui varieront selon la condition. Par exemple, l'HCS nécessite des soins à long terme.

• Soin médical. Une thérapie hormonale supplémentaire peut être nécessaire si la fonction gonadique est insuffisante.

• Un traitement chirurgical peut être nécessaire. Le moment de l'intervention chirurgicale peut être controversé. Des exemples de nécessité d'une chirurgie incluent :^{11 12}
  

  • Hypospadias chez les hommes.

  • Vaginoplastie et clitoroplastie, qui peuvent être nécessaires chez les femmes virilisées.

  • Changement de sexe, qui peut nécessiter une chirurgie (plusieurs interventions).

  • La gonadectomie, qui peut être recommandée pour les patients ayant des gonades dysgénétiques ou non fonctionnelles en raison du risque de transformation maligne.

  • Adrénectomie bilatérale, en particulier chez les femmes adultes soigneusement sélectionnées qui n'ont pas répondu au traitement médical.

• Soutien psychologique. Les familles auront besoin d'un soutien intensif, d'explications complètes et d'informations. Cela aide à créer des liens avec leur enfant et probablement au développement de l'enfant.