Hyperplasie congénitale des surrénales

Qu'est-ce que l'hyperplasie congénitale des surrénales ?

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) décrit un groupe de troubles autosomiques récessifs de la biosynthèse du cortisol. Le déficit en 21-hydroxylase (21-OHD) est à l'origine d'environ 95 % des cas et se caractérise par un déficit en cortisol, accompagné ou non d'un déficit en aldostérone et d'un excès d'androgènes.¹ La deuxième cause la plus fréquente est le déficit en 11-bêta-hydroxylase.² Le gène de la 21-hydroxylase est situé sur le chromosome 6p21 au sein du complexe d'histocompatibilité HLA.¹ Le phénotype clinique a été classé comme suit

• Classique : forme sévère. Sous-classification en salifère ou non salifère (virilisation simple).

• Non classique : forme légère ou tardive.

Une meilleure compréhension de la corrélation génotype-phénotype suggère cependant que la 21-OHD pourrait être un continuum de phénotypes plutôt qu'un certain nombre d'entités phénotypiques distinctes.

Quelle est la fréquence de l'hyperplasie congénitale des surrénales (épidémiologie) ?

La forme la plus courante est la 21-OHD, qui représente plus de 90 % de tous les cas. Selon les données du dépistage néonatal, la 21-OHD classique touche 1 personne sur 10 000 à 1 personne sur 15 000.

Une étude a révélé qu'environ 1 enfant sur 18 000 nés en Grande-Bretagne est atteint de l'HCA.³ Un nombre similaire de garçons et de filles présentent des signes cliniques au cours de la première année de vie, mais les garçons présentent des manifestations plus graves, telles que des crises de perte de sel. L'HCA avec perte de sel représente environ trois quarts des cas signalés et l'HCA sans perte de sel un quart.

La prévalence mondiale de la NCAH chez les femmes hyperandrogènes était de 4,2 % (intervalle de confiance à 95 % : 3,2-5,4 %) et elle est plus fréquente dans les groupes à forte consanguinité, comme la population juive ashkénaze.⁴⁵

L'hyperplasie congénitale des surrénales est la maladie autosomique récessive la plus fréquente au monde, dépassant à la fois la mucoviscidose et la phénylcétonurie. ⁴

Dépistage

Le dépistage de la 21-OHD classique (sévère) chez les nouveau-nés présentant des concentrations élevées de 17-hydroxyprogestérone est en place dans de nombreux pays ; cependant, il n'est pas effectué à l'échelle nationale au Royaume-Uni en raison du taux élevé de faux positifs. Le taux de détection peut être augmenté par l'ajout d'une analyse moléculaire, et un test de stimulation à la cosyntropine peut être nécessaire pour confirmer le diagnostic ou établir des sous-types non classiques (plus légers).⁶

Une vaste étude française a soulevé des questions sur le dépistage, en montrant que les résultats obtenus chez les nouveau-nés prématurés étaient nettement moins fiables et qu'ils n'étaient que modérément fiables chez les nouveau-nés à terme, et a conseillé d'arrêter le dépistage de l'hyperplasie congénitale des surrénales.⁷ Une étude réalisée en Suède a toutefois révélé que le dépistage néonatal avait permis de réduire la mortalité grâce à la détection précoce de la forme salivaire de l'hyperplasie.⁸

On estime que 70 % des bébés présentant des crises de perte de sel au Royaume-Uni auraient été repérés par le dépistage néonatal.³

Symptômes de l'hyperplasie congénitale des surrénales (présentation)⁹

La gravité clinique dépend du degré de 21-OHD. Les formes classiques se présentent dans l'enfance avec une sous-production marquée de glucocorticoïdes et une surproduction d'androgènes surrénaliens. Dans la forme la plus grave, le déficit en aldostérone entraîne une perte de sel. Dans la forme la plus légère, la production de cortisol est suffisante, mais aux dépens d'un excès d'androgènes.

• Les nourrissons de sexe féminin présentent la forme classique : des organes génitaux ambigus avec un clitoris hypertrophié et un sinus urogénital commun à la place d'un urètre et d'un vagin séparés. Les organes féminins internes sont normaux. En raison de l'ambiguïté des organes génitaux, les filles atteintes de la forme avec perte de sel sont généralement diagnostiquées avant qu'elles ne présentent une crise surrénalienne avec perte de sel au cours de la période néonatale. Un système de stades (échelle de Prader 1-5) a été mis au point pour catégoriser la gravité des anomalies génitales chez les filles. Ce système est utile pour déterminer si une chirurgie corrective doit être envisagée.

• Garçons atteints de la forme classique : aucun signe à la naissance, à l'exception d'une hyperpigmentation subtile et d'une éventuelle hypertrophie du pénis. L'âge au moment du diagnostic dépend de la gravité du déficit en aldostérone.

• Les garçons atteints de la forme à perte de sel se présentent généralement entre 7 et 14 jours de vie avec des vomissements, une perte de poids, une léthargie, une déshydratation, une hyponatrémie et une hyperkaliémie et peuvent se présenter en état de choc.

• Les garçons atteints de la forme sans perte de sel présentent une virilisation précoce à l'âge de 2 à 4 ans.

• Les patients atteints d'une HCA non classique présentent une hyperandrogénie à la fin de l'enfance ou au début de l'âge adulte.⁵ Ces patients peuvent présenter une puberté précoce ou être des jeunes femmes souffrant d' infertilité, d'hirsutisme, d'oligoménorrhée ou d'aménorrhée avec des ovaires polykystiques et de l'acné. Certaines femmes atteintes d'une HCA non classique ne présentent aucun symptôme clinique apparent et de nombreux hommes atteints d'une HCA non classique ne présentent aucun symptôme.

• Les porteurs ne présentent généralement aucun symptôme ou signe d'excès d'androgènes et n'ont pas besoin de traitement.

Diagnostic différentiel

• Autres causes d'ambiguïté génitale chez les nouveau-nés de sexe féminin.

• Autres causes d'insuffisance surrénale.

• Autres causes de retard de croissance.

• Autres causes d' infertilité.

• Syndrome des ovaires polykystiques.

Diagnostic de l'hyperplasie congénitale des surrénales (investigations)¹⁰

• Fonction rénale, électrolytes et glycémie : l'hyponatrémie, l'hyperkaliémie et l'hypoglycémie suggèrent une possible insuffisance surrénale.

• 17-hydroxyprogestérone sérique : un taux élevé dans un échantillon de sang prélevé au hasard permet de diagnostiquer une 21-OHD classique. Les résultats faussement positifs du dépistage néonatal sont fréquents chez les prématurés et les plages de référence sont donc basées sur le poids et l'âge gestationnel. Une mesure effectuée tôt le matin peut être utilisée pour le dépistage, mais elle n'est pas aussi sensible ou spécifique qu'un test de stimulation à la corticotropine. Les taux peuvent être normaux chez les patients atteints d'une HCA non classique.

• Test de stimulation de la corticotropine : il peut être utilisé pour évaluer les cas limites et constitue l'étalon-or pour le diagnostic de la forme non classique.

• Échographie pelvienne chez un nourrisson présentant des organes génitaux ambigus afin de démontrer la présence ou l'absence d'un utérus et toute anomalie rénale associée.

• Âge osseux : utile pour évaluer un enfant présentant une pilosité pubienne précoce, une clitoromégalie ou une croissance linéaire accélérée (les enfants atteints d'hyperplasie des surrénales qui développent ces symptômes ont une maturation squelettique avancée).

• Caryotype : dans l'évaluation d'un nourrisson présentant des organes génitaux ambigus afin d'établir le sexe chromosomique du patient.

• L'analyse génétique peut être utile pour confirmer le diagnostic. Elle n'est recommandée que lorsque le diagnostic est équivoque ou lorsqu'un conseil génétique est nécessaire.

Prise en charge de l'hyperplasie congénitale des surrénales¹⁰

La prise en charge dépend de l'âge de présentation, du type et de la gravité de l'HCA.

CAH classique

• Glucocorticoïdes : L'hydrocortisone est le glucocorticoïde de choix pendant l'enfance. Les glucocorticoïdes à action prolongée, tels que la prednisolone, peuvent être utilisés chez les adultes, mais sont généralement évités chez les enfants en raison des risques de ralentissement de la croissance.

• Minéralocorticoïdes : pour contrôler les électrolytes et l'activité de la rénine plasmatique. Le remplacement des minéralocorticoïdes est assuré par la fludrocortisone.

• Les nourrissons atteints d'une HCA avec perte de sel ont souvent besoin d'une supplémentation en chlorure de sodium. Une supplémentation systématique en sel n'est généralement pas nécessaire après les 6 à 12 premiers mois de vie. Un apport supplémentaire en sel peut s'avérer nécessaire en cas d'exposition à des températures chaudes ou d'exercice physique intense.

• Traitement en cas de stress physique - par exemple, maladie fébrile, chirurgie, traumatisme :
  

  • Les personnes atteintes d'une HCA classique ont besoin de doses plus importantes (par exemple, doubler ou tripler) d'hydrocortisone.

  • Une hydratation par voie intraveineuse peut être nécessaire.

  • L'hypoglycémie peut survenir en cas d'exercice, de maladie ou de jeûne. L'apport en glucides et en glucose doit être augmenté.

• Toutes les personnes sous glucocorticoïdes devraient porter ou avoir sur elles une identification médicale d'urgence spécifiant l'insuffisance surrénalienne.

Des études récentes suggèrent que l'administration biquotidienne d'hydrocortisone à libération modifiée permet un meilleur contrôle biochimique de la maladie, une diminution de la charge en stéroïdes à long terme et une amélioration de la qualité de vie déclarée par le patient.¹¹

CAH non classique

• De nombreuses personnes n'ont pas besoin de traitement. Le traitement n'est recommandé que pour les personnes présentant des symptômes. Un traitement par glucocorticoïdes est indiqué chez les enfants présentant un excès d'androgènes, tandis que les femmes adultes peuvent avoir besoin d'hormones féminines via la pilule contraceptive, ou d'un traitement antiandrogène adjuvant - par exemple, le flutamide.

• Les personnes atteintes d'une HCA non classique n'ont pas besoin de doses d'hydrocortisone en cas de stress, à moins qu'elles ne subissent une suppression iatrogène de leurs glandes surrénales en raison d'un traitement aux glucocorticoïdes.

• Les personnes traitées doivent avoir la possibilité d'arrêter le traitement lorsque les symptômes disparaissent.

Thérapie prénatale

• Lorsqu'une femme enceinte est atteinte d'une HCA classique, un traitement à la dexaméthasone est recommandé pour supprimer l'axe HPA du fœtus et réduire l'ambiguïté génitale des nourrissons de sexe féminin atteints.¹⁰

• Cependant, le risque d'avoir un fœtus féminin atteint n'est que de 1 sur 8 lorsque les deux parents sont des porteurs connus.

• Les taux de fertilité sont réduits chez les femmes atteintes d'une HCA classique, mais l'issue de la grossesse est bonne avec une substitution hormonale adéquate. Les taux de fausses couches sont plus élevés chez les femmes atteintes d'une HCA non classique, mais ces taux reviennent à la normale en cas de traitement préconceptionnel à l'hydrocortisone à faible dose.¹²

Période néonatale

• Deux tiers des personnes atteintes d'une HCA classique sont des consommateurs de sel.

• Les nouveau-nés sont particulièrement vulnérables à l'hypovolémie et aux troubles électrolytiques, ainsi qu'à l'hypoglycémie.

Chirurgie

• La prise en charge chirurgicale des enfants nés avec des organes génitaux ambigus est complexe et dépend de la gravité de la maladie ; la chirurgie peut ne pas être la bonne approche pour chaque patient. Une intervention chirurgicale précoce doit être envisagée pour les enfants gravement atteints et n'être pratiquée que par des équipes de spécialistes expérimentés. La vaginoplastie et la clitoroplastie sont possibles pour les femmes virilisées.

• Des études récentes montrent que la plupart des femmes atteintes d'une HCA classique sont favorables à une chirurgie féminisante pratiquée pendant la petite enfance et l'enfance. Toutefois, cette pratique est interdite dans certains pays, dont l'Allemagne, pour des raisons de droits de l'homme.¹³

• La surrénalectomie bilatérale est très occasionnellement indiquée dans des cas exceptionnels, mais elle comporte des risques à vie.

Complications⁶

• La croissance et le développement de nombreux enfants atteints d'HCA ne sont pas optimaux. Des concentrations élevées de stéroïdes sexuels induisent une fermeture prématurée de l'épiphyse et un excès de glucocorticoïdes supprime la croissance.

• Les patients atteints d'une HCA non classique ont un pronostic de taille plus favorable que ceux atteints de la forme classique.

• L'obésité, la résistance à l'insuline et l'hypertension sont plus fréquentes chez les patients atteints d'HCA, ce qui augmente le risque de maladies cardiovasculaires. Chez les femmes, l'hyperandrogénie aggrave ce risque.

• La puberté précoce centrale est plus fréquente et plus susceptible de se développer lorsque le diagnostic de l'HCA est retardé ou en cas de mauvais contrôle de la sécrétion d'androgènes surrénaliens.

• Il y a une incidence accrue d'ovaires polykystiques.

• Infertilité : La fertilité est réduite chez les femmes atteintes d'HCA, en particulier chez celles qui présentent un phénotype sévère ou de perte de sel. Dans le cas d'un déficit non classique en 21-hydroxylase, l'administration préconceptionnelle d'une faible dose d'hydrocortisone permet de normaliser le taux de fausses couches, qui est par ailleurs plus élevé.¹²

• Chez les femmes qui tombent enceintes, l'accouchement par césarienne peut s'avérer nécessaire en raison d'une sténose vaginale ou d'un bassin androïde. La virilisation des enfants de sexe féminin nés de mères atteintes d'HCA n'a pas été rapportée, mais elle est possible dans les cas non contrôlés.

• Les conséquences d'une thérapie glucocorticoïde à long terme peuvent entraîner des effets secondaires indésirables.

• Les tumeurs du résidu testiculaire et surrénalien (tissu surrénalien accessoire) sont associées à l'HCA chez les hommes et constituent une cause importante de dysfonctionnement gonadique et d'infertilité.