Syndrome de Turner

Qu'est-ce que le syndrome de Turner ?

Turner syndrome is a genetic condition resulting from the deletion, or non-functioning, of one X chromosome in females. It can be defined as loss or abnormality of the second X chromosome in at least one cell line in a phenotypic female.

Le syndrome de Turner peut être causé par :

• Monosomie X : il y a une absence complète d'un chromosome X dans toutes les lignées cellulaires (45, XO).

• Mosaïcisme : l'individu présente une combinaison de lignées cellulaires, certaines avec 45, XO et d'autres avec différents génotypes (par exemple, 45,X/46,XX ou 45,X/46,XY).

Bien que le syndrome de Turner soit généralement décrit comme n'affectant que les femmes, le mosaïcisme 45,X/46,XY peut produire une gamme de phénotypes, y compris un phénotype 'masculin' et un phénotype intersexe ; certains de ces individus peuvent être élevés comme des garçons et présenter des caractéristiques du syndrome de Turner.¹

Le syndrome de Turner n'est généralement pas hérité, mais se produit comme un événement sporadique : soit en raison d'une non-disjonction dans un gamète parental (entraînant un chromosome X anormal ou manquant - dans la plupart des cas de monosomie, le chromosome X fonctionnel provient de la mère²), ou par un événement aléatoire lors de la division cellulaire au début du développement fœtal (conduisant au mosaïcisme).³

Des stigmates physiques évidents tels que le cou palmé n'affectent qu'environ 20 % des filles atteintes du syndrome de Turner.⁴ Many girls with Turner syndrome experience few problems other than short stature and ovarian failure⁵ . Short stature or a poor growth rate can be the first manifestation of Turner syndrome.⁶

Le syndrome de Turner doit être envisagé chez toute fille présentant une petite taille ou une aménorrhée primaire. Presque toutes les femmes touchées sont infertiles, mais certaines peuvent concevoir grâce à la procréation assistée et à des dons d'ovules.⁷

Le syndrome de Turner est associé à un risque accru de malformations cardiaques congénitales, de lymphœdème congénital, de malformations rénales, de perte auditive (conductive ou neurosensorielle), d'ostéoporose, d'obésité, de diabète et d'un profil lipidique athérogène. L'intelligence est généralement normale, mais il peut y avoir des problèmes avec les compétences non verbales, sociales et psychomotrices.

• La prévalence 'réelle' du syndrome de Turner est difficile à estimer, car certaines personnes peuvent ne pas être diagnostiquées.

• Des études qui ont estimé la prévalence basée sur l'analyse chromosomique du sang du cordon ombilical immédiatement après la naissance ont donné une estimation de prévalence d'environ 64 pour 100 000 nouveau-nés.⁸

• Les études épidémiologiques basées sur la population, enregistrant les personnes avec un diagnostic de syndrome de Turner, ont estimé une prévalence de 17 à 35 pour 100 000 femmes.⁸

• Le syndrome de Turner en mosaïque a une pénétrance variable. Une étude sur les participants de la UK Biobank a trouvé un grand nombre de femmes non diagnostiquées avec un mosaïcisme 45,X/46,XX. Ces femmes, cependant, présentaient des phénotypes plus légers, avec une durée de vie reproductive normale et aucune complication cardiovasculaire ; beaucoup d'entre elles ne remplissaient pas les critères pour un diagnostic clinique du syndrome de Turner.⁹

• La même étude a également trouvé 30 femmes non diagnostiquées avec une monosomie 45,X présentant des caractéristiques cliniques similaires au syndrome de Turner diagnostiqué, qui auraient probablement bénéficié d'un diagnostic et d'un traitement plus précoces.⁹

• L'incidence du syndrome de Turner due au mosaïcisme augmente, tandis que la prévalence de la monosomie 45,X diminue;¹⁰ this may be due to better screening protocols and increased rates of pregnancy termination.⁸

• On estime que 1 à 2 % de tous les conceptus sont affectés, dont seulement 1 % survivra jusqu'à terme.

NB: advanced maternal age is pas a risk factor for Turner syndrome.

Les caractéristiques cliniques par âge incluent :

• Nouveaux-nés : peuvent être reconnus car ils sont souvent à la limite de la petite taille pour leur âge, présentent un lymphœdème des mains et des pieds et un excès de peau à la nuque, ainsi que des anomalies cardiaques (par exemple, coarctation de l'aorte, sténose pulmonaire, sténose aortique, valve aortique bicuspide).

• Petite enfance : taille généralement proche et parallèle au 3e centile, difficultés d'alimentation avec une prise de poids insuffisante, mauvais schéma de sommeil.

• Préscolaire : petite taille (vitesse de croissance généralement faible ou normale), niveaux d'activité élevés, difficultés comportementales avec une peur exagérée, infections récurrentes de l'oreille moyenne (otite moyenne avec épanchement, perte auditive de conduction), surdité neurosensorielle.

• Enfants plus âgés : la taille diminue progressivement en dessous du 3e centile, dysgénésie gonadique, maladie de l'oreille moyenne, obésité, difficultés d'apprentissage spécifiques, vulnérabilité sociale (problèmes sociaux, immaturité, moins d'activité sociale), problèmes de pieds (par exemple, involution des ongles, cellulite), anomalies rénales.

• Adolescence : poussée de croissance pubertaire altérée (même avec induction d'œstrogènes), insuffisance ovarienne (puberté absente/incomplète), obésité, hypertension, prévalence accrue des troubles immunitaires (par exemple, thyroïdite auto-immune, maladie cœliaque, maladie inflammatoire de l'intestin), difficultés d'apprentissage spécifiques, vulnérabilité sociale, problèmes de pieds.

• Âge adulte : infertilité, obésité, hypertension, dilatation/dissection aortique, thyroïdite auto-immune, ostéoporose, difficultés visuospatiales, surdité neurosensorielle.

Caractéristiques dysmorphiques

• Yeux - plis épicanthiques, fentes palpébrales obliques, ptosis, strabisme, nystagmus, cataractes, amblyopie et hypermétropie.

• Oreilles - oreilles basses, tournées vers l'arrière, lobules proéminents et relevés. Une surdité peut se développer secondairement à une otite moyenne chronique ; déficience auditive neurosensorielle.

• Bouche - la micrognathie, le palais haut et les anomalies de la mandibule peuvent entraîner un encombrement des dents et une malocclusion.

• Cou - court, palmé; ligne de cheveux basse.

• Poitrine - poitrine large, pectus excavatum, inversé, hypoplasique, mamelons largement espacés.

• Articulations - cubitus valgus, luxation congénitale de la hanche.

• Mains - métacarpiens courts du 4ème/5ème, doigts courts, anomalies du développement de l'avant-bras et du carpe ; hypoplasie des ongles, ongles hyperconvexes, œdème du repli unguéal.

• Lymphœdème cutané - mains, pieds, cou (ptérygion colli), nævus pigmentés, télangiectasies, vitiligo, chéloïde, dermatite séborrhéique ; pilosité corporelle accrue avec alopécie. Il existe un risque de formation de chéloïdes avec la chirurgie.

Problèmes cardiovasculaires

• Coarctation de l'aorte.

• Valve aortique bicuspide; sténose aortique.

• Anévrismes aortiques.

• Prolapsus de la valve mitrale.

• Ectopie cardiaque.

• Cœur gauche hypoplasique.

• Sténose pulmonaire.

• Malformations vasculaires (y compris la dysplasie vasculaire généralisée, les télangiectasies intestinales, les hémangiomes, les ectasies veineuses, la lymphangiectasie, le hygroma kystique et les artères rénales multiples).

• Défauts de conduction, y compris l'allongement de l'intervalle QT.

Anomalies génito-urinaires

• Système de collecte double.

• Rein absent.

• Malrotation.

• Reins en fer à cheval.

• Hydronéphrose silencieuse.

Dysgénésie/failure gonadique

• Beaucoup présentent des stries ovariennes fibreuses à la naissance. L'ablation des gonades striées bilatérales avant le début de l'école est recommandée chez les mosaïques 45,XO/46,XY, en raison du risque de développer une malignité.¹²

• Environ 30 % des filles atteintes du syndrome de Turner présentent un certain développement pubertaire spontané.

Maladies associées¹¹

Il y a une incidence accrue de troubles auto-immuns, en particulier la maladie thyroïdienne auto-immune (à la fois la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow), la maladie cœliaque, la maladie inflammatoire de l'intestin, l'alopécie areata et le diabète de type 1.

• Analyse chromosomique : requise pour le diagnostic. Un phénotype masculin exclut le diagnostic, quel que soit le caryotype. Un frottis buccal pour les corpuscules de Barr est désormais obsolète. Recherche de la présence de matériel chromosomique Y (en utilisant une sonde centromérique Y) : les patients avec un mosaïcisme 45,X/46,XY peuvent avoir une dysgénésie gonadique mixte et présentent un risque élevé de gonadoblastome.

• Gonadotrophines : LH et FSH peuvent être élevées chez les patients non traités âgés de moins de 4 ans. Les gonadotrophines sont ensuite supprimées à des niveaux normaux ou presque normaux, puis augmentent à des niveaux ménopausiques après l'âge de 10 ans. Les niveaux de LH et FSH doivent être mesurés avant de commencer un traitement de remplacement en œstrogènes.

• TFT, anticorps thyroïdiens.

• Hémoglobine A1c ou taux de glucose à jeun pour dépister le diabète sucré.

• Rénal : tests de fonction rénale, électrolytes, cultures d'urine et échographie des voies urinaires.

• ECG, échocardiographie, examen IRM du cœur et de l'aorte.

• Âge osseux : généralement normal avant l'adolescence, mais est ensuite retardé en raison d'une carence en œstrogènes. L'âge osseux doit être évalué avant de commencer un traitement par hormone de croissance ou par œstrogènes. L'hormone de croissance est contre-indiquée si les épiphyses sont fusionnées.

• Densité osseuse à l'âge adulte : l'ostéoporose est courante.

• Virilisation : la présence de virilisation devrait inciter à une recherche approfondie de matériel du chromosome Y et de tumeurs gonadiques, surrénaliennes ou médianes.

• Tests auditifs.

Diagnostic prénatal

Le dépistage initial se fait par échographie.¹⁴ Turner syndrome can be diagnosed by amniocentesis or chorionic villous sampling which allows karyotyping of the fetus. Errors can occur, so a complete karyotype analysis needs to be performed after birth to verify those results.

• Autres causes de petite taille et puberté retardée.

• Le syndrome de Noonan est associé à certaines des caractéristiques cliniques du syndrome de Turner.

Le syndrome de Turner est évidemment une condition à vie et, bien que la majorité des patients soient en bonne santé, ils sont susceptibles de développer un certain nombre de conditions chroniques. Pour cette raison, un suivi multidisciplinaire est nécessaire en tant qu'exercice de dépistage et de prévention, ainsi que pour le traitement si nécessaire.⁵

Les malformations cardiaques sont probablement les problèmes de santé associés les plus significatifs.¹⁶ The need for long-term surveillance and awareness of associated conditions should be promoted. Regular renal ultrasound, and screening for l'intolérance au glucose and hypertension are recommended.

Les problèmes qui préoccupent le plus les patients peuvent varier avec l'âge, mais les quatre principales préoccupations tournent autour de la croissance, de la puberté, de la fertilité et de la santé générale. Les soins partagés devraient inclure :

• Pédiatrie et endocrinologie pédiatrique : une attention particulière doit être accordée à :

  • Croissance.

  • Développement pubertaire.

  • Fonction thyroïdienne.

  • Dépistage de la maladie cœliaque.

  • Prévention de l'ostéoporose.

• Ophtalmologie : le dépistage de l'amblyopie et d'autres troubles oculaires associés est recommandé.

• Oreille, nez et gorge : le dépistage de la surdité et de l'otite séreuse est approprié.

• Dentist: problems with crowding of teeth and malocclusion should be addressed. Antibiotic prophylaxis to prevent subacute bacterial endocarditis is now less likely to be necessary (see the separate Prévention de l'endocardite infectieuse article).

• Orthopédie : un suivi régulier est généralement inutile.

• Cardiology: all patients should have regular periodic cardiological evaluation including echocardiography in infants and children and MRI in older girls and women.

• Urologie : environ 30 % des patients présentent des anomalies rénales. Il existe un risque accru de tumeur de Wilms. Des tests annuels de la fonction rénale et des électrolytes, ainsi qu'une culture d'urine, sont recommandés.

• Conseil génétique: il convient de souligner que le syndrome de Turner n'est pas héréditaire.

• Soutien psychologique : en général, la santé psychologique est bonne, mais des évaluations et un soutien éducatifs et sociaux peuvent aider à l'intégration et au bien-être général.¹⁷ There is some evidence for lower-than-average levels of neuroticism and a tendency to be more extrovert.¹⁸ There are also studies that show increased levels of hyperactivity and inattention.¹⁹ Therefore, regular psychosocial assessment and support, support for families and appropriate support at school are very important.²⁰

Croissance et puberté^{13 21}

Un groupe de travail international sur le syndrome de Turner a recommandé ce qui suit :²¹

• Le traitement par hormone de croissance (GH) doit être proposé tôt, et peut être proposé à partir de 2 ans s'il y a des preuves d'échec de croissance, de petite taille, ou de probabilité de petite taille. Le traitement par GH peut être proposé plus tard, tant que les épiphyses restent ouvertes.

• Une dose de GH de 45-50 µg/kg/jour ou 1,3-1,5 mg/m²/jour (4,0–4,5 UI/m²/jour) dans la plupart des cas, augmentant à 68 µg/kg/jour (2,0 mg/m²/jour) si le potentiel de taille adulte est substantiellement compromis.

• Surveillance traitement favorisant la croissance par la mesure de la taille au moins tous les 4 à 6 mois pendant la première année de traitement et au moins tous les six mois par la suite.

• Surveillance du facteur de croissance insulinique (IGF-I) au moins une fois par an. L'IGF-1 doit généralement être maintenu dans la plage normale pour l'âge, le stade pubertaire et le sexe. Une réduction de la dose de GH peut être nécessaire si les niveaux d'IGF-1 sont constamment élevés.

• Éviter d'ajouter systématiquement une supplémentation en œstrogènes à très faible dose pendant les années prépubères pour favoriser davantage la croissance.

• Commencer l'ajout de remplacement d'œstrogènes entre 11 et 12 ans, en augmentant jusqu'à la posologie adulte sur 2 à 4 ans.

• Ajouter de la progestérone une fois que des saignements de percée se produisent (généralement après 18-24 mois d'exposition à l'œstrogène non opposé). Cela aide au développement pubertaire et à la prévention de l'ostéoporose.

• La fertilité peut être obtenue grâce au don d'ovocytes, et à la transplantation de gamètes ou d'embryons.

• In some cases, fertility preservation may be an option for girls who are psychologically mature enough to understand and undergo the procedure of ovarian hyperstimulation and oocyte retrieval. Around 85% of people experience primary ovarian insufficiency before this point, which means this is no longer possible.

• Les patients sont généralement plus petits que la moyenne (même avec un traitement par hormone de croissance) et presque tous sont infertiles (bien que la fertilité assistée puisse être réussie).

• Le taux de mortalité est trois fois plus élevé que celui de la population générale en raison de complications liées aux maladies cardiovasculaires telles que la cardiopathie coronarienne et l'accident vasculaire cérébral. L'anévrisme aortique congénital, la pneumonie, le diabète, l'épilepsie, les maladies du foie et les maladies rénales sont également responsables d'une augmentation de la mortalité.