Syndrome de Turner

Qu'est-ce que le syndrome de Turner ?

Le syndrome de Turner est une maladie génétique résultant de la délétion, ou du non-fonctionnement, d'un chromosome X chez les femmes. Il peut être défini comme la perte ou l'anomalie du deuxième chromosome X dans au moins une lignée cellulaire d'une femme phénotypique.

Le syndrome de Turner peut être causé par

• Monosomie X : absence totale d'un chromosome X dans toutes les lignées cellulaires (45, XO).

• Mosaïcisme : l'individu possède une combinaison de lignées cellulaires, certaines avec 45, XO et d'autres avec des génotypes différents (par exemple, 45,X/46,XX ou 45,X/46,XY).

Bien que le syndrome de Turner soit généralement décrit comme n'affectant que les femmes, le mosaïcisme 45,X/46,XY peut produire toute une série de phénotypes, y compris un phénotype "masculin" et un phénotype intersexe ; certaines de ces personnes peuvent être élevées comme des garçons et présenter les caractéristiques du syndrome de Turner.¹

Le syndrome de Turner n'est généralement pas héréditaire, mais survient de manière sporadique : soit en raison d'une non-disjonction dans un gamète parental (conduisant à un chromosome X anormal ou manquant - dans la plupart des cas de monosomie, le chromosome X fonctionnel provient de la mère), soit en raison de l'absence d'un chromosome X dans un gamète parental (conduisant à un chromosome X anormal ou manquant).²), soit par un événement aléatoire au cours de la division cellulaire au début du développement du fœtus (conduisant au mosaïcisme).³

Les stigmates physiques évidents tels que la palmure du cou n'affectent qu'environ 20 % des filles atteintes du syndrome de Turner.⁴ De nombreuses filles atteintes du syndrome de Turner n'ont guère d'autres problèmes que la petite taille et l'insuffisance ovarienne.⁵ . Une petite taille ou un faible taux de croissance peut être la première manifestation du syndrome de Turner.⁶

Le syndrome de Turner doit être envisagé chez toute fille présentant une petite taille ou une aménorrhée primaire. Presque toutes les femmes atteintes sont stériles, mais certaines peuvent concevoir grâce à la procréation assistée et aux ovules de donneuses.⁷

Le syndrome de Turner est associé à un risque accru de malformations cardiaques congénitales, de lymphœdème congénital, de malformations rénales, de perte auditive (conductive ou neurosensorielle), d'ostéoporose, d'obésité, de diabète et d'un profil lipidique athérogène. L'intelligence est généralement normale, mais il peut y avoir des problèmes de compétences non verbales, sociales et psychomotrices.

Quelle est la fréquence du syndrome de Turner ? (Epidémiologie)

• La prévalence "réelle" du syndrome de Turner est difficile à estimer, car certaines personnes peuvent ne pas être diagnostiquées.

• Les études qui ont estimé la prévalence sur la base de l'analyse chromosomique du sang du cordon ombilical immédiatement après la naissance ont donné une estimation de la prévalence d'environ 64 pour 100 000 nouveau-nés.⁸

• Des études épidémiologiques basées sur la population, enregistrant les personnes ayant reçu un diagnostic de syndrome de Turner, ont estimé une prévalence de 17 à 35 pour 100 000 femmes.⁸

• Le syndrome de Turner mosaïque a une pénétration variable. Une étude portant sur les participants de la UK Biobank a révélé un grand nombre de femmes non diagnostiquées présentant un mosaïcisme 45,X/46,XX. Ces femmes présentaient toutefois des phénotypes plus légers, avec une durée de vie reproductive normale et aucune complication cardiovasculaire ; nombre d'entre elles ne remplissaient pas les critères d'un diagnostic clinique du syndrome de Turner.⁹

• La même étude a également trouvé 30 femmes non diagnostiquées présentant une monosomie 45,X avec des caractéristiques cliniques similaires à celles du syndrome de Turner diagnostiqué, qui auraient probablement bénéficié d'un diagnostic et d'un traitement plus précoces.⁹

• L'incidence du syndrome de Turner dû au mosaïcisme augmente, tandis que la prévalence de la monosomie 45,X diminue ;¹⁰ Cela peut être dû à de meilleurs protocoles de dépistage et à l'augmentation des taux d'interruption de grossesse.⁸

• On estime que 1 à 2 % de tous les conceptus sont touchés, dont 1 % seulement survivront jusqu'au terme de la grossesse.

NB: l'âge maternel avancé n' est pas un facteur de risque pour le syndrome de Turner.

Caractéristiques cliniques ^{5 11}

Les caractéristiques cliniques en fonction de l'âge sont les suivantes

• Nouveau-nés : ils peuvent être reconnus parce qu'ils sont souvent à la limite de la petite taille, qu'ils présentent un lymphœdème des mains et des pieds, une peau excessive au niveau de la nuque et des anomalies cardiaques (par exemple, coarctation de l'aorte, sténose pulmonaire, sténose aortique, valve aortique bicuspide).

• Petite enfance : longueur généralement proche et parallèle au 3e centile, difficultés à s'alimenter avec une faible prise de poids, mauvais sommeil.

• Enfants d'âge préscolaire : petite taille (vitesse de la taille généralement faible ou normale), niveau d'activité élevé, troubles du comportement avec peur exagérée, infections récurrentes de l'oreille moyenne (otite moyenne avec épanchement, surdité de transmission), surdité de perception.

• Enfants plus âgés : diminution progressive de la taille à partir du 3e centile, dysgénésie gonadique, maladie de l'oreille moyenne, obésité, troubles spécifiques de l'apprentissage, vulnérabilité sociale (problèmes sociaux, immaturité, moindre activité sociale), problèmes de pieds (par exemple, involution de l'ongle des pieds, cellulite), anomalies rénales.

• Adolescence : ralentissement de la croissance pubertaire (même avec l'induction d'œstrogènes), insuffisance ovarienne (puberté absente/incomplète), obésité, hypertension, prévalence accrue de troubles immunitaires (par exemple, thyroïdite auto-immune, maladie cœliaque, maladie inflammatoire de l'intestin), difficultés d'apprentissage spécifiques, vulnérabilité sociale, problèmes de pieds.

• À l'âge adulte : infertilité, obésité, hypertension, dilatation/dissection aortique, thyroïdite auto-immune, ostéoporose, difficultés visuospatiales, surdité de perception.

Caractéristiques dysmorphiques

• Yeux - plis épicanthiques, fissures palpébrales obliques, ptosis, strabisme, nystagmus, cataracte, amblyopie et hypermétropie.

• Oreilles - basses, tournées vers l'arrière, lobules proéminents et retournés. La surdité peut se développer à la suite d'une otite moyenne chronique ; déficience auditive neurosensorielle.

• Bouche - la micrognathie, le palais haut et les anomalies de la mandibule peuvent entraîner un encombrement des dents et une malocclusion.

• Cou - court, palmé ; ligne de démarcation des cheveux basse.

• Poitrine - poitrine large, pectus excavatum, mamelons inversés, hypoplasiques et très espacés.

• Articulations - cubitus valgus, luxation congénitale de la hanche.

• Mains - 4e/5e métacarpiens courts, doigts courts, anomalies du développement de l'avant-bras et du carpe ; hypoplasie des ongles, ongles hyperconvexes, œdème du pli de l'ongle.

• Lymphoedème cutané - mains, pieds, cou (pterygium coli), naevi pigmentés, télangiectasies, vitiligo, chéloïde, dermatite séborrhéique ; augmentation de la pilosité corporelle avec alopécie. La chirurgie présente un risque de formation de chéloïdes.

Problèmes cardiovasculaires

• Coarctation de l'aorte.

• Valve aortique bicuspide ; sténose aortique.

• Anévrismes aortiques.

• Prolapsus de la valve mitrale.

• Ectopie du cordon ombilical.

• Hypoplasie du cœur gauche.

• Sténose pulmonaire.

• Malformations vasculaires (y compris dysplasie vasculaire généralisée, télangiectasies intestinales, hémangiomes, ectasies veineuses, lymphangiectasies, hygroma kystique et artères rénales multiples).

• Défauts de conduction, y compris allongement de l'intervalle QT.

Anomalies génito-urinaires

• Double système de collecte.

• Rein absent.

• Malrotation.

• Reins en fer à cheval.

• Hydronéphrose silencieuse.

Dysgénésie/échec gonadique

• Nombre d'entre eux présentent des stries ovariennes fibrotiques au moment de la naissance. L'ablation des gonades bilatérales avant l'entrée à l'école est recommandée dans les mosaïques 45,XO/46,XY, en raison du risque de développement d'une tumeur maligne.¹²

• Environ 30 % des filles atteintes du syndrome de Turner présentent un développement pubertaire spontané.

Maladies associées¹¹

L'incidence des troubles auto-immuns, en particulier des maladies thyroïdiennes auto-immunes (thyroïdite de Hashimoto et maladie de Graves), de la maladie cœliaque, des maladies inflammatoires de l'intestin, de l'alopécie areata et du diabète sucré de type 1, est accrue.

Diagnostic du syndrome de Turner (investigations)¹³

• Analyse chromosomique : nécessaire pour le diagnostic. Un phénotype masculin exclut le diagnostic, quel que soit le caryotype. Un frottis buccal pour les corps de Barr est désormais obsolète. Recherche de la présence de matériel chromosomique Y (à l'aide d'une sonde Y-centromérique) : les patients présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY peuvent présenter une dysgénésie gonadique mixte et sont exposés à un risque élevé de gonadoblastome.

• Gonadotrophines : La LH et la FSH peuvent être élevées chez les patients non traités âgés de moins de 4 ans. Les gonadotrophines sont ensuite supprimées jusqu'à des niveaux normaux ou proches de la normale, puis augmentent jusqu'aux niveaux de la ménopause après l'âge de 10 ans. Les taux de LH et de FSH doivent être mesurés avant l'instauration d'un traitement oestrogénique substitutif.

• TFT, anticorps thyroïdiens.

• Hémoglobine A1c ou glycémie à jeun pour le dépistage du diabète sucré.

• Rénal : tests de la fonction rénale, électrolytes, cultures d'urine et échographie de l'appareil rénal.

• ECG, échocardiographie, examen IRM du cœur et de l'aorte.

• Âge osseux : généralement normal avant l'adolescence, il est ensuite retardé en raison de la carence en œstrogènes. L'âge osseux doit être déterminé avant de commencer un traitement à l'hormone de croissance ou à l'œstrogène. L'hormone de croissance est contre-indiquée si les épiphyses sont soudées.

• Densité osseuse à l'âge adulte : l'ostéoporose est fréquente.

• Virilisation : la présence d'une virilisation doit entraîner une recherche approfondie de matériel chromosomique Y et de tumeurs gonadiques, surrénaliennes ou de la ligne médiane.

• Tests auditifs.

Diagnostic prénatal

Le dépistage initial se fait par échographie.¹⁴ Le syndrome de Turner peut être diagnostiqué par amniocentèse ou par prélèvement de villosités choriales, ce qui permet d'établir le caryotype du fœtus. Des erreurs pouvant survenir, une analyse complète du caryotype doit être effectuée après la naissance pour vérifier ces résultats.

Diagnostic différentiel

• Autres causes de la petite taille et du retard de la puberté.

• Le syndrome de Noonan est associé à certaines caractéristiques cliniques du syndrome de Turner.

Prise en charge du syndrome de Turner¹⁵

Le syndrome de Turner est évidemment une maladie qui dure toute la vie et, bien que la majorité des patientes soient en bonne santé, elles sont susceptibles de souffrir d'un certain nombre de maladies chroniques. C'est pourquoi un suivi pluridisciplinaire est nécessaire dans le cadre du dépistage et de la prévention, ainsi que du traitement le cas échéant.⁵

Les malformations cardiaques sont susceptibles d'être les problèmes de santé associés les plus importants.¹⁶ Il convient de promouvoir la nécessité d'une surveillance à long terme et d'une prise de conscience des conditions associées. Une échographie rénale régulière et un dépistage de l'intolérance au glucose et de l'hypertension sont recommandés.

Les problèmes les plus préoccupants pour les patients peuvent varier en fonction de l'âge, mais les quatre principales préoccupations concernent la croissance, la puberté, la fertilité et l'état de santé général. Les soins partagés devraient inclure

• Pédiatrie et endocrinologie pédiatrique : une attention particulière doit être accordée aux points suivants :

  • Croissance.

  • Développement pubertaire.

  • Fonction thyroïdienne.

  • Dépistage de la maladie cœliaque .

  • Prévention de l'ostéoporose.

• Ophtalmologie : le dépistage de l'amblyopie et d'autres troubles oculaires associés est recommandé.

• Oto-rhino-laryngologie : le dépistage de la surdité et de l'otite moyenne sécrétoire est approprié.

• Dentiste : les problèmes d'encombrement des dents et de malocclusion doivent être traités. La prophylaxie antibiotique pour prévenir l'endocardite bactérienne subaiguë est maintenant moins susceptible d'être nécessaire (voir l'article séparé Prévention de l'endocardite infectieuse ).

• Orthopédie : un examen régulier n'est généralement pas nécessaire.

• Cardiologie : tous les patients doivent faire l'objet d'une évaluation cardiologique périodique régulière, y compris une échocardiographie chez les nourrissons et les enfants et une IRM chez les filles et les femmes plus âgées.

• Urologie : environ 30 % des patients présentent des anomalies rénales. Il existe un risque accru de tumeur de Wilms. Des tests annuels de la fonction rénale et des électrolytes, ainsi qu'une culture d'urine sont recommandés.

• Conseil génétique: il convient de souligner que le syndrome de Turner n'est pas héréditaire.

• Soutien psychologique : en général, la santé psychologique est bonne, mais les évaluations et le soutien éducatif et social peuvent contribuer à l'intégration et au bien-être général.¹⁷ Certains éléments indiquent des niveaux de névrosisme inférieurs à la moyenne et une tendance à être plus extraverti.¹⁸ Des études montrent également des niveaux accrus d'hyperactivité et d'inattention.¹⁹ Il est donc très important de procéder à une évaluation et à un soutien psychosociaux réguliers, de soutenir les familles et d'apporter un soutien approprié à l'école.²⁰

Croissance et puberté^{13 21}

Un groupe de travail international sur le syndrome de Turner a recommandé ce qui suit :²¹

• Le traitement par l'hormone de croissance (GH) doit être proposé tôt et peut l'être à partir de 2 ans s'il existe des signes de retard de croissance, de petite taille ou de probabilité de petite taille. Le traitement par l'hormone de croissance peut être proposé plus tard, tant que les épiphyses restent ouvertes.

• Une dose de GH de 45-50 µg/kg/jour ou 1,3-1,5 ^mg/m2/jour(4,0-4,5 ^UI/m2/jour) dans la plupart des cas, augmentée à 68 µg/kg/jour (2,0 ^mg/m2/jour) si le potentiel de croissance de l'adulte est substantiellement compromis.

• Suivi Traitement de stimulation de la croissance par une mesure de la taille au moins tous les 4 à 6 mois pendant la première année de traitement et au moins tous les six mois par la suite.

• Contrôler le facteur de croissance de l'insuline (IGF-I) au moins une fois par an. L'IGF-1 doit généralement être maintenu dans la fourchette normale pour l'âge, le stade pubertaire et le sexe. Une réduction de la dose de GH peut être nécessaire si les taux d'IGF-1 restent élevés.

• Éviter d'ajouter systématiquement une supplémentation en œstrogènes à très faible dose pendant les années prépubertaires afin de favoriser davantage la croissance.

• Commencer à ajouter des œstrogènes de substitution entre 11 et 12 ans, puis augmenter la dose jusqu'à l'âge adulte sur 2 à 4 ans.

• Ajouter de la progestérone lorsque des saignements intermittents se produisent (généralement après 18 à 24 mois d'exposition aux œstrogènes sans opposition). Cela favorise le développement pubertaire et la prévention de l'ostéoporose.

• La fertilité peut être obtenue grâce au don d'ovocytes et à la transplantation de gamètes ou d'embryons.

• Dans certains cas, la préservation de la fertilité peut être une option pour les filles qui sont psychologiquement assez mûres pour comprendre et subir la procédure d'hyperstimulation ovarienne et de prélèvement d'ovocytes. Environ 85 % des personnes souffrent d'insuffisance ovarienne primaire avant ce stade, ce qui signifie que cette procédure n'est plus possible.

Pronostic¹⁵

• Les patients sont généralement plus petits que la moyenne (même avec un traitement à l'hormone de croissance) et presque tous sont infertiles (bien que la fertilité assistée puisse être couronnée de succès).

• Le taux de mortalité est trois fois supérieur à celui de la population générale en raison des complications liées aux maladies cardiovasculaires telles que les maladies coronariennes et les accidents vasculaires cérébraux. L'anévrisme aortique congénital, la pneumonie, le diabète, l'épilepsie, les maladies hépatiques et rénales sont également responsables d'une augmentation de la mortalité.