Ataxie avec télangiectasie

Synonyme : Syndrome de Louis-Bar

L'ataxie-télangiectasie (A-T) est une maladie autosomique récessive rare.¹Le gène responsable a été localisé en 11q22.3-23.1.² L'A-T se caractérise par³⁴⁵

• Neurodégénérescence progressive.

• Risque élevé de tumeur maligne, en particulier de cancer du sein chez les femmes.

• Immunodéficience.

• Hypersensibilité aux radiations ionisantes.

• Rupture chromosomique (translocations t(7;14) typiquement).

Il existe une importante hétérogénéité phénotypique, tant au niveau de la présentation clinique (en particulier en ce qui concerne la susceptibilité aux infections pulmonaires, la présence et le degré de troubles cognitifs et la prédisposition à la leucémie) que du taux de progression, reflétant la diversité allélique.⁶

Épidémiologie

L'A-T est une maladie rare :

• La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif avec une pénétrance totale. Elle a été signalée dans le monde entier.

• Elle est parfois associée à des taux élevés de consanguinité.⁷

Les porteurs (hétérozygotes) de mutations du locus A-T ont une espérance de vie significativement réduite par rapport aux non-porteurs, avec un risque accru de décès par cancer et par cardiopathie ischémique. Les femmes hétérozygotes présentent un risque particulier de cancer du sein.⁵⁸ D'autres études ont remis en question ces résultats et, bien qu'elles aient également confirmé un risque modéré de cancer du sein chez les hétérozygotes A-T, elles n'ont pas trouvé de grandes différences spécifiques à la mutation dans le risque global.⁹

Génétique

La pathologie moléculaire de l'A-T a été bien décrite récemment :

• La forme classique de l'A-T résulte de la présence de deux gènes A-T mutés (ATM) sur le chromosome 11, entraînant la perte totale de la protéine ATM (une protéine kinase). La protéine ATM reconnaît normalement les lésions de l'ADN et active la machinerie de réparation de l'ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire pour réparer et minimiser le risque de lésions génétiques.

• La compréhension de la fonction d'ATM à travers l'effet de sa perte en A-T a permis de mieux comprendre la prédisposition au cancer et certains aspects de la neurodégénérescence.¹⁰

• Les formes plus bénignes de l'A-T, avec une dégénérescence neurologique plus tardive ou à progression plus lente, semblent refléter une certaine activité de la protéine kinase ATM conservée en raison de l'impact de différentes mutations.¹¹

Présentation¹²

• L'A-T se manifeste généralement à l'âge de 2 ans par une ataxie cérébelleuse progressive.

• D'autres symptômes peuvent être présents :
  

  • Absence d'expression faciale.

  • Tendance à la bave.

  • Troubles de l'élocution.

  • Infections récurrentes, en particulier des sinus et des voies respiratoires, dues à une diminution de l'immunoglobuline A (IgA).

• Les télangiectasies se développent à partir de l'âge de 3 ans environ et peuvent ne pas être présentes avant l'âge de 10 ans, mais elles sont présentes dans tous les cas. Les télangiectasies peuvent être présentes n'importe où sur le corps - le plus souvent au niveau des conjonctives, du pavillon de l'oreille, du visage, du sternum et des plis de flexion.

• Les autres signes sont les suivants :
  

  • Ataxie tronculaire

  • Apraxie oculomotrice

  • Diminution des réflexes tendineux

  • Infections pulmonaires

  • Infections des sinus

  • Dysfonctionnement bulbaire

  • Aspiration récurrente

  • Atrophie gonadique

  • Dystonie

  • Chorée

  • Neuropathie sensorielle

  • Restriction de la croissance

Diagnostic différentiel

Il est nécessaire de la différencier des autres ataxies autosomiques récessives :¹³ l'ataxie de Friedreich (la plus fréquente dans les pays européens) et des affections beaucoup plus rares telles que l'ataxie avec carence en vitamine E, l'abêtalipoprotéinémie, la maladie de Refsum, l'ataxie spastique, l'ataxie spinocérébelleuse d'apparition infantile et l'ataxie avec apraxie oculomotrice.

L'A-T se distingue généralement par un âge d'apparition plus précoce, la présence de télangiectasies et le développement plus tardif d'une dystonie et d'une chorée, ainsi que par des examens spécifiques.

Enquêtes¹⁴

• Taux d'alpha-fœtoprotéine sérique (élevé dans 90 % des cas).

• Test génétique pour les gènes ATM et absence de protéine ATM dans les extraits nucléaires.

• Test de radiosensibilité in vitro (essai de survie des colonies).

Maladies associées

Risque accru de cancer

• À l'autopsie, près de la moitié des individus présentent une tumeur maligne.

• Les tumeurs malignes lymphoreticulaires (lymphomes et leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)) dominent au cours des deux premières décennies, suivies par les tumeurs solides.

Immunodéficience¹⁵

• L'A-T est associée à une forte prévalence d'anomalies immunologiques de laboratoire - le plus souvent des déficits en IgA, IgG et IgE et une lymphopénie avec une réduction des lymphocytes B et des cellules T CD4 et CD8.

• Les infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et inférieures sont fréquentes. Les infections bactériennes ou virales systémiques graves et les infections opportunistes sont rares dans l'A-T. Le déficit immunitaire ne semble pas progressif.

Gestion

Actuellement, il n'existe pas de traitement curatif ni de traitement permettant de ralentir la progression de l'ataxie. L'A-T est une maladie multisystémique qui nécessite de multiples interventions thérapeutiques pour ralentir ou arrêter la neurodégénérescence, pour prévenir ou traiter les tumeurs et pour corriger l'immunodéficience associée. Malgré une meilleure compréhension moléculaire de la maladie, nous n'avons pas de réponse efficace à ces défis. À l'avenir, le transfert de cellules souches embryonnaires, l'utilisation d'antioxydants et la thérapie génique ciblée pourraient offrir quelques espoirs.⁶

Le traitement pragmatique de la maladie consiste en ce qui suit :

• Les symptômes neurologiques sont difficiles à traiter. Le traitement du dysfonctionnement des ganglions de la base peut être tenté avec des dérivés de la L-DOPA, des antagonistes de la dopamine et des anticholinergiques. Les pertes d'équilibre et les problèmes d'élocution et de coordination peuvent être améliorés par l'utilisation d'amantadine, de fluoxétine et de buspirone. Les tremblements peuvent être traités par la gabapentine, le clonazépam et le propranolol.⁶

• Traitement rapide des infections et, dans certains cas, utilisation d'antibiotiques prophylactiques. L'injection régulière d'immunoglobulines a été utilisée dans certains centres. Les implants de thymus fœtal ne se sont pas révélés bénéfiques.

• Dépistage des problèmes liés à la déglutition et à l'aspiration. Envisager l'utilisation d'épaississants et l'alimentation entérale.⁶

• Certains préconisent un dépistage régulier des tumeurs malignes à l'aide de la FBC et des marqueurs tumoraux sériques.

• Participation de l'équipe pluridisciplinaire - l'apport de la physiothérapie, de l'orthophonie et de l'ergothérapie est particulièrement important.

• Les régimes de vitamines à haute dose, l'acide folique et l'acide alpha-lipoïque ont tous été préconisés en raison de leurs prétendues propriétés anticancéreuses. Cependant, les multivitamines ne corrigent pas l'ataxie de l'A-T.⁶

• Évitez les radiographies dans la mesure du possible, sauf si le traitement en dépend et qu'une autre solution (comme l'IRM ou l'échographie) n'est pas possible.

Pronostic

• L'A-T est une maladie incurable et persistante.

• La plupart des enfants A-T sont dépendants d'un fauteuil roulant à l'adolescence, bien qu'il existe des variantes plus légères.

• La communication devient progressivement difficile à mesure que l'écriture, la parole et le contrôle des mouvements oculaires se détériorent.

• La survie médiane est de 19 à 25 ans (large éventail), les décès étant dus au cancer et à l'insuffisance respiratoire.¹⁶

La prévention

Un test prénatal est disponible pour les familles considérées comme à risque, mais il n'est pas pratiqué de manière systématique. Le gène ATM est trop grand pour permettre une analyse mutationnelle pratique dans le cadre d'un dépistage clinique.¹⁰