Syndrome de Noonan

Le syndrome de Noonan (SN) est une maladie génétique courante caractérisée par de multiples anomalies congénitales. Il se caractérise par une cardiopathie congénitale, une petite taille, un cou large et palmée, une déformation sternale, un retard de développement de degré variable, une cryptorchidie, une tendance accrue aux hémorragies et des traits faciaux caractéristiques qui évoluent avec l'âge.¹

Le terme "syndrome de Turner masculin" est parfois utilisé comme synonyme. Ce terme est incorrect et trompeur et ne doit pas être utilisé.

Épidémiologie

• Elle se transmet de manière autosomique dominante. L'incidence du SN est estimée entre 1 enfant sur 1 000 et 1 enfant sur 2 500.²

• Le SN est causé par des mutations dans la voie RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) qui est essentielle pour la différenciation du cycle cellulaire, la croissance et la sénescence. Un certain nombre de mutations ont été identifiées, les quatre plus courantes étant les gènes PTPN11 (50 % des cas), KRAS, SOS1 et RAF1.³

• Elle se caractérise par une expressivité variable marquée, ce qui rend difficile l'identification des cas bénins. Environ 60 % des cas sont dus à de nouvelles mutations spontanées.⁴

Caractéristiques cliniques³

Période prénatale⁵

• Les résultats de l'échographie anténatale qui suggèrent la possibilité d'un SN sont le polyhydramnios, l'augmentation de la clarté nucale et l'hygroma kystique. Les autres caractéristiques reconnues sont l'œdème du cuir chevelu, l'ascite et l'anasarque.

• Toutes ces caractéristiques sont non spécifiques et ne permettent pas de poser un diagnostic prénatal, sauf en cas d'antécédents familiaux.

Aspect du visage

• L'aspect du visage est la clé du diagnostic, mais il peut être difficile à reconnaître dans la période néonatale, en particulier lorsqu'il est compliqué par un œdème néonatal.⁶Le nouveau-né présente un front haut, un hypertélorisme et des fissures palpébrales descendantes. Il peut y avoir un ptosis, des plis épicanthiques et des oreilles décollées.

• C'est chez le nourrisson ou le jeune enfant que les traits du visage sont les plus faciles à reconnaître. La tête est relativement large, avec un front haut, une ligne de démarcation postérieure basse et un nez court et incliné. La racine du nez est plate, l'extrémité du nez est large et les oreilles sont basses et tournées vers l'arrière.

• Les traits du visage changent avec l'âge et, à l'adolescence, le visage a une forme triangulaire, large au niveau du front et s'amincissant jusqu'à un menton pointu. Chez l'adulte, les traits sont souvent subtils et le diagnostic peut être difficile.

Appareil locomoteur

• Le cou est court et présente souvent une redondance de peau chez le nourrisson, qui se manifeste par une palmure du cou chez l'enfant plus âgé.

• La poitrine est large avec des mamelons très espacés et une forme de poitrine spécifique qui consiste en un pectus carinatum supérieur et un pectus excavatum inférieur.

• Les mains présentent une brachydactylie et la persistance de coussinets fœtaux au bout des doigts. Les garçons peuvent avoir des testicules non descendus. De nombreux enfants ont un iris bleu/vert frappant et des cheveux frisés ou laineux.

• Les bras peuvent être tenus à un angle inhabituel - cubitus valgus.

Croissance et alimentation

• Le poids et la taille à la naissance sont généralement normaux, mais les problèmes d'alimentation et de croissance sont fréquents. Des retards de croissance peuvent survenir, ce qui nécessite une consultation pédiatrique.

• La croissance de l'enfant suit un schéma normal, mais la plupart des enfants sont petits, leur taille se situant autour du troisième centile. La poussée de croissance pubertaire est souvent retardée.

• La taille finale de l'adulte est réduite et la petite taille est présente dans près de 80 % des cas. La taille moyenne des hommes est de 161 cm et celle des femmes de 150 à 152 cm.

Cardiaque⁷

• La plupart des enfants atteints de SN présentent une cardiopathie congénitale, dont la fréquence est estimée entre 50 % et 90 % dans diverses études.

• La lésion classique est une valve pulmonaire dysplasique ou sténosée, présente chez près de la moitié des enfants atteints de NS. Elle peut être isolée ou associée à d'autres malformations cardiaques. Les sténoses pulmonaires peuvent nécessiter une dilatation par ballonnet et il peut être nécessaire de répéter les procédures.

• Les autres malformations cardiaques comprennent les malformations septales auriculaires et ventriculaires, la tétralogie de Fallot et la coarctation de l'aorte.

• La cardiomyopathie hypertrophique est présente dans près de 30 % des cas et peut se manifester à la naissance, dans la petite enfance ou dans l'enfance. L'hypertrophie peut régresser dans un certain nombre de cas.

• L'ECG est anormal dans 90 % des cas, la déviation de l'axe gauche (axe supérieur) étant la plus fréquente et servant de repère diagnostique.⁸

Développement et apprentissage

• Des troubles de l'apprentissage apparaissent chez 15 à 35 % des enfants, mais ils sont généralement légers et la plupart d'entre eux s'intègrent bien dans les écoles ordinaires. Les performances verbales sont plus souvent affectées et une orthophonie est souvent nécessaire.

• Les premières étapes sont souvent retardées, l'hypotonie et la laxité articulaire contribuant à une partie du retard moteur.

• Aucun phénotype comportemental ou psychiatrique n'a été associé aux enfants atteints de SN. Toutefois, l'incidence du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) serait plus élevée que chez les frères et sœurs non atteints.⁹

• Les capacités intellectuelles des adultes atteints de SN varient considérablement, les scores de QI allant de 65 à 121. La plupart des individus sont amicaux, coopératifs et désireux de faire plaisir, mais ils peuvent présenter un niveau modéré d'altération de la cognition sociale.

Oeil et peau³

• Les yeux sont fréquemment touchés, plus de 70 % d'entre eux présentant un défaut de réfraction, généralement une myopie.

• Les kératoses folliculaires sur les surfaces d'extension et le visage sont reconnues comme des marqueurs de la SN. Les taches café-au-lait, les naevi pigmentés et les lentigines sont plus fréquents que dans la population générale.

• Syndrome de LEOPARD(Lentigines(multiples), anomalies de la conduction électrocardiographique, hypertélorisme oculaire, sténose pulmonaire, anomalies desorganes génitaux, retard decroissance, surdité). Un diagnostic de syndrome de LEOPARD doit être envisagé chez un enfant présentant un phénotype de Noonan avec surdité et lentigines étendues.

Troubles de la coagulation¹⁰

• Près de 40 % des enfants atteints de SN présentent un trouble de la coagulation, avec des antécédents d'ecchymoses ou de saignements faciles. Des déficits en facteurs de coagulation, une faible numération plaquettaire et un dysfonctionnement plaquettaire ont tous été décrits.

Conseil génétique¹

• Le risque d'apparition d'une maladie neurologique chez le frère ou la sœur d'une personne atteinte est de 50 % si le parent est atteint, mais il est inférieur à 1 % si le parent n'est pas atteint.

• Le risque de transmission à la descendance d'un individu atteint est de 50 %. Un diagnostic génétique préimplantatoire peut être proposé dans les cas familiaux avec des mutations connues.

Diagnostic différentiel¹¹

• Syndrome d'alcoolisme fœtal.

• Syndrome d'Aarskog.

• Syndrome de LEOPARD.

• Syndrome cardio-facial-cutané (CFC).

• Syndrome de Costello.

• Trisomie mosaïque 22.

• Syndrome de Baraitser-Winter.

• Neurofibromatose de type 1.

• Syndrome de Turner.

• Syndrome de Jacobsen.¹²

Diagnostic

• La SN doit être envisagée chez tout enfant qui présente une combinaison d'au moins deux des caractéristiques suivantes :³

  • Un trouble de l'apprentissage.

  • Une anomalie cardiaque (en particulier une sténose pulmonaire).

  • Déformation typique du thorax.

  • Petite taille.

  • Cryptorchidie

  • Antécédents familiaux de l'une des maladies susmentionnées ou antécédents familiaux de la maladie de New York.

• Ces caractéristiques doivent déclencher une évaluation clinique approfondie axée sur les caractéristiques cliniques spécifiques reconnues comme faisant partie de la SN.

• Les tests génétiques moléculaires sont largement disponibles et peuvent fournir une confirmation diagnostique dans la plupart des cas, ce qui est particulièrement utile dans les cas bénins. Il peut être réalisé rapidement et avec précision grâce au séquençage ciblé de la prochaine génération.¹³

• Un diagnostic prénatal peut être proposé lorsqu'un parent est atteint et que la mutation est connue. La présence d'un polyhydramnios, d'une augmentation de la clarté nucale et d'un hygroma kystique à l'échographie prénatale peut fournir des indices importants pour le diagnostic.

Gestion

Les capacités intellectuelles et physiques sont normales chez la plupart des personnes atteintes de SN, mais certaines peuvent avoir besoin d'une évaluation multidisciplinaire et d'un suivi régulier.¹⁴

Des lignes directrices pour la prise en charge des pédiatres ont été élaborées par un groupe international de développement de lignes directrices sous les auspices du Noonan Syndrome Support Group (NSSG), et conseillent des dépistages et des tests spécifiques à l'âge pour les problèmes de santé courants.¹¹

Les principales recommandations de ces lignes directrices couvrent tous les systèmes organiques susceptibles d'être affectés et sont les suivantes :

1. Questions relatives au génotype et au phénotype - consultation et suivi en génétique. Un test génétique positif peut confirmer le diagnostic, mais un test génétique négatif ne l'exclut pas.

2. Problèmes cardiovasculaires - tous les individus devraient subir une évaluation cardiaque par un cardiologue au moment du diagnostic, y compris un ECG et un échocardiogramme. Les personnes chez qui des problèmes cardiaques ont été décelés doivent continuer à faire l'objet d'un suivi cardiaque régulier.

3. Croissance et problèmes endocriniens - les enfants doivent être pesés et mesurés par le prestataire de soins primaires et les données doivent être reportées sur des courbes de croissance appropriées.

   • Les enfants présentant des signes de retard de croissance doivent faire l'objet d'examens de référence et leur alimentation doit être optimisée.

   • Les TFT et les anticorps doivent être effectués chez les personnes présentant des symptômes d'hypothyroïdie ou un goitre.

   • Les enfants présentant un retard de puberté doivent être orientés vers un endocrinologue.

   • Interventions thérapeutiques selon les indications - hormone de croissance en cas de retard de croissance, thyroxine en cas d'hypothyroïdie, œstrogènes ou testostérone en cas de retard pubertaire.

   • L'hormone de croissance a été utilisée avec succès dans le traitement de la petite taille associée à la NGS.¹⁵

4. Problèmes rénaux et génito-urinaires - tous les individus devraient subir une échographie rénale au moment du diagnostic. Une nouvelle échographie peut être nécessaire en fonction des résultats initiaux. L'orchidopexie doit être pratiquée avant l'âge d'un an si les testicules ne sont toujours pas descendus à ce moment-là.

5. Problèmes gastro-intestinaux - consultation en gastro-entérologie pédiatrique/nutrition pour des difficultés d'alimentation ou des vomissements récurrents.

6. Questions hématologiques - une FBC de dépistage et un test de coagulation au moment du diagnostic, répétés à 6-12 mois si le test a été effectué dans la petite enfance.

7. Problèmes neurologiques, cognitifs et comportementaux - dépistage annuel des troubles du développement et tests neuropsychologiques complets si le résultat du dépistage est anormal.

8. Problèmes oculaires et auriculaires - examen détaillé des yeux dans la petite enfance et/ou au moment du diagnostic et test auditif dans la petite enfance ou au moment du diagnostic, avec un test auditif annuel pendant toute la petite enfance.

9. Questions orthopédiques et dentaires - examen annuel du thorax et du dos et examen bucco-dentaire minutieux à chaque visite.

10. Problèmes lymphatiques - les personnes souffrant de lymphoedème périphérique doivent être orientées vers des cliniques spécialisées dans le lymphoedème.

11. Risque lié à l'anesthésie - Les personnes atteintes de SN doivent être considérées comme présentant un risque d'hyperthermie maligne en cas d'anesthésie générale, et certains agents anesthésiques doivent être évités.

Pronostic

Le résultat est évalué en fonction de l'étendue et de la gravité des problèmes de chaque patient. La plupart des personnes atteintes de SN peuvent mener une vie normale. La mortalité est plus élevée chez les personnes atteintes de cardiomyopathie hypertrophique, avec une mortalité cardiaque spécifique annuelle de 1,2 % dans ce groupe.⁴