Phénylcétonurie

Synonymes : déficit en phénylalanine hydroxylase, oligophrénie/idiotica/imbecilitas phenylpyruvica, maladie de Følling, hyperphénylalaninémie de type I

La phénylcétonurie (PCU) est une erreur innée du métabolisme des acides aminés (la plus fréquente au Royaume-Uni) causée par l'absence ou la quasi-absence d'activité de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH). Cette enzyme convertit la phénylalanine alimentaire en tyrosine. Les produits de cette voie métabolique jouent un rôle important dans la formation des catécholamines, des neurotransmetteurs et de la mélanine.

Des concentrations plasmatiques élevées de phénylalanine entraînent la formation de sous-produits, l'acide phénylpyruvique et la phényléthylamine, dont on pense qu'ils sont neurotoxiques au-delà d'une concentration seuil. En l'absence de traitement, la maladie entraîne des troubles généraux de l'apprentissage, qui apparaissent généralement au cours de la première année de vie. L'affection est éminemment traitable par le biais d'un régime alimentaire et est dépistée par une piqûre de sang au talon chez tous les bébés nés au Royaume-Uni. L'affection peut causer des dommages aux enfants à naître des mères touchées par l'affection et, pour éviter cette complication, elle doit être soigneusement prise en charge pendant la grossesse.

Classification de la phénylcétonurie

Type I, ou PCU classique

• Héritage autosomique récessif. Le locus du gène se trouve sur le bras long du chromosome 12.¹ .

• Il existe plusieurs formes alléliques du gène dysfonctionnel et de nombreux patients sont des hétérozygotes composés pour deux d'entre elles.

Type II

• Dans certains cas d'hyperphénylalaninémie (HPA), jusqu'à 5 % de l'activité enzymatique est conservée, en raison de mutations moins critiques dans la séquence de l'enzyme ou d'une expression phénotypique différente.

• Ces patients sont généralement atteints d'une maladie moins grave qui se manifeste plus tard dans la vie et leur traitement optimal est moins évident.

PCU maligne

• Il existe une variété de PCU due à un déficit dans la synthèse ou le métabolisme du cofacteur de l'enzyme, la tétrahydrobioptérine (THB), importante pour l'hydroxylation de la tyrosine et du tryptophane.

• Ces patients ont tendance à développer des maladies neurologiques plus graves qui ne répondent pas entièrement aux manipulations alimentaires.

Épidémiologie

• Une étude a estimé que la prévalence pour 10 000 naissances vivantes dans le sud-est de l'Angleterre était de 1,14 chez les Blancs, de 0,11 chez les Noirs et de 0,29 chez les Asiatiques.² .

• Il existe des variations marquées entre les différents groupes ethniques. La Turquie est le pays où l'incidence est la plus élevée, avec environ 1 naissance vivante sur 2 600. L'incidence de la maladie est également élevée dans la population juive yéménite³ ainsi que dans certaines régions d'Europe du Nord et de l'Est, en Italie et en Chine⁴ .

• Bien que les programmes de dépistage aient largement éliminé le fardeau des dysfonctionnements neurologiques causés par la maladie, une étude réalisée en 2008 a suggéré qu'il y avait probablement un grand nombre de personnes atteintes de la PUK vivant au Royaume-Uni qui étaient nées avant l'instauration du programme national de dépistage.⁵ .

• La maladie doit donc toujours faire partie du diagnostic différentiel d'un retard de développement ou d'un trouble général de l'apprentissage chez les enfants qui se présentent à tout âge.

Présentation

• La plupart des enfants semblent normaux à la naissance et le diagnostic est généralement posé à la suite d'un résultat anormal lors d'une piqûre de sang au talon.

• Les enfants ont tendance à être très clairs avec des yeux bleu pâle si on les compare à leurs frères et sœurs ou à la couleur générale de la famille.

• Dans les cas non détectés, les enfants dégagent souvent une odeur de moisi ou de souris.

• Un retard de développement progressif et un trouble général de l'apprentissage sont les modes de présentation habituels chez ceux qui n'ont pas été détectés par le dépistage.

• Les enfants diagnostiqués qui cessent les manipulations alimentaires peuvent présenter une détérioration des capacités motrices et des fonctions cognitives (baisse du QI d'environ 10 points) ; il peut y avoir des signes de démyélinisation à l'IRM.

• D'autres présentations dans la petite enfance ou l'enfance tardive incluent :
  

  • Vomissements récurrents.

  • Odeur inhabituelle de moisi/de souris.

  • Éruptions cutanées eczémateuses, lésions cutanées de type sclérodermie et autres anomalies dermatologiques.

  • Crises d'épilepsie.

  • L'automutilation.

  • Troubles graves du comportement.

  • En l'absence de traitement, les enfants plus âgés peuvent être hyperactifs avec des mouvements rythmiques de balancement et de torsion affectant classiquement les mains, le visage et la langue.

Diagnostic différentiel

• PCU de type II ou HPA.

• PCU maligne ou déficit en THB.

• Tyrosinémie de types I et II.

• Toute cause de maladie du foie chez les nourrissons/enfants.

• Autres causes de troubles généraux de l'apprentissage.

Enquêtes

• La phénylalanine doit être recherchée dans le sang prélevé par piqûre au talon (ou soumise à un test indirect de Guthrie) chez tous les nouveau-nés nés au Royaume-Uni.

• Ce test doit être effectué >12 heures après la naissance.

• Des taux sanguins de phénylalanine supérieurs à une valeur seuil (généralement autour de 120 μmol/L) suggèrent le diagnostic et incitent à refaire des tests et/ou un dosage formel par un laboratoire spécialisé et une évaluation par un service de maladies métaboliques.

• Le dosage de la tyrosine et du THB peut faire partie des investigations spécialisées.

• La maladie peut être détectée lors du dépistage de l'aminoacidurie chez les enfants plus âgés présentant un retard de développement ou un trouble général de l'apprentissage.

• Les enfants traités pour cette maladie peuvent être sujets à des carences nutritionnelles en raison du régime spécial qu'ils suivent. Ceux qui sont malades ou qui présentent d'autres anomalies dans les analyses de sang peuvent avoir besoin d'un dosage ou d'une évaluation du fer, des vitamines, du sélénium, des protéines, des acides gras essentiels et d'autres nutriments.

• L'IRM peut être utilisée pour détecter la démyélinisation et d'autres anomalies chez les enfants plus âgés et traités qui se sentent mal après avoir arrêté les manipulations alimentaires ou les avoir mal suivies.

• Les tests génétiques peuvent être appropriés lorsqu'un conseil génétique est nécessaire, pour déterminer le statut des parents à risque et pour les tests prénataux.⁶ .

Gestion

Les enfants atteints de PCU doivent être pris en charge dans une clinique métabolique/pédiatrique spécialisée. La pierre angulaire du traitement est la restriction des protéines alimentaires combinée à la substitution alimentaire par des protéines contenant un mélange équilibré d'acides aminés, y compris un apport généreux de tyrosine. Des dosages réguliers du taux de phénylalanine plasmatique et de ses métabolites permettent d'évaluer et de surveiller la réponse au traitement.

• Un sevrage soigneux est très important dans la PCU. L'apport alimentaire en phénylalanine est sévèrement limité et le régime est complété par des acides aminés sans phénylalanine et des aliments spéciaux à faible teneur en protéines.⁷ .

• Le degré de restriction de la phénylalanine alimentaire reste controversé. Le régime alimentaire doit être surveillé pour s'assurer que la croissance et l'état nutritionnel ne sont pas affectés et qu'une carence en phénylalanine ou en tyrosine ne se développe pas. Le régime alimentaire doit également être adapté en fonction de la maladie et de l'activité⁶ . La durée optimale de la restriction alimentaire nécessaire pour éviter les effets néfastes de l'HPA n'est pas claire⁸ .

• Certaines autorités considèrent que le régime (qui est difficile à suivre et n'est souvent pas apprécié par les enfants plus âgés) peut être abandonné à la fin de l'enfance, mais d'autres préconisent une adaptation du régime alimentaire tout au long de la vie.

• Certaines données limitées indiquent qu'il existe des différences subtiles de QI entre les personnes qui arrêtent le régime après l'enfance et celles qui le maintiennent.⁸ .

• Les données sont actuellement insuffisantes pour tirer des conclusions sur l'utilisation à court ou à long terme des substituts de protéines dans la PCU.⁹ .

• Il existe des preuves d'un bénéfice à court terme de l'utilisation de la saproptérine chez certains patients présentant des formes de PCU répondant à la saproptérine ; la concentration de phénylalanine dans le sang est abaissée et la tolérance aux protéines est augmentée.¹⁰ . Pour plus de détails, voir la note de l'éditeur ci-dessous.

• Il n'existe pas de preuves définitives des avantages d'une supplémentation en tyrosine, mais celle-ci est largement utilisée et est biochimiquement plausible en tant qu'intervention potentiellement bénéfique.¹¹ .

• L'aspartame, un édulcorant courant, doit être évité, car il constitue une riche source de phénylalanine.

• Une supplémentation en fer, en vitamines et en minéraux peut s'avérer nécessaire pour les personnes suivant le régime.

• Il existe des preuves que le régime alimentaire entraîne une carence en acides gras essentiels, ce qui peut avoir un effet néfaste sur la densité minérale osseuse.¹² .

• On pense encore que le traitement est bénéfique pour les enfants ou les adultes atteints de déficience intellectuelle qui n'ont pas été diagnostiqués dans la petite enfance.

• Il est très important que les patientes enceintes atteintes de PCU qui ne respectent pas strictement leur régime alimentaire le reprennent. Des études suggèrent que la PCU non traitée pendant la grossesse est associée à la microcéphalie, à la déficience intellectuelle et au trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité.¹³ .

Complications

• Retard de développement ou déficience intellectuelle apparaissant à un âge avancé en raison d'un manque d'observance du régime alimentaire.

• L'épilepsie.

• Troubles graves du comportement.

• Anomalie congénitale et déficience intellectuelle chez les enfants de mères PKU non traitées.

• Lésions cutanées (eczémateuses ou sclérodermiques).

• Des déficiences subtiles de l'attention et des capacités de planification organisationnelle peuvent affecter certaines personnes traitées. On pense que cela est dû à des niveaux de phénylalanine mal contrôlés.

• L'agoraphobie, le manque d'estime de soi et d'autres troubles psychologiques peuvent affecter certains patients, généralement s'ils ne suivent pas un régime spécial.

Pronostic

• Aggravation de la déficience intellectuelle et du retard de développement dans la petite enfance et l'enfance en l'absence de traitement.

• Les perspectives à long terme sont excellentes chez les personnes qui suivent un régime alimentaire et d'autres thérapies.

• L'intelligence globale est normale ou proche de la normale, bien que certaines des personnes touchées puissent rencontrer des difficultés scolaires importantes.

La prévention

• Vigilance dans le programme de dépistage sanguin par piqûre au talon pour les nouveau-nés.

• L'observance du régime alimentaire et des autres manipulations permet de prévenir les complications graves de la maladie ; elle doit être instaurée et soutenue par le personnel soignant et la famille dès le plus jeune âge.

• Une prise en charge attentive des femmes enceintes atteintes de PCU protège le nouveau-né de la maladie.