Phénylcétonurie

Synonymes : déficit en phénylalanine hydroxylase, oligophrénie/idiotica/imbecilitas phenylpyruvica, maladie de Følling, hyperphénylalaninémie de type I

La phénylcétonurie (PCU) est une erreur innée du métabolisme des acides aminés (la plus fréquente au Royaume-Uni) causée par l'absence ou la quasi-absence d'activité de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH). Cette enzyme convertit la phénylalanine alimentaire en tyrosine. Les produits de cette voie métabolique jouent un rôle important dans la formation des catécholamines, des neurotransmetteurs et de la mélanine.

Des concentrations plasmatiques élevées de phénylalanine entraînent la formation de sous-produits, l'acide phénylpyruvique et la phényléthylamine, dont on pense qu'ils sont neurotoxiques au-delà d'une concentration seuil. En l'absence de traitement, la maladie entraîne des troubles généraux de l'apprentissage, qui apparaissent généralement au cours de la première année de vie. L'affection est éminemment traitable par le biais d'un régime alimentaire et est dépistée par une piqûre de sang au talon chez tous les bébés nés au Royaume-Uni. L'affection peut causer des dommages aux enfants à naître des mères touchées par l'affection et, pour éviter cette complication, elle doit être soigneusement prise en charge pendant la grossesse.

Classification de la phénylcétonurie

Type I, ou PCU classique

• Héritage autosomique récessif. Le locus du gène se trouve sur le bras long du chromosome 12.¹ .

• Il existe plusieurs formes alléliques du gène dysfonctionnel et de nombreux patients sont des hétérozygotes composés pour deux d'entre elles.

Type II

• Dans certains cas d'hyperphénylalaninémie (HPA), jusqu'à 5 % de l'activité enzymatique est conservée, en raison de mutations moins critiques dans la séquence de l'enzyme ou d'une expression phénotypique différente.

• Ces patients sont généralement atteints d'une maladie moins grave qui se manifeste plus tard dans la vie et leur traitement optimal est moins évident.

PCU maligne

• Il existe une variété de PCU due à un déficit dans la synthèse ou le métabolisme du cofacteur de l'enzyme, la tétrahydrobioptérine (THB), importante pour l'hydroxylation de la tyrosine et du tryptophane.

• Ces patients ont tendance à développer des maladies neurologiques plus graves qui ne répondent pas entièrement aux manipulations alimentaires.

• One study estimated the prevalence per 10,000 live births in South East England was 1.14 among white, 0.11 among black and 0.29 among Asian ethnic groups⁴ .

• There is marked variation between different ethnic groups. Turkey is the country with the highest incidence at around 1 in 2,600 live births. High incidence of the disease is also found in the Yemenite Jewish population⁵ as well as in parts of Northern and Eastern Europe, Italy and China⁶ .

• Although screening programmes have largely eliminated the burden of neurological dysfunction caused by the disease,a study in 2008 suggested that there were likely to be a large number of people with PUK living in the UK who were born before the national screening scheme was instituted⁷ .

• La maladie doit donc toujours faire partie du diagnostic différentiel d'un retard de développement ou d'un trouble général de l'apprentissage chez les enfants qui se présentent à tout âge.

• La plupart des enfants semblent normaux à la naissance et le diagnostic est généralement posé à la suite d'un résultat anormal lors d'une piqûre de sang au talon.

• Les enfants ont tendance à être très clairs avec des yeux bleu pâle si on les compare à leurs frères et sœurs ou à la couleur générale de la famille.

• Dans les cas non détectés, les enfants dégagent souvent une odeur de moisi ou de souris.

• Un retard de développement progressif et un trouble général de l'apprentissage sont les modes de présentation habituels chez ceux qui n'ont pas été détectés par le dépistage.

• Les enfants diagnostiqués qui cessent les manipulations alimentaires peuvent présenter une détérioration des capacités motrices et des fonctions cognitives (baisse du QI d'environ 10 points) ; il peut y avoir des signes de démyélinisation à l'IRM.

• D'autres présentations dans la petite enfance ou l'enfance tardive incluent :
  

  • Vomissements récurrents.

  • Odeur inhabituelle de moisi/de souris.

  • Éruptions cutanées eczémateuses, lésions cutanées de type sclérodermie et autres anomalies dermatologiques.

  • Crises d'épilepsie.

  • L'automutilation.

  • Troubles graves du comportement.

  • En l'absence de traitement, les enfants plus âgés peuvent être hyperactifs avec des mouvements rythmiques de balancement et de torsion affectant classiquement les mains, le visage et la langue.

• PCU de type II ou HPA.

• PCU maligne ou déficit en THB.

• Tyrosinémie de types I et II.

• Toute cause de maladie du foie chez les nourrissons/enfants.

• Autres causes de troubles généraux de l'apprentissage.

• La phénylalanine doit être recherchée dans le sang prélevé par piqûre au talon (ou soumise à un test indirect de Guthrie) chez tous les nouveau-nés nés au Royaume-Uni.

• Ce test doit être effectué >12 heures après la naissance.

• Des taux sanguins de phénylalanine supérieurs à une valeur seuil (généralement autour de 120 μmol/L) suggèrent le diagnostic et incitent à refaire des tests et/ou un dosage formel par un laboratoire spécialisé et une évaluation par un service de maladies métaboliques.

• Le dosage de la tyrosine et du THB peut faire partie des investigations spécialisées.

• La maladie peut être détectée lors du dépistage de l'aminoacidurie chez les enfants plus âgés présentant un retard de développement ou un trouble général de l'apprentissage.

• Les enfants traités pour cette maladie peuvent être sujets à des carences nutritionnelles en raison du régime spécial qu'ils suivent. Ceux qui sont malades ou qui présentent d'autres anomalies dans les analyses de sang peuvent avoir besoin d'un dosage ou d'une évaluation du fer, des vitamines, du sélénium, des protéines, des acides gras essentiels et d'autres nutriments.

• L'IRM peut être utilisée pour détecter la démyélinisation et d'autres anomalies chez les enfants plus âgés et traités qui se sentent mal après avoir arrêté les manipulations alimentaires ou les avoir mal suivies.

• Genetic testing may be appropriate where genetic counselling is required, to determine the status of at-risk relatives and for prenatal testing⁸ .

Les enfants atteints de PCU doivent être pris en charge dans une clinique métabolique/pédiatrique spécialisée. La pierre angulaire du traitement est la restriction des protéines alimentaires combinée à la substitution alimentaire par des protéines contenant un mélange équilibré d'acides aminés, y compris un apport généreux de tyrosine. Des dosages réguliers du taux de phénylalanine plasmatique et de ses métabolites permettent d'évaluer et de surveiller la réponse au traitement.

• Careful weaning is very important in PKU. Dietary phenylalanine intake is severely restricted and the diet is supplemented with phenylalanine-free amino acids and special low-protein foods⁹ .

• The degree to which dietary phenylalanine must be restricted remains controversial. The diet should be monitored to ensure that growth and nutritional status are not affected and deficiency of phenylalanine or tyrosine does not develop. The diet should also be adjusted to allow for illness and activity⁸ . The optimal duration of dietary restriction necessary to avoid the adverse effects of HPA is unclear¹⁰ .

• Certaines autorités considèrent que le régime (qui est difficile à suivre et n'est souvent pas apprécié par les enfants plus âgés) peut être abandonné à la fin de l'enfance, mais d'autres préconisent une adaptation du régime alimentaire tout au long de la vie.

• There is some limited evidence that there are subtle differences in IQ between those who stop the diet after childhood and those who maintain it¹⁰ .

• There are currently insufficient data to draw conclusions regarding the short-term or long-term use of protein substitutes in PKU¹¹ .

• There is evidence of short-term benefit from using sapropterin in some patients with sapropterin-responsive forms of PKU; blood phenylalanine concentration is lowered and protein tolerance increased¹² . See further details in the editor's note below.

• Definitive evidence of benefit for tyrosine supplementation is lacking but it is widely used and biochemically plausible as a potentially beneficial intervention¹³ .

• L'aspartame, un édulcorant courant, doit être évité, car il constitue une riche source de phénylalanine.

• Une supplémentation en fer, en vitamines et en minéraux peut s'avérer nécessaire pour les personnes suivant le régime.

• There is some evidence that the diet causes deficiency of essential fatty acids, which can have an adverse effect on bone mineral density¹⁴ .

• On pense encore que le traitement est bénéfique pour les enfants ou les adultes atteints de déficience intellectuelle qui n'ont pas été diagnostiqués dans la petite enfance.

• It is very important that pregnant PKU patients who are not strictly adherent to their diet should resume it. Studies suggest that untreated PKU in pregnancy is associated with microcephaly, intellectual disability and attention deficit hyperactivity disorder¹⁵ .

• Retard de développement ou déficience intellectuelle apparaissant à un âge avancé en raison d'un manque d'observance du régime alimentaire.

• L'épilepsie.

• Troubles graves du comportement.

• Anomalie congénitale et déficience intellectuelle chez les enfants de mères PKU non traitées.

• Lésions cutanées (eczémateuses ou sclérodermiques).

• Des déficiences subtiles de l'attention et des capacités de planification organisationnelle peuvent affecter certaines personnes traitées. On pense que cela est dû à des niveaux de phénylalanine mal contrôlés.

• L'agoraphobie, le manque d'estime de soi et d'autres troubles psychologiques peuvent affecter certains patients, généralement s'ils ne suivent pas un régime spécial.

• Aggravation de la déficience intellectuelle et du retard de développement dans la petite enfance et l'enfance en l'absence de traitement.

• Les perspectives à long terme sont excellentes chez les personnes qui suivent un régime alimentaire et d'autres thérapies.

• L'intelligence globale est normale ou proche de la normale, bien que certaines des personnes touchées puissent rencontrer des difficultés scolaires importantes.

• Vigilance dans le programme de dépistage sanguin par piqûre au talon pour les nouveau-nés.

• L'observance du régime alimentaire et des autres manipulations permet de prévenir les complications graves de la maladie ; elle doit être instaurée et soutenue par le personnel soignant et la famille dès le plus jeune âge.

• Une prise en charge attentive des femmes enceintes atteintes de PCU protège le nouveau-né de la maladie.