Syndrome de Cornelia de Lange

Synonymes : syndrome de Lange, syndrome de Brachmann, syndrome de Brachmann-de Lange, Amstelodamensis typus degenerativus, syndrome du nain d'Amsterdam.

Description

Le syndrome de Cornelia de Lange (SCL) est une maladie rare et cliniquement variable qui affecte plusieurs organes. Il se caractérise par une déficience intellectuelle (légère à sévère), des traits faciaux particuliers, un retard de croissance prénatal et postnatal et un hirsutisme. Les anomalies congénitales comprennent des malformations des membres supérieurs, des malformations gastro-intestinales, une hernie diaphragmatique, des malformations cardiaques et des malformations génito-urinaires.¹Outre la présentation classique, il existe des variantes plus bénignes et la variabilité clinique est bien connue. Une classification divisant la maladie en type 1, qui est la présentation classique, et en type 2, qui est la forme légère, a été proposée.²

Le plus souvent, il n'y a pas d'antécédents familiaux de la maladie et on pense qu'il s'agit de mutations génétiques spontanées sporadiques. À ce jour, cinq gènes (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 et HDAC8) ont été associés au CdLS et les mutations dans ces gènes constituent l'anomalie sous-jacente chez 70 % de ces patients. Toutefois, l'étiologie d'un nombre important de cas (environ 30 %) reste inconnue.¹On pense qu'il s'agit d'une maladie héréditaire largement autosomique dominante, bien que les mutations des gènes HDAC8 ou SMC1A soient transmises de manière dominante liée au chromosome X. Le risque de récurrence empirique dans la fratrie d'un enfant atteint est estimé entre 2 et 5 %.³

Il existe des descriptions de familles comptant plusieurs enfants atteints, bien que l'on ne pense pas qu'il s'agisse d'une maladie récessive dans ces familles. Le problème fondamental semble être l'effet de la mutation génétique sur la cohésine, une protéine qui contrôle la ségrégation fidèle des chromosomes au cours des cycles cellulaires mitotique et méiotique.⁴

L'épidémiologie⁵

Les données de la base de données de l'European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT), un réseau européen de registres de malformations congénitales, ont montré une prévalence de la forme classique du CdLS de 1,24/100 000 naissances, soit 1:81 000 naissances, et ont estimé la prévalence globale du CdLS à 1,6-2,2/100 000. Les anomalies graves des membres étaient significativement plus fréquentes chez les hommes.

L'incidence exacte est inconnue, mais le syndrome de von Willebrand pourrait toucher 1 nouveau-né sur 10 000 à 30 000. Il est probablement sous-diagnostiqué, car les personnes présentant des caractéristiques légères peuvent ne jamais être diagnostiquées.⁶

Présentation⁷

Dans le cas d'une maladie classique, l'apparence du visage est très distincte et facilement reconnaissable à la naissance et évolue peu au cours de la vie. Chez les enfants atteints d'une forme légère de la maladie, l'aspect du visage peut être moins évident à la naissance et devenir plus visible au cours des deux ou trois premières années de la vie ; cependant, le visage caractéristique disparaît à l'âge adulte.

• Dans un tiers des cas, l'accouchement est prématuré, avec des signes de retard de croissance intra-utérin (RCIU) dans de nombreux cas.

• L'aspect du visage est très caractéristique. Les sourcils sont bien définis et arqués (au crayon), les narines sont antéversées, le philtrum est long, les lèvres sont minces et la bouche est en forme de croissant. L'aspect du visage est si particulier que les systèmes d'analyse faciale peuvent être utilisés par le prestataire de soins non expert pour établir le diagnostic.⁸

• La croissance et le développement intellectuel sont altérés et s'accompagnent souvent de troubles du comportement.

• Il y a des anomalies squelettiques.

• D'autres problèmes fréquents concernent le système gastro-intestinal, le système cardiovasculaire, l'œil et l'oreille.

Croissance et développement

Chez la plupart des nouveau-nés atteints du syndrome de Down, on observe un retard de croissance prénatal, avec un poids et une taille faibles à la naissance. La croissance est lente et symétrique, ce qui entraîne une petite taille proportionnelle qui devient significative à l'âge de 6 mois. Ce phénomène est beaucoup moins marqué dans les formes légères de la maladie et il s'agit là d'un bon critère précoce pour distinguer les deux types de maladie. La taille et le poids moyens sont inférieurs au cinquième centile tout au long de la vie.

Handicap intellectuel

La plupart des personnes atteintes du syndrome de Down présentent une déficience intellectuelle sévère, avec un QI allant de 30 à 86 (moyenne de 53). Cependant, des individus présentant une déficience intellectuelle plus légère ont également été signalés.

Problèmes de comportement

La plupart des individus présentent un comportement autistique, notamment un comportement répétitif excessif et un déficit du langage expressif. Le profil du comportement autistique chez les personnes atteintes du syndrome de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est différent de celui du trouble du spectre autistique idiopathique, avec une prévalence nettement plus élevée de tendances à l'autodestruction.⁹

Il est reconnu que les comportements compulsifs sont fréquents chez les personnes atteintes du syndrome de Down.¹⁰Les comportements liés à l'anxiété peuvent survenir lorsque la demande sociale est élevée.¹¹

Anomalies du squelette

• Les anomalies majeures des membres supérieurs sont les défauts associés les plus fréquents (73,1 % dans une série).⁵ Elles comprennent l'absence ou l'hypoplasie du cubitus.

• L'oligodactylie peut être bilatérale mais n'est pas nécessairement symétrique. Ces deux manifestations sont limitées à la maladie classique.

• Les malformations graves des membres inférieurs sont moins fréquentes. Les mains et les pieds sont généralement relativement petits.

• Les anomalies mineures et variables comprennent la clinodactylie (déviation des doigts), un seul pli palmaire, le placement proximal du ou des pouces et la syndactylie (union de deux doigts ou plus) des orteils 2 et 3. Tous ces éléments peuvent être des caractéristiques d'autres affections. Une étude radiologique peut aider à établir un diagnostic incertain dans les cas bénins.¹²

Anomalies cutanées

L'hypertrichose peut se manifester par de longs cils, un hirsutisme dans le dos, des mamelons et un ombilic hypoplasiques. Elles sont plus fréquentes dans le type classique que dans le phénotype léger.

Problèmes gastro-intestinaux

Le reflux gastro-œsophagien est présent chez presque tous les enfants atteints du syndrome de Down et peut entraîner une œsophagite de reflux et une pneumonie d'aspiration s'il n'est pas détecté et traité.

Les anomalies du tractus gastro-intestinal sont fréquentes et contribuent aux difficultés d'alimentation et au retard de croissance. La sténose du pylore est la cause la plus fréquente de vomissements persistants chez le nouveau-né et a été identifiée dans 4 % des cas. Les autres anomalies comprennent la malrotation intestinale (2 %) et la hernie diaphragmatique congénitale (1 %).

Maladies cardiovasculaires

Des malformations congénitales du cœur se produisent dans environ 46 % des cas.⁵ Les plus courantes sont la communication interventriculaire, la communication interauriculaire, la sténose pulmonaire et la tétralogie de Fallot. L'importance de ces malformations varie de mineure à fatale.

Problèmes respiratoires

Il peut s'agir d'infections des voies respiratoires supérieures ou de pneumonies, qui touchent jusqu'à 25 % des personnes concernées. De nombreux problèmes respiratoires sont probablement associés au reflux gastro-œsophagien. Des complications graves dues à la dysplasie broncho-pulmonaire ont également été décrites.

Déficits auditifs

Une perte auditive neurosensorielle est signalée chez 80 % des enfants atteints du syndrome de von Willebrand, 40 % d'entre eux étant profondément affectés.

Anomalies ophtalmiques

Ces troubles sont fréquents. Une étude a trouvé une myopie chez 60%, un ptosis chez 45% et un nystagmus chez 37% des 22 patients étudiés. Les lunettes sont mal tolérées. D'autres problèmes ont été décrits : glaucome, sténose du canal lacrymo-nasal, microcornée, atrophie optique et colobome du nerf optique.

Anomalies génito-urinaires

Ils sont fréquents et comprennent l'hydronéphrose, le reflux vésico-urétéral, les kystes rénaux sous-corticaux, la dysplasie et l'hypoplasie rénales. La fonction rénale peut être altérée. L'hypogonadisme et la cryptorchidie touchent plus de la moitié des garçons.

Autres problèmes

• Des troubles du système nerveux central apparaissent dans 40 % des cas, des crises d'épilepsie étant signalées dans près de 25 % des cas.⁵

• Une intolérance à la chaleur est parfois observée.

• Il peut y avoir une absence de sensation de douleur.

• Un cri grave caractéristique, qui tend à disparaître à la fin de la petite enfance, a été décrit chez 75 % des enfants atteints de CdLS et est associé aux cas les plus graves.

Diagnostic différentiel⁷

Elle se situe principalement entre diverses autres maladies génétiques rares (duplication partielle du 3q, délétions du chromosome 2q31, syndrome de Fryns) et le syndrome d'alcoolisation fœtale.

Enquêtes

Le diagnostic est basé sur un phénotype caractéristique. La meilleure compréhension de la base génétique du CdLS a permis d'améliorer le diagnostic et d'élargir le phénotype. Plus de 300 mutations causant le CdLS sont connues et une confirmation génétique peut être obtenue dans près de 70 % des cas.¹³

Des examens peuvent s'avérer nécessaires pour détecter les diverses anomalies énumérées. Un dépistage auditif devrait être entrepris. L'échocardiographie et l'échographie des voies rénales peuvent être indiquées. La tomodensitométrie de l'os temporal peut être utilisée pour identifier les anomalies typiques du conduit auditif externe, de l'oreille moyenne et de l'oreille interne.¹⁴

Gestion¹⁵

Bien que la prise en charge soit principalement assurée par des spécialistes, le rôle du médecin généraliste est d'assurer une surveillance générale de la santé, de veiller à ce que les examens hospitaliers aient lieu et d'orienter les patients vers un conseil génétique. Pour les mutations spontanées, le risque de récurrence est faible.

Des lignes directrices détaillant les recommandations pour l'évaluation et la prise en charge des personnes diagnostiquées avec le CdLS ont été publiées.¹⁶

Pronostic¹⁷

La plupart des décès précoces concernent des bébés gravement atteints et surviennent au cours des deux premières années de vie. Les survivants ont tendance à avoir une durée de vie légèrement réduite. Les causes respiratoires, y compris l'aspiration et la pneumonie, sont les causes primaires les plus fréquentes (31 %), suivies par les maladies gastro-intestinales, y compris l'obstruction/volvulus (19 %). Les anomalies congénitales, dont la hernie diaphragmatique congénitale et les malformations cardiaques congénitales, sont à l'origine de 15 % des décès.

Détection prénatale⁷

L'échographie obstétrique peut révéler un RCIU. Dans une série, 68 % des cas présentant des anomalies majeures n'ont pas été détectés par cette méthode.⁵Cependant, une observation attentive des caractéristiques typiques telles que la hernie diaphragmatique, l'hygroma kystique ou une main droite avec seulement trois rayons peut augmenter le taux de détection au cours du deuxième trimestre.¹⁸

Le profil facial in utero typique d'un fœtus atteint de CdLS a été décrit et consiste en une micrognathie, une lèvre supérieure proéminente et une arête nasale déprimée avec des narines quelque peu antéversées.

Si la variante pathogène a été identifiée chez un membre de la famille affecté, le test prénatal pour les grossesses à risque accru peut être effectué à l'aide d'un test génétique moléculaire.

L'histoire

L'affection a été mentionnée pour la première fois par Brachmann en 1916, lorsqu'il a décrit un cas isolé avec des résultats d'autopsie. Cornelia de Lange a publié en 1933 une description de deux filles non apparentées et a proposé un nouveau syndrome.¹⁹

On sait peu de choses sur Winfried Robert Clemens Brachmann. Il est probablement né en 1888 et a été tué pendant la Première Guerre mondiale en 1916. Son portrait et son CV ont été détruits pendant la Seconde Guerre mondiale.

Cornelia de Lange (1871-1950) était une pédiatre néerlandaise. Elle a commencé par exercer la médecine générale, mais s'est intéressée à la pédiatrie et, en 1907, a été nommée médecin à l'Emma Kinderziekenhuis, où un nouveau service de pédiatrie a été créé à son initiative. Elle a été nommée professeur de pédiatrie en 1927.