Syndrome de Cornelia de Lange

Synonymes : syndrome de de Lange, syndrome de Brachmann, syndrome de Brachmann-de Lange, type dégénératif Amstelodamensis, syndrome nanisme d'Amsterdam

Description

Le syndrome de Cornelia de Lange (CdLS) est un trouble rare et cliniquement variable qui affecte plusieurs organes. Il se caractérise par une déficience intellectuelle (légère à sévère), des traits faciaux distinctifs, un retard de croissance prénatal et postnatal, et une hirsutisme. Les anomalies congénitales incluent des malformations des membres supérieurs, des malformations gastro-intestinales, une hernie diaphragmatique, des malformations cardiaques et des malformations génito-urinaires.¹En plus de la présentation classique, des variantes plus légères existent et la variabilité clinique est bien reconnue. Une classification divisant la maladie en type 1, qui correspond à la présentation classique, et en type 2, qui est plus légère, a été proposée.²

Le plus souvent, il n'y a pas d'antécédents familiaux de la maladie et on pense qu'il s'agit de mutations génétiques sporadiques et spontanées. À ce jour, cinq gènes (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 et HDAC8) ont été associés au syndrome de Cornelia de Lange, et des mutations dans ces gènes constituent la cause sous-jacente chez 70 % de ces patients. Cependant, l'étiologie d'un nombre important de cas (environ 30 %) reste inconnue.¹On pense qu'il est principalement hérité comme une maladie autosomique dominante, bien que les mutations du gène HDAC8 ou SMC1A soient transmises de manière dominante liée à l'X. Le risque empirique de récurrence chez un frère ou une sœur d'un enfant affecté est estimé entre 2 et 5 %.³

Il existe quelques descriptions de familles avec plusieurs enfants affectés, bien qu'il ne soit pas considéré comme un trouble récessif dans ces familles. Le problème principal semble être l'effet de la mutation génétique sur la cohésine, une protéine qui contrôle la ségrégation fidèle des chromosomes lors des cycles cellulaires mitotiques et méiotique.⁴

Les données de la base de données de la Surveillance européenne des anomalies congénitales (EUROCAT), un réseau européen de registres des malformations congénitales, ont montré que la prévalence de la forme classique du CdLS était de 1,24/100 000 naissances, soit 1:81 000 naissances, et ont estimé la prévalence globale du CdLS entre 1,6 et 2,2/100 000. Des anomalies graves des membres étaient significativement plus fréquentes chez les garçons.

L'incidence exacte est inconnue, mais le syndrome de Cornelia de Lange pourrait toucher 1 naissance sur 10 000 à 30 000. Il est probablement sous-diagnostiqué, car les personnes présentant des caractéristiques légères peuvent ne jamais être diagnostiquées.⁶

Dans la maladie classique, il existe une apparence faciale très distinctive et facilement reconnaissable à la naissance, et elle change peu tout au long de la vie. Chez les enfants atteints de forme bénigne, cela peut être moins évident à la naissance mais devenir plus apparent au cours des deux ou trois premières années de vie ; cependant, le visage caractéristique disparaît à l'âge adulte.

• Il y a une naissance prématurée dans un tiers des cas, avec de nombreuses preuves de retard de croissance intra-utérin (RCIU).

• Il existe une apparence faciale très distinctive. Il y a des sourcils bien définis et arqués (dessinés au crayon), des narines antévertées, un philtrum long, des lèvres fines et une bouche en forme de croissant. Les caractéristiques du visage sont si particulières que des systèmes d'analyse faciale peuvent être utilisés par des professionnels de santé non spécialisés pour établir le diagnostic.⁸

• Les deux la croissance et le développement intellectuel sont altérés, souvent accompagnés de problèmes comportementaux.

• Il y a des anomalies squelettiques.

• Autres problèmes fréquents concernent le système gastro-intestinal, le système cardiovasculaire, l'œil et l'oreille.

Croissance et développement

Chez la plupart des nouveau-nés atteints de CdLS, il existe un retard de croissance prénatal avec un faible poids et une faible taille à la naissance. La croissance lente est symétrique, entraînant une stature courte proportionnelle qui devient significative vers 6 mois. Cela est beaucoup moins marqué dans les formes bénignes et constitue un bon critère précoce pour faire la distinction entre les deux. La taille et le poids moyens sont en dessous du cinquième centile tout au long de la vie.

Handicap intellectuel

Un retard mental sévère survient chez la plupart des personnes atteintes de CdLS, avec un QI allant de 30 à 86 (moyenne 53). Cependant, des personnes présentant un retard mental plus léger ont également été rapportées.

Problèmes comportementaux

La plupart des individus présentent un comportement autistique, comprenant des comportements répétitifs excessifs et un déficit du langage expressif. Le profil du comportement autistique chez les personnes atteintes de CdLS diffère de celui du trouble du spectre autistique idiopathique, avec une prévalence significativement plus élevée de tendances autodestructrices.⁹

Il est reconnu que le comportement compulsif est fréquent chez les personnes atteintes de CdLS.¹⁰Un comportement lié à l'anxiété peut survenir lorsque la demande sociale est élevée.¹¹

Anomalies squelettiques

• Les anomalies majeures des membres supérieurs sont les défauts associés les plus courants (73,1 % dans une série).⁵ They include hypoplastic or absent ulna.

• Loligodactylie peut être bilatérale mais n'est pas nécessairement symétrique. Ces deux constatations sont limitées à la maladie classique.

• Les malformations graves des membres inférieurs sont moins courantes. Des mains et des pieds relativement petits sont généralement remarqués.

• Les anomalies mineures et variables comprennent la clinodactylie (déviation ou déflexion des doigts), une seule ligne palmaire, la position proximale du pouce ou des pouces et la syndactylie (fusion de deux ou plusieurs doigts) des orteils 2 et 3. Toutes ces caractéristiques peuvent également être présentes dans d'autres conditions. Une enquête radiologique peut aider en cas de diagnostic incertain dans les cas légers.¹²

Anomalies cutanées

L'hypertrichose peut inclure de longs cils, une hirsutisme sur le dos, ainsi que des mamelons et un nombril hypoplasique. Elle est plus fréquente dans le type classique que dans le phénotype léger.

Problèmes gastro-intestinaux

Le reflux gastro-oesophagien se produit chez presque tous les enfants atteints de CdLS et peut entraîner une œsophagite par reflux et une pneumonie par aspiration si elle n'est pas reconnue et traitée.

Les anomalies du tractus gastro-intestinal sont courantes et contribuent aux difficultés d'alimentation et à l'échec de croissance. La sténose du pylore est la cause la plus fréquente de vomissements persistants chez le nouveau-né, détectée dans 4 %. D'autres anomalies incluent la malrotation intestinale (2 %) et la hernie diaphragmatique congénitale (1 %).

Maladie cardiovasculaire

Les malformations congénitales du cœur surviennent chez environ 46 % des cas.⁵ Most common are ventricular septal defect, atrial septal defect, pulmonary stenosis and Fallot's tetralogy. The significance varies from minor to fatal.

Problèmes respiratoires

Il peut s'agir d'infections des voies respiratoires supérieures ou de pneumonies, affectant jusqu'à 25 %. De nombreux problèmes respiratoires sont probablement liés au reflux gastro-œsophagien. Des complications graves dues à une dysplasie bronchopulmonaire ont également été décrites.

Déficits auditifs

Une perte auditive neurosensorielle est signalée chez 80 % des enfants atteints du syndrome de Cornelia de Lange, dont 40 % sont gravement affectés.

Anomalies ophtalmiques

Ce sont des problèmes courants. Une étude a révélé une myopie chez 60 %, un ptosis chez 45 % et un nystagmus chez 37 % des 22 patients étudiés. Les lunettes sont mal tolérées. Parmi les autres problèmes décrits, on trouve le glaucome, la sténose du canal lacrymo-nasal, la microcorie, l'atrophie optique et le colobome du nerf optique.

Anomalies génito-urinaires

They are common and include hydronephrosis, vesicoureteric reflux, subcortical renal cysts, renal dysplasia and hypoplasia. Renal function may be impaired. Hypogonadisme et cryptorchidie affect more than half the boys.

Autres problèmes

• Les troubles du système nerveux central surviennent dans 40 %, avec des crises rapportées dans près de 25 %.⁵

• Une intolérance à la chaleur est parfois observée.

• Il peut y avoir une absence de sensation de douleur.

• Un cri caractéristique de basse tonalité qui tend à disparaître à la fin de la petite enfance a été décrit chez 75 % des enfants atteints de CdLS et est associé à des cas plus graves.

This is mainly between various other rare genetic disorders (partial duplication of 3q, deletions of chromosome 2q31, Fryns' syndrome) and syndrome d'alcoolisation fœtale.

Le diagnostic repose sur un phénotype caractéristique. La meilleure compréhension de la base génétique du syndrome de Cornelia de Lange a permis d'améliorer le diagnostic et d'élargir le spectre phénotypique. Plus de 300 mutations responsables du CdLS sont connues et une confirmation génétique peut être obtenue dans près de 70 % des cas.¹³

Des investigations peuvent être nécessaires pour les différentes anomalies listées. Un dépistage auditif doit être effectué. Une échocardiographie et une échographie du tractus rénal peuvent être indiquées. La tomodensitométrie de l'os temporal peut être utilisée pour identifier les anomalies typiques du méat auditif externe, de l'oreille moyenne et de l'oreille interne.¹⁴

Although the management is mainly specialist-based, the GP's role is in ensuring overall health supervision, making sure hospital reviews take place and referring for conseil génétique. Pour les mutations spontanées, le risque de récidive est faible.

Des lignes directrices détaillant les recommandations pour l'évaluation et la prise en charge des personnes diagnostiquées avec le syndrome de Cornelia de Lange ont été publiées.¹⁶

La plupart des décès précoces concernent des bébés gravement affectés et surviennent au cours des deux premières années de vie. Les survivants ont tendance à avoir une espérance de vie légèrement raccourcie. Les causes respiratoires, y compris l'aspiration et la pneumonie, sont les causes principales les plus courantes (31 %), suivies des maladies gastro-intestinales, y compris l'obstruction/volvulus (19 %). Les anomalies congénitales, telles que la hernie diaphragmatique congénitale et les malformations cardiaques congénitales, représentent 15 % des décès.

L'échographie obstétricale peut révéler une IUGR. Dans une série, 68 % des cas présentant des anomalies majeures n'ont pas été détectés par cette méthode.⁵Cependant, une observation attentive des caractéristiques typiques telles que la hernie diaphragmatique, l'hygroma kystique ou une main droite avec seulement trois rayons peut augmenter le taux de détection au cours du deuxième trimestre.¹⁸

Le profil facial typique in utero d'un fœtus atteint du syndrome de Cornelia de Lange a été décrit et se compose d'une micrognathie, d'une lèvre supérieure proéminente et d'une dorsum nasal déprimé avec des narines quelque peu antéverties.

Si la variante pathogène a été identifiée chez un membre de la famille affecté, un dépistage prénatal pour les grossesses à risque accru peut être effectué à l'aide d'un test génétique moléculaire.

La condition a été évoquée pour la première fois par Brachmann en 1916 lorsqu'il a décrit un cas isolé avec des résultats d'autopsie. Cornelia de Lange a publié en 1933 et a décrit deux filles sans lien de parenté, proposant un nouveau syndrome.¹⁹

On en sait peu sur Winfried Robert Clemens Brachmann. Il est probablement né en 1888 et a été tué lors de la Première Guerre mondiale en 1916. Son portrait et son CV ont été détruits lors de la Seconde Guerre mondiale.

Cornelia de Lange (1871-1950) était une pédiatre néerlandaise. Elle a commencé en médecine générale mais s'est intéressée à la pédiatrie et, en 1907, a été nommée médecin à l'Emma Kinderziekenhuis, où un nouveau service pour bébés a été créé sur son initiative. Elle a été nommée professeure de pédiatrie en 1927.