Syndrome de Lesch-Nyhan

Synonymes : LNS, déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase (HPRT)

Le syndrome de Lesch-Nyhan (SLN) est une maladie héréditaire rare causée par un déficit de l'enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase (HPRT).¹

Il existe un spectre de caractéristiques cliniques associées au déficit en HPRT. À l'une des extrémités du spectre, on trouve les patients présentant un LNS classique et un phénotype clinique complet.²À l'autre extrémité du spectre, on trouve les patients qui présentent une surproduction d'acide urique mais aucun déficit neurologique ou comportemental apparent - par exemple, le syndrome de Kelley-Seegmiller. Entre les deux, on trouve des patients présentant à des degrés divers des anomalies motrices, cognitives ou comportementales.

Les trois principales caractéristiques de la maladie sont les suivantes³

• Production excessive d'acide urique.

• Problèmes neurologiques, en particulier troubles généraux de l'apprentissage, paralysie cérébrale spasmodique et choréoathétose.

• Troubles du comportement.

Physiopathologie

Il s'agit d'une maladie liée au chromosome X qui présente une anomalie au point chromosomique Xq26-q27.2.⁴

Il n'y a pratiquement pas d'HPRT dans la LNS, avec des niveaux inférieurs à 1,5 %, mais dans le syndrome de Kelley-Seegmiller, les niveaux sont d'au moins 8 %. Le locus du gène de cette affection est identique, mais il est répertorié différemment dans la base de données OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), sous le numéro 300323.⁵

Bien que le point chromosomique Xq26-q27.2 soit impliqué dans les deux troubles, le point exact de la mutation varie, même au sein du LNS, et avec lui la manifestation clinique.

Dans une population en équilibre pour une anomalie génétique létale liée au sexe, on s'attend à ce qu'un tiers des gènes apparaissent par mutation spontanée. Les données disponibles suggèrent un taux de mutation spontanée beaucoup plus faible.

Épidémiologie

La LNS est rare. En tant que trouble récessif lié au chromosome X, il affecte presque exclusivement les hommes, les cas féminins étant rares.⁶

Présentation⁷⁸

L'histoire

• Les symptômes apparaissent pour la première fois entre 3 et 12 mois. Le développement moteur est retardé et l'hypotonie est généralement présente au début, bien que la spasticité puisse parfois être une caractéristique de la maladie.

• Les mouvements involontaires commencent généralement entre 6 et 18 mois.

• Plus rarement, le signe distinctif est lié à l'hyperuricémie. Il peut y avoir du "sable orange" dans les couches, dû aux cristaux d'urate, et une hématurie microscopique, mais parfois les calculs rénaux peuvent produire une hématurie macroscopique ou même une maladie rénale chronique. L'hyperuricémie tend à provoquer des problèmes rénaux plutôt qu'articulaires, comme dans le cas de la goutte.

• Les troubles du comportement et l'automutilation ne se manifestent généralement qu'après le deuxième anniversaire. Dans de rares cas, ils peuvent n'apparaître qu'à l'âge de 10 ans.

Examen

• La croissance (et le périmètre crânien, dans une moindre mesure) est retardée.

• L'atrophie testiculaire est fréquente. La puberté est retardée ou absente.

• Les difficultés générales d'apprentissage sont habituelles et le QI se situe généralement autour de 60.

• Les sensations sont normales, mais les capacités motrices sont nettement altérées.

• Les caractéristiques extrapyramidales peuvent inclure la dystonie, la choréoathétose, les spasmes opisthotoniques et le ballisme.

• Beaucoup présentent également des caractéristiques pyramidales, notamment une hyperréflexie et un clonus de la cheville.

• Un retard dans la marche est constaté et, à terme, tous les patients ont besoin d'un fauteuil roulant.

• Les troubles du comportement ne sont pas rares chez les enfants, mais ceux-ci sont d'une gravité inhabituelle et choquante :
  

  • L'automutilation peut entraîner des amputations partielles des doigts, des lèvres, de la langue ou de la muqueuse buccale à la suite de morsures.

  • Des blessures graves ou des cicatrices dues à l'auto-abrasion ou aux coups répétés sont observées.

  • En outre, il existe souvent des comportements compulsifs qui peuvent apparaître comme des signes d'agression. Il s'agit notamment des coups, des crachats, de la coprolalie, de la copropraxie et de la manipulation.

Enquêtes⁸

• Les taux d'acide urique (dans le sang et l'urine) sont généralement élevés mais peuvent tomber transitoirement dans la fourchette normale et induire en erreur. L'excrétion urinaire d'acide urique, surtout si elle est corrigée en fonction du poids, est élevée, mais il est très difficile de prélever un échantillon de 24 heures sur un petit enfant et un test ponctuel peut s'avérer insatisfaisant.

• On observe souvent une anémie macrocytaire, bien que les taux de folate et de vitamine B12 soient normaux, tout comme le fer. Le problème semble être une capacité réduite à utiliser la vitamine B12.

• Le diagnostic définitif est souvent posé par la mesure de l'activité de l'enzyme HPRT dans le sang ou les tissus. Des échantillons de sang sont souvent utilisés, mais des fibroblastes ou des lymphocytes intacts fournissent des informations plus précises.

• L'identification d'une mutation génétique moléculaire dans le gène HPRT confirme le diagnostic. Cela permet la détection des porteurs et le dépistage prénatal des grossesses à risque.

• Les études d'imagerie du cerveau et de la moelle épinière tendent à montrer peu ou pas d'anomalies. Une atrophie minime peut être observée.

• L'imagerie des voies urinaires se fait généralement par échographie, d'autant plus que les calculs d'urate sont radiotransparents. Elle peut être effectuée périodiquement en cas de calculs ou d'obstruction des voies urinaires.

• L'âge osseux est légèrement retardé.

Diagnostic différentiel

• Paralysie cérébrale

• Chorée

• Autres troubles métaboliques

Gestion⁸

Le traitement de la maladie est limité :

• L'allopurinol est utile en cas d'hyperuricémie et réduit les complications (néphrolithiase et arthrite goutteuse). Le maintien d'une bonne hydratation est également utile, mais malgré ces mesures, la néphrolithiase survient toujours.

• Peu de traitements se sont avérés utiles pour les troubles neurologiques ou comportementaux.

• La spasticité peut être soulagée par une combinaison de baclofène et de benzodiazépines. Le diazépam est le plus souvent utilisé. Ils peuvent également soulager certaines des caractéristiques extrapyramidales.

• Les anomalies comportementales sont mieux prises en charge grâce à une technique de modification du comportement associée à des médicaments.

• La modification du comportement peut s'avérer efficace.⁹Elle fonctionne sur la base d'une récompense ou d'un renforcement du bon comportement. La punition ou le renforcement négatif d'un mauvais comportement peut exacerber les problèmes. L'intelligence est faible, mais les capacités cognitives sont supérieures à ce que l'on pourrait attendre. La gabapentine et la carbamazépine peuvent aider à réduire certains problèmes de comportement.

• Si les autres techniques ne permettent pas de contrôler l'automutilation par morsure, une extraction dentaire peut être nécessaire. Les morsures semblent particulièrement difficiles à contrôler.

• D'autres interventions chirurgicales peuvent être nécessaires pour les problèmes musculaires et articulaires dus au problème neurologique.

• Une intervention peut être nécessaire en cas de calculs dans les voies urinaires.

• Le recours à la contention, en particulier la nuit, peut être justifié, même à long terme, pour prévenir l'automutilation.

Complications

• Des automutilations assez graves peuvent se produire.

• Le déséquilibre neuromusculaire peut entraîner des complications.

• Il peut y avoir des problèmes de calculs dans les voies rénales.

• Les manifestations articulaires de la goutte peuvent apparaître.

Pronostic

Le décès survient généralement entre 20 et 30 ans et peu d'entre eux atteignent leur 40e anniversaire. Le décès est généralement dû à une pneumonie d'aspiration ou à des complications de la néphrolithiase. Il y a parfois une mort subite de cause inconnue.

La prévention

Compte tenu de la possibilité de mosaïcisme génétique, des tests génétiques peuvent être effectués avant la grossesse afin d'évaluer le risque et d'évaluer les parents plus éloignés. Des racines de cheveux peuvent être utilisées à cette fin. Ce test peut être suivi d'un prélèvement de villosités choriales et, finalement, d'une interruption de grossesse.

L'histoire

La maladie a été décrite par Lesch et Nyhan en 1964. Le défaut enzymatique (déficit de l'enzyme HPRT) a été découvert par Seegmiller et ses collègues en 1967. Le gène codant pour l'enzyme a été cloné et séquencé par Friedmann et ses collègues en 1985.