Ostéogenèse imparfaite

Synonymes : syndrome des os fragiles, syndrome d'Adair-Dighton, syndrome de Van der Hoeve, syndrome d'Ekman-Lobstein

Qu'est-ce que l'ostéogenèse imparfaite ?

L'ostéogenèse imparfaite (OI) est une maladie héréditaire qui entraîne une fragilité accrue des os. Elle affecte principalement les tissus contenant la principale fibrille de collagène de type I - par exemple, les os et les dents. Elle affecte également les sclérotiques, les articulations, les tendons, les valves cardiaques et la peau.

On pensait que l'OI était une dysplasie osseuse autosomique dominante causée par des défauts dans le collagène de type I. Cependant, la découverte d'autres gènes causaux (principalement récessifs) a confirmé que la pathophysiologie était principalement liée au collagène.¹

Classification²

Il en existe sept types différents :

• Type I - forme la plus bénigne: elle entraîne une réduction de la quantité d'os et une formation osseuse défectueuse. Elle est due à une anomalie ou à une diminution des polypeptides de collagène pro-alpha 1 ou pro-alpha 2. L'os est ostéoporotique avec un excès d'ostéoblastes et d'ostéocytes. Elle provoque également des sclérotiques minces, des tendons minces et faibles, des valves cardiaques minces et une dilatation de la racine aortique.

• Type II - forme létale: les cas dus à de nouvelles mutations dominantes se traduisent par des fractures multiples (survenant fréquemment in utero) et des membres courts en raison de la conversion défectueuse du cartilage minéralisé normal en matrice osseuse défectueuse. Il en résulte une structure osseuse complètement désorganisée et structurellement incompétente.

• Type III - gravement progressif: il s'agit d'un sous-type déformant. Il présente des quantités variables d'os immature tissé, des travées désorganisées et de multiples îlots de cartilage dans les épiphyses et les métaphyses. L'enfant peut naître avec des fractures. La maladie se caractérise par une déformation des os qui augmente avec l'âge et par une petite taille extrême due à des fractures répétées pendant l'enfance. La dentition est souvent déficiente, la "dentinogenèse imparfaite" (DI), avec de petites dents bleu-jaune mal formées, secondaire à l'anomalie du collagène de type 1.

• Type IV - forme modérément sévère: il se différencie du type 1 par la présence de sclérotiques blanches et, à la différence du type III, par une transmission autosomique dominante.

Plusieurs autres types ont été récemment décrits (types V, VI, VII). Les mutations génétiques ne sont pas les mêmes que dans les types I-IV.

• Type V: il s'agit d'une déformation modérée et les patients présentent une fragilité osseuse modérée à sévère des os longs et des corps vertébraux.³ On observe des sclérotiques de couleur normale et une laxité ligamentaire. Il n'y a pas de DI. En règle générale, les patients présentent une ossification de la membrane interosseuse de l'avant-bras avec dislocation de la tête radiale, formation d'un cal hyperplasique et schéma histopathologique anormal.

• Type VI: il s'agit d'une forme modérée à sévère de fragilité osseuse avec accumulation d'ostéoïde due à un défaut de minéralisation, en l'absence de perturbation du métabolisme minéral.⁴ Les patients atteints d'OI de type VI subissent plus fréquemment des fractures que les patients atteints d'OI de type IV. Les fractures sont documentées pour la première fois entre 4 et 18 mois. Les sclérotiques sont blanches ou légèrement bleues et le DI est uniformément absent. Tous les patients présentent des fractures par tassement vertébral. L'anomalie génétique sous-jacente n'est pas encore connue.

• Type VII: il s'agit d'une forme récessive modérée à sévère, caractérisée par des fractures à la naissance, des sclérotiques bleutées, une déformation précoce des extrémités inférieures, une coxa vara et une ostéopénie.⁵ La rhizomélie (raccourcissement des membres proximaux) est une caractéristique clinique importante. La maladie a été localisée sur le chromosome 3p22-24.1, qui se trouve en dehors des loci des gènes du collagène de type I.

La liste des gènes associés à des formes rares d'OI s'allonge et la base de données Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) répertorie désormais les types d'OI jusqu'au type XXII.³

Génétique³

Dans les cinq premiers types d'OI, le mode de transmission est autosomique dominant ou implique une nouvelle mutation dominante. Environ 90 % des patients présentent des mutations dans les gènes du collagène de type I (COL1A1 et COL1A2). Cependant, de nombreux autres gènes ont été décrits et ils sont tous transmis de manière récessive.^{2 6}

D'autres mutations ont été identifiées dans les gènes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 et TMEM38B, associées à une OI récessive, et une mutation dans le gène IFITM5 associée à une OI dominante. Outre la complexité génétique de la base moléculaire de l'OI, il existe également une grande variation phénotypique.⁷

Quelle est la fréquence de l'ostéogenèse imparfaite (épidémiologie) ?

L'incidence est d'environ 1/15 000-1/20 000 naissances vivantes, mais ce chiffre peut être sous-estimé, car les formes les plus légères peuvent échapper au diagnostic.⁸

Il s'agit de la principale cause de nanisme létal à membres courts et de dysplasie squelettique.

Symptômes de l'ostéogenèse imparfaite (présentation)⁹

Type I

• Cela représente 60 % de tous les cas.

• Les fractures peuvent survenir à tout moment, à partir de la période périnatale.

• L'incidence du taux global de fractures est 7 fois supérieure à la normale, avec un contenu minéral osseux vertébral réduit chez les adultes.

• Dans l'enfance, les fractures peuvent être nombreuses mais entraînent rarement des déformations.

• Tous les types de fractures peuvent se produire et elles deviennent moins fréquentes avec l'âge - les membres inférieurs sont le plus souvent touchés.

• Le crâne présente de multiples os wormiens et la voûte peut surplomber la base, provoquant une compression basilaire nécessitant une correction chirurgicale.

• Lorsque les dents sont touchées, certaines peuvent l'être plus que d'autres. L'émail se décolore et se détache facilement de la dentine, ce qui entraîne une érosion rapide des deux séries de dents.

• La sclérose bleue est un signe important causé par l'amincissement de la sclérotique qui rend visible la couche pigmentée de la choroïde.

• On observe souvent un arcus précoce non lié à l'hypercholestérolémie.

• Les effets cardiaques sont importants ; ils comprennent l'incompétence aortique, l'élargissement de la racine aortique et le prolapsus de la valve mitrale.

• On observe souvent une hypermobilité des articulations, avec des pieds plats, des grosses articulations hyper-extensibles et des luxations.

• L'audition peut être affectée par des changements dans l'oreille moyenne.

Type II

• Ces maladies sont souvent diagnostiquées avant la naissance lors de l'échographie de la 20e semaine.

• Tous les nourrissons ne meurent pas immédiatement de fractures multiples.

• Le nourrisson est petit, les membres sont courts et déformés, le crâne est mou et déformé et les sclérotiques sont gris-bleu foncé.

• Il y a des os longs froissés et des côtes perlées.

Type III

• L'enfant peut naître avec des fractures et le crâne est bien ossifié.

• Le crâne, les os longs, la colonne vertébrale, le thorax et le bassin se déforment progressivement au cours des premières années de la vie.

• Le visage est triangulaire avec une grande voûte, des yeux proéminents et une petite mâchoire.

• La sclérotique est bleue dans la petite enfance, mais de couleur normale dans l'enfance.

• Les patients marchent rarement, même après de multiples interventions chirurgicales, et leur taille est très courte.

• Un décès précoce peut survenir à la suite d'infections respiratoires prédisposées par la réduction de la capacité vitale associée à une cyphoscoliose sévère.

Type IV

• Cela peut se manifester à la naissance par des fractures ou une courbure des os de la jambe ou par des fractures récurrentes lors de la marche.

• La sclérotique est de couleur normale dans l'enfance avec une stature réduite et un handicap variable.

• Les patients peuvent présenter la complication d'un cal hyperplasique se manifestant par un gonflement vasculaire douloureux sur les os longs.

Types VI-VII
Voir "Classification" ci-dessus.

Diagnostic différentiel⁹

• D'autres formes de nanisme létal à membres courts sont également observées :
  

  • Achondrogenèse.

  • Nanisme thanatophore.

  • Dystrophie thoracique asphyxiante.

• Les blessures non accidentelles constituent le principal diagnostic différentiel dans l'enfance.

• Pendant la fin de l'enfance et l'adolescence : ostéoporose juvénile idiopathique.

Enquêtes

Diagnostic prénatal, au deuxième trimestre, par échographie dans les formes les plus graves. L'échographie de routine montre une brièveté et une déformation des membres, ainsi qu'une forme anormale du crâne. On observe également une absence de minéralisation et une déformation des côtes qui donne un aspect de "bouchon de champagne" sur la projection AP. En combinaison avec la tomographie informatisée, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et les tests génétiques, le diagnostic et la prédiction de la fatalité peuvent être faits avant la naissance.¹⁰

Traitement et prise en charge de l'ostéogenèse imparfaite

Des soins multidisciplinaires comprenant la physiothérapie, la rééducation, l'appareillage et des interventions chirurgicales sont recommandés.¹¹

• Les bisphosphonates sont largement utilisés chez les patients atteints d'IO.¹²

• Les bisphosphonates se lient à l'os et le stabilisent en inhibant l'activité des ostéoclastes tout en stimulant celle des ostéoblastes.^{13 14}

• L'administration cyclique de pamidronate par voie intraveineuse réduit l'incidence des fractures et augmente la densité minérale osseuse, tout en réduisant la douleur et en augmentant les niveaux d'énergie.

  De nouvelles thérapies sont à l'étude, qui s'attaquent non seulement à la densité minérale osseuse, mais aussi à la fragilité des os.⁶

Chirurgie

• Les interventions chirurgicales comprennent la mise en place de tiges intramédullaires, la chirurgie pour gérer la compression basilaire et la correction de la scoliose.

• Les déformations osseuses douloureuses et les fractures récurrentes sont généralement traitées à l'aide de tiges intramédullaires, avec ou sans ostéotomies correctives.

• Une chirurgie des tissus mous peut être nécessaire, par exemple pour les contractures des membres inférieurs (tendon d'Achille).

• Des problèmes liés à l'anesthésie peuvent survenir en raison de la tête et de la langue relativement grandes du patient, et pour les patients ayant un cou court. Les déformations du thorax peuvent entraîner des complications respiratoires. Des fractures peuvent survenir à cause du brassard de tensiomètre ou d'un garrot, ou encore lors du déplacement du patient. L'hyperthermie et l'augmentation de la transpiration peuvent également poser problème.

Options prénatales

La transplantation de cellules souches mésenchymateuses in-utero s'est avérée sûre et efficace dans les cas d'ostéogenèse imparfaite sévère.¹⁵

Pronostic

• La mortalité et la morbidité sont très variables.

• L'espérance de vie est normale dans le type I et n'est que légèrement réduite dans le type IV.

• Lorsque la déformation est grave (par exemple, type III), le patient peut perdre sa mobilité et se retrouver en fauteuil roulant.

Prévention de l'ostéogenèse imparfaite

• Les parents ayant des antécédents d'un fœtus atteint d'OI de type II courent un risque de 2 à 7 % d'avoir un fœtus atteint de la même manière lors de futures grossesses. L'analyse de l'ADN fœtal à partir d'une biopsie des villosités choriales au cours du premier trimestre peut être possible.⁹

Note historique

Charles Adair-Dighton était un oto-rhino-laryngologiste anglais, né à Liverpool en 1885. C'est lui qui, en 1912, a décrit pour la première fois la transmission autosomique dominante de la sclérose bleue et son association avec la surdité à l'âge adulte.

En 1918, van der Hoeve et de Kleyn, d'Utrecht, ont décrit un syndrome dans lequel la fragilité osseuse était associée à des sclérotiques bleues et à la surdité, dans le cadre de l'ostéogenèse tardive. Le médecin suédois Olof Ekman en a également pris note.