Ostéogenèse imparfaite

Synonymes : syndrome des os fragiles, syndrome d'Adair-Dighton, syndrome de Van der Hoeve, syndrome d'Ekman-Lobstein

Qu'est-ce que l'ostéogenèse imparfaite ?

L'ostéogenèse imparfaite (OI) est une condition héréditaire provoquant une fragilité accrue des os. Elle affecte principalement les tissus contenant le collagène fibrillaire de type I - par exemple, les os et les dents. Elle affecte également les sclérotiques, les articulations, les tendons, les valves cardiaques et la peau.

L'OI était considérée comme une dysplasie osseuse autosomique dominante causée par des défauts du collagène de type I. Cependant, la découverte de nouveaux gènes causatifs (principalement récessifs) a soutenu une physiopathologie principalement liée au collagène.¹

Classification²

Il existe sept types différents :

• Type I - forme la plus légère: cela entraîne une réduction de la quantité d'os et une formation osseuse défectueuse. En raison de polypeptides de collagène pro-alpha 1 ou pro-alpha 2 anormaux ou diminués. Il y a un os ostéoporotique avec un excès d'ostéoblastes et d'ostéocytes. Cela provoque également des sclérotique fines, des tendons minces et faibles, des valves cardiaques fines et une racine aortique dilatée.

• Type II - forme létale: les cas résultant de nouvelles mutations dominantes entraînent de multiples fractures (se produisant fréquemment in utero) et des membres courts en raison de la conversion défectueuse du cartilage minéralisé normal en matrice osseuse défectueuse. Le résultat est une structure osseuse complètement désorganisée et structurellement incompétente.

• Type III - sévèrement progressif: il s'agit d'un sous-type déformant. Celui-ci présente des quantités variables d'os immature tissé, des trabécules désorganisées et de multiples îlots de cartilage dans les épiphyses et les métaphyses. L'enfant peut naître avec des fractures. Il se caractérise par une déformation des os augmentant avec l'âge et par une taille extrêmement petite due à des fractures répétées pendant l'enfance. Il y a souvent une dentition altérée, 'dentinogenèse imparfaite' (DI), avec des dents petites, mal formées, bleu-jaune, secondaire au défaut de collagène de type 1.

• Type IV - forme modérément sévère: cela se distingue du type 1 par la présence de sclérotique blanche et, du type III, par une hérédité autosomique dominante.

Plusieurs autres types ont récemment été décrits (types V, VI, VII). Les mêmes mutations génétiques ne sont pas présentes comme dans les types I-IV.

• Type V: cela est modérément déformant et les patients présentent une fragilité osseuse modérée à sévère des os longs et des corps vertébraux.³ Il y a des sclérotiques de couleur normale et une laxité ligamentaire. Il n'y a pas de DI. Typiquement, les patients présentent une ossification de la membrane interosseuse de l'avant-bras avec une luxation de la tête radiale, une formation de cal hyperplasique et un schéma histopathologique anormal.

• Type VI: il s'agit d'une forme modérée à sévère de maladie des os fragiles avec accumulation d'ostéoïde due à un défaut de minéralisation, en l'absence de perturbation du métabolisme minéral.⁴ Les patients atteints d'OI de type VI subissent des fractures plus fréquentes que les patients atteints d'OI de type IV. Les fractures sont d'abord documentées entre 4 et 18 mois. Les sclérotiques sont blanches ou légèrement bleues et la DI est uniformément absente. Tous les patients ont des fractures de compression vertébrale. Le défaut génétique sous-jacent n'est pas encore connu.

• Type VII: il s'agit d'une forme récessive modérée à sévère, caractérisée par des fractures à la naissance, des sclérotiques bleutées, une déformation précoce des membres inférieurs, une coxa vara et une ostéopénie.⁵ La rhizomélie (raccourcissement proximal des membres) est une caractéristique clinique importante. La maladie a été localisée sur le chromosome 3p22-24.1, qui est en dehors des loci des gènes du collagène de type I.

Il existe une liste croissante de gènes associés à des formes rares d'OI et la base de données Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) répertorie désormais des types jusqu'au type OI XXII.³

Génétique³

Dans les cinq premiers types d'OI, le mode de transmission est autosomique dominant ou implique une nouvelle mutation dominante. Environ 90 % des patients présentent des mutations dans les gènes du collagène de type I (COL1A1 et COL1A2). Cependant, de nombreux autres gènes ont maintenant été décrits et ils sont tous hérités de manière récessive. ^{2 6}

D'autres mutations ont été identifiées dans les gènes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 et TMEM38B, associées à l'OI récessive, et une mutation dans le gène IFITM5 associée à l'OI dominante. En plus de la complexité génétique de la base moléculaire de l'OI, il existe également une variation phénotypique étendue.⁷

Quelle est la fréquence de l'ostéogenèse imparfaite ? (Épidémiologie)

L'incidence est d'environ 1/15 000 à 1/20 000 naissances vivantes, mais cela peut être sous-estimé, car les formes plus légères peuvent échapper au diagnostic.⁸

C'est la principale cause de nanisme létal à membres courts et de dysplasie squelettique.

Symptômes de l'ostéogenèse imparfaite (présentation)⁹

Type I

• Cela représente 60% de tous les cas.

• Les fractures peuvent survenir à tout moment à partir de la période périnatale.

• Il y a une incidence 7 fois plus élevée du taux global de fractures que la normale, avec une réduction du contenu minéral osseux vertébral chez les adultes.

• Dans l'enfance, les fractures peuvent être nombreuses mais entraînent rarement des déformations.

• N'importe quel type de fracture peut survenir et celles-ci deviennent moins fréquentes avec l'âge - les membres inférieurs sont les plus souvent touchés.

• Le crâne présente plusieurs os wormiens et la voûte peut surplomber la base, provoquant une compression basilaire nécessitant une correction chirurgicale.

• Lorsque les dents sont affectées, certaines peuvent l'être plus que d'autres. Il y a une décoloration avec un émail qui se fracture facilement à partir de la dentine, provoquant une érosion rapide dans les deux ensembles.

• Les sclérotiques bleues sont un signe important causé par la minceur de la sclérotique permettant à la couche pigmentée de la choroïde de devenir visible.

• Fréquemment, il y a un arcus précoce non lié à l'hypercholestérolémie.

• Les effets cardiaques sont importants ; ils incluent l'insuffisance aortique, l'élargissement de la racine aortique et le prolapsus de la valve mitrale.

• Il y a souvent une hypermobilité des articulations, avec des pieds plats, des grandes articulations hyper-extensibles et des luxations.

• L'audition peut être affectée par des changements dans l'oreille moyenne.

Type II

• Ceux-ci sont souvent diagnostiqués prénatalement lors de l'échographie de la 20e semaine.

• Pas tous les nourrissons ne meurent immédiatement avec des fractures multiples.

• Le nourrisson est petit, les membres sont courts et déformés, le crâne est mou et déformé et les sclérotiques sont d'un gris-bleu profond.

• Il y a des os longs froissés et des côtes perlées.

Type III

• L'enfant peut naître avec des fractures et le crâne est bien ossifié.

• Il y a une déformation progressive du crâne, des os longs, de la colonne vertébrale, de la poitrine et du bassin pendant les premières années.

• Le visage apparaît triangulaire avec une grande voûte, des yeux proéminents et une petite mâchoire.

• La sclérotique est bleue pendant l'enfance mais de couleur normale durant l'enfance.

• Les patients marchent rarement, même après plusieurs interventions chirurgicales, et ils ont une très petite taille.

• La mort prématurée peut survenir à cause d'infections respiratoires favorisées par une réduction de la capacité vitale associée à une cyphoscoliose sévère.

Type IV

• Cela peut être apparent à la naissance avec des fractures ou une courbure des os des jambes, ou des fractures récurrentes lors de la marche.

• La sclère est de couleur normale pendant l'enfance avec une taille réduite et un handicap variable.

• Les patients peuvent présenter la complication d'un cal osseux hyperplasique apparaissant comme un gonflement vasculaire douloureux et enflé sur les os longs.

Types VI-VII
Voir 'Classification', ci-dessus.

Diagnostic différentiel⁹

• Autres formes de nanisme létal à membres courts, y compris :
  

  • Achondrogenesis.

  • Nanisme thanatophore.

  • Dystrophie thoracique asphyxiante.

• La blessure non accidentelle est le principal diagnostic différentiel chez l'enfant.

• Durant la fin de l'enfance et l'adolescence : ostéoporose juvénile idiopathique.

Enquêtes

Le diagnostic prénatal, au deuxième trimestre, par échographie dans les formes les plus sévères. L'examen de routine montre une brièveté et une déformation des membres ainsi qu'une forme anormale du crâne. Il y a également une absence de minéralisation et une déformation des côtes provoquant une apparence de 'bouchon de champagne' en projection AP. En combinaison avec la tomodensitométrie, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et les tests génétiques, le diagnostic et la prédiction de la mortalité peuvent être établis avant la naissance.¹⁰

Traitement et gestion de l'ostéogenèse imparfaite

Il est recommandé de recourir à des soins multidisciplinaires incluant la physiothérapie, la réhabilitation, l'orthèse et les interventions chirurgicales.¹¹

• Les bisphosphonates sont largement utilisés chez les patients atteints d'OI.¹²

• Les bisphosphonates se lient et stabilisent l'os en inhibant l'activité des ostéoclastes, tout en stimulant l'activité des ostéoblastes.^{13 14}

• L'administration cyclique de pamidronate intraveineux réduit l'incidence des fractures et augmente la densité minérale osseuse, tout en réduisant la douleur et en augmentant les niveaux d'énergie

  De nouvelles thérapies sont en cours d'étude, qui traitent non seulement la densité minérale osseuse mais aussi la fragilité osseuse.⁶

Chirurgie

• Les interventions chirurgicales comprennent la pose de tiges intramédullaires, la chirurgie pour gérer la compression basilaire et la correction de la scoliose.

• Les déformations osseuses douloureuses et les fractures récurrentes sont généralement traitées avec des tiges intramédullaires, avec ou sans ostéotomies correctrices.

• Une chirurgie des tissus mous peut être nécessaire, par exemple pour les contractures des membres inférieurs - par exemple, le tendon d'Achille.

• Des problèmes liés à l'anesthésie peuvent survenir en raison de la tête et de la langue relativement grandes du patient, et pour les patients ayant un cou court. Les déformations thoraciques peuvent entraîner des complications respiratoires. Des fractures peuvent survenir à cause du brassard de tensiomètre ou d'un garrot, ou lors du déplacement du patient. L'hyperthermie et la transpiration excessive peuvent également poser problème.

Options prénatales

La transplantation de cellules souches mésenchymateuses in utero s'est avérée sûre et efficace pour l'ostéogenèse imparfaite sévère.¹⁵

Pronostic

• La mortalité et la morbidité sont très variables.

• Il y a une espérance de vie normale dans le type I et elle est seulement légèrement réduite dans le type IV.

• Lorsque la déformation est sévère - par exemple, de type III - le patient peut perdre sa mobilité et devenir dépendant d'un fauteuil roulant.

Prévention de l'ostéogenèse imparfaite

• Les parents ayant des antécédents de fœtus atteint d'OI de type II ont un risque de 2 % à 7 % d'avoir un fœtus également affecté lors de futures grossesses. L'analyse de l'ADN fœtal à partir d'une biopsie des villosités choriales au premier trimestre peut être possible.⁹

Note historique

Charles Adair-Dighton était un oto-rhino-laryngologiste anglais, né à Liverpool en 1885. C'est lui qui, en 1912, a décrit pour la première fois la transmission autosomique dominante des sclérotique bleues et son association avec la surdité de l'adulte.

En 1918, van der Hoeve et de Kleyn d'Utrecht ont décrit un syndrome où des os fragiles étaient associés à des sclérotiques bleues et à la surdité, dans l'ostéogenèse tardive. Cela a également été noté par le médecin suédois, Olof Ekman.