Maladie de Pompe avec stockage du glycogène

Synonymes : maladie de stockage du glycogène de type II ; déficit en maltase acide

Qu'est-ce que le trouble du stockage du glycogène de Pompe ?¹

La maladie de Pompe est un trouble du stockage du glycogène. Il s'agit d'une myopathie métabolique grave, causée par des mutations du gène codant pour l'enzyme alpha-1,4-glucosidase (GAA), qui décompose le glycogène dans les lysosomes.

Une fois dans le lysosome, le glycogène peut s'échapper après une dégradation complète par la GAA sous forme de glucose. Une déficience de l'enzyme entraîne une accumulation lysosomale de glycogène dans de nombreux tissus, mais les muscles cardiaques et squelettiques sont les plus gravement touchés.

La maladie de Pompe touche des personnes de tous âges avec des degrés de gravité variables. La forme la plus grave (maladie de Pompe infantile classique) se manifeste avant l'âge de 12 mois, et la forme tardive, moins dévastatrice, se manifeste après l'âge de 12 mois.

Épidémiologie du trouble de stockage du glycogène de Pompe

• La maladie de Pompe est une maladie autosomique récessive.²

• La fréquence de la maladie est souvent estimée à 1 pour 40 000 naissances vivantes, mais le dépistage des nouveau-nés a révélé une fréquence beaucoup plus élevée.³

• La fréquence de la maladie de Pompe est estimée à 1 sur 40 000 dans la population afro-américaine, 1 sur 50 000 dans la population chinoise, 1 sur 40 000 dans la population néerlandaise et 1 sur 146 000 dans la population australienne.⁴

• Les formes infantiles et adultes se transmettent sur un mode autosomique récessif. Le gène a été localisé sur le chromosome 17.⁵

Symptômes du trouble de stockage du glycogène de Pompe (Présentation)¹

Maladie de Pompe infantile classique

Se présente avant l'âge de 12 mois avec une cardiomyopathie hypertrophique rapidement progressive, une obstruction de l'écoulement du ventricule gauche, une hypotonie et une faiblesse musculaire, une détresse respiratoire et une perte progressive de l'autonomie ventilatoire. Les difficultés respiratoires, les problèmes d'alimentation et la macroglossie sont des manifestations courantes.

Le développement moteur est considérablement retardé et les principales étapes du développement, telles que la capacité à se retourner, à s'asseoir ou à se tenir debout, ne sont souvent pas atteintes. Seul un faible pourcentage de patients non traités survit au-delà de l'âge d'un an. La principale cause de décès est l'insuffisance cardiaque et respiratoire.

Certains présentent des tableaux cliniques similaires au cours de la première année de vie, mais une cardiomyopathie moins grave (et l'absence d'obstruction de l'écoulement du ventricule gauche). On parle alors de maladie de Pompe infantile non classique. La maladie de Pompe infantile atypique est parfois utilisée pour décrire une présentation au cours de la première année de vie sans cardiomyopathie.

Maladie de Pompe tardive

Se présente à tout moment après l'âge de 12 mois, généralement sans atteinte cardiaque significative.

Elle présente souvent les symptômes d'une myopathie des ceintures proximales. La progression des symptômes est relativement lente mais aboutit finalement à une faiblesse musculaire profonde et à une déperdition, à une dépendance au fauteuil roulant et à une insuffisance respiratoire en raison de l'atteinte du diaphragme.
Des antécédents d'"incapacité à suivre les autres" lors d'activités physiques peuvent faciliter le diagnostic clinique chez les adolescents ou les adultes.

Parmi les autres symptômes, citons la dysarthrie et la dysphagie, l'ostéoporose, la scoliose, l'apnée du sommeil, la neuropathie, la perte d'audition, l'altération de la fonction gastrique, l'atteinte des voies urinaires et du sphincter anal, la douleur et la fatigue, ainsi que le risque d'arythmie cardiaque et d'anévrismes cérébraux et intracrâniens.

Diagnostic différentiel¹

Maladies rares présentant une cardiomyopathie, une hypotonie et une myopathie chez le nourrisson, par exemple la maladie de Werdnig-Hoffman, la maladie de Danon, les glycogénoses de types III et IV, la myopathie némaline, la myopathie myofibrillaire et les myopathies mitochondriales. Le dépistage néonatal élimine la nécessité d'un diagnostic différentiel dans le cas de la maladie de Pompe infantile, car les signes cliniques et la diminution de l'activité enzymatique suffisent à confirmer le diagnostic.

Les maladies qui peuvent ressembler à la maladie de Pompe à début tardif comprennent la dystrophie musculaire des ceintures, la dystrophie musculaire de Duchenne et la dystrophie musculaire de Becker, la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, les syndromes scapulo-péroniers, le syndrome de la colonne vertébrale rigide, la myasthénie grave, la polymyosite, la fibromyalgie, le syndrome de fatigue chronique et les glycogénoses de type V et VI.

Enquêtes¹

• L'activité de la créatinine kinase sérique est élevée, mais une valeur normale de la CK dans la maladie de Pompe tardive n'exclut pas le diagnostic. D'autres enzymes, telles que l'aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT) et la lactate déshydrogénase (LDH), sont souvent élevées

• La plupart d'entre eux présentent des taux urinaires élevés de glucose tétrasaccharide (Glc4), qui sont plus élevés chez les nourrissons que chez les adultes. Ce test peut être utile pour étayer le diagnostic et pour surveiller les effets de l'enzymothérapie.

• Les radiographies du thorax révèlent une cardiomégalie massive dans le cas de la maladie de Pompe infantile.

• L'ECG montre un intervalle P-R court, des complexes QRS élevés et des dispersions QT accrues.

• L'échographie révèle une augmentation de l'épaisseur et de la masse de la paroi du ventricule gauche, avec ou sans obstruction de la voie d'écoulement du ventricule gauche.

• Tests de la fonction pulmonaire.

• L'IRM peut aider à évaluer l'étendue et la localisation des modifications musculaires chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive. L'IRM peut également aider à identifier le site d'une biopsie musculaire.

• Les biopsies musculaires révèlent une myopathie vacuolaire, dont l'étendue est généralement en corrélation avec la gravité des symptômes cliniques. La valeur des biopsies musculaires chez les patients adultes est limitée car les différents groupes musculaires, et même les fibres au sein d'un même groupe musculaire, présentent une pathologie variable.

• Le diagnostic peut être établi par un déficit de l'activité de l'enzyme GAA, qui peut être mesurée dans le sang, dans des taches de sang séché, dans des fibroblastes cutanés cultivés ou dans une biopsie musculaire. Dans la PIDO classique, l'activité enzymatique est absente ou presque (inférieure à 1 %). De faibles niveaux d'activité résiduelle, jusqu'à environ 30 % de la normale, sont généralement mesurables dans toutes les autres formes cliniques.

• L'analyse des mutations GAA est utilisée pour confirmer le diagnostic, mais aussi pour évaluer la corrélation génotype-phénotype, pour identifier les porteurs au sein des familles et pour fournir un conseil génétique.²

Traitement et prise en charge de la maladie de Pompe avec stockage des glycogènes⁶

La prise en charge nécessite une équipe multidisciplinaire étendue pour traiter les manifestations multisystémiques, comprenant des médecins spécialisés en cardiologie, en pneumologie, en orthophonie (déglutition), en physiothérapie/neurologie, en génétique et en métabolisme. De nombreux patients ont besoin d'une aide à la mobilité et d'une assistance respiratoire non invasive.

Les traitements modificateurs de la maladie utilisant la thérapie de remplacement enzymatique sont désormais courants dans l'utilisation clinique. Des études ont confirmé l'efficacité de ce traitement pour améliorer l'histoire naturelle des maladies de Pompe à début infantile et à début tardif. Cependant, la thérapie enzymatique de remplacement actuelle n'est pas curative.

• Thérapie de remplacement enzymatique :
  

  • La thérapie de remplacement enzymatique s'est avérée très efficace et améliore considérablement les perspectives des patients.⁴

  • L'alglucosidase alfa (Myozyme®), une enzyme produite par la technologie de l'ADN recombinant, est autorisée pour le traitement de substitution à long terme de la maladie de Pompe.⁷

  • La cipaglucosidase alfa (CIPA) associée au miglustat est recommandée par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) comme option pour le traitement de la maladie de Pompe tardive chez l'adulte.⁸

• Un traitement de l'insuffisance cardiaque et de l'insuffisance respiratoire peut être nécessaire.

• Le traitement diététique peut apporter une amélioration temporaire mais ne modifie pas l'évolution de la maladie : un régime riche en protéines et pauvre en glucides peut être bénéfique.

• La physiothérapie et l'ergothérapie peuvent être nécessaires.

• Conseil génétique et diagnostic prénatal : le prélèvement de villosités choriales et l'amniocentèse peuvent être utilisés pour déterminer l'activité enzymatique chez un fœtus.

• La thérapie génique reste un traitement potentiellement efficace pour l'avenir.¹

Complications¹

• Dans la forme infantile, la cardiomégalie et l'insuffisance cardiaque congestive entraînent la mort.

• La cardiomégalie accompagnée d'une obstruction progressive de l'écoulement du ventricule gauche est une cause majeure de mortalité.

• Pneumonie par aspiration ; la faiblesse des muscles respiratoires augmente le risque de pneumonie.

• La forme adulte se manifeste par une dystrophie et une faiblesse des muscles respiratoires.

• Chez l'adulte, ce sont les anévrismes intracrâniens qui présentent la plus grande complication.

• Une insuffisance hépatique peut survenir.

Pronostic¹

• Sans traitement enzymatique de substitution, la forme infantile est généralement fatale, la plupart des décès survenant dans l'année qui suit la naissance.

• Toutefois, il a été démontré qu'un diagnostic et une prise en charge précoces améliorent les résultats.⁶

• Une apparition clinique plus tardive correspond généralement à des symptômes et à une évolution de la maladie plus bénins.

• La forme tardive n'est pas nécessairement fatale, mais les complications, telles que la rupture d'un anévrisme ou l'insuffisance respiratoire, peuvent être à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité importantes.