Anémie de Fanconi

Synonymes : Anémie de Fanconi, FA, syndrome d'insuffisance médullaire héréditaire

Cette maladie a été décrite pour la première fois par Fanconi en 1927.¹ C'est la plus fréquente d'un groupe de maladies relativement rares connues sous le nom de syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire (IBMFS). Elle se transmet sur le mode autosomique récessif, à l'exception d'un gène (FANCB) qui se trouve sur le chromosome X.²Elle est due à un trouble de la stabilité chromosomique. 14 gènes affectés ont été identifiés à ce jour et les personnes affectées sont homozygotes pour un ou hétérozygotes pour deux loci distincts. On pense que les protéines font partie intégrante des mécanismes qui réparent les dommages causés à l'ADN, en éliminant les liaisons transversales inter-brins défectueuses. Les bases des brins d'ADN opposés sont alors liées de manière covalente, ce qui inhibe des processus cellulaires essentiels tels que la transcription et la réplication. Les cellules dérivées de patients atteints d'anémie de Fanconi sont extrêmement sensibles aux agents de réticulation de l'ADN, notamment la mitomycine C, le psoralène-UVA, le cisplatine et le diépoxybutane.³

L'affection a tendance à provoquer :

• Dysmorphie congénitale.

• Insuffisance médullaire pancytopénique.

• Susceptibilité au cancer :
  

  • Leucémie myéloïde aiguë (LMA).

  • Tumeurs solides - carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) et cancers gynécologiques, en particulier de la vulve et du vagin.

L'épidémiologie²

Incidence

Il s'agit d'une maladie rare. L'incidence en Europe et en Amérique est estimée à 1 pour 360 000 naissances, sur la base d'une fréquence de porteurs de 1 pour 300 et d'un modèle autosomique récessif en Europe et aux États-Unis. Elle touche de nombreux groupes ethniques et semble avoir une fréquence de porteurs plus élevée (~ 1 sur 100) chez les juifs ashkénazes, les gitans espagnols et les Afrikaners.²

Présentation⁴

La plupart des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 7 ans, mais 9 % le sont à l'âge adulte.⁵ Envisager le diagnostic chez les patients adultes présentant :

• Anémie aplastique.

• Syndrome myélodysplasique.

• LMA.

• HNSCC.

• Cancers gynécologiques chez les femmes de moins de 50 ans.

Il semble y avoir une corrélation entre la présence de malformations congénitales importantes et l'âge d'apparition de l'anémie.⁶

Anomalies physiques

Environ 75 % d'entre eux présenteront des anomalies physiques détectables qui peuvent être relativement subtiles :

• La peau peut être hyperpigmentée avec des taches café-au-lait.

• Souvent, ils ont un faible poids à la naissance et sont petits pour leur âge.

• Le visage peut être de forme triangulaire.

• Les pouces et les rayons peuvent présenter des anomalies structurelles (généralement une aplasie ou une hypoplasie), de même que les doigts et les orteils. Diverses anomalies squelettiques sont associées.

• La microcéphalie, la microphtalmie et la surdité apparaissent.

• Des malformations cardiaques et rénales sont observées.

• Chez les patients âgés, les gonades ont tendance à être atrophiées ou dysmorphiques, avec une série d'anomalies génito-urinaires associées, ce qui entraîne une réduction de la fertilité.

Maladie hématologique

Se présente généralement dans l'enfance sous la forme

• Tendance aux saignements

• Anémie

• Susceptibilité à l'infection

Elle peut se présenter sous la forme d'une leucémie dans environ 10 % des cas et d'un syndrome myélodysplasique dans environ 5 % des cas (indépendamment de l'âge).⁷

Tumeurs solides

L'incidence cumulée des tumeurs solides à l'âge de 40-50 ans est de 25-30% et continue d'augmenter avec l'âge du patient.²

• Les adénomes/hépatomes du foie touchent principalement les personnes dont l'anémie a été traitée par des androgènes.

• Des tumeurs de la tête et du cou, de l'œsophage et des tumeurs gynécologiques/génitales peuvent survenir.

• Le risque de cancer de la bouche semble être augmenté par la transplantation de moelle osseuse.

• Il ne semble pas y avoir d'augmentation globale de l'incidence du cancer chez les parents, mais un risque accru de cancer du sein a été constaté chez les grands-mères porteuses, de sorte qu'un allèle hétérozygote peut conférer une susceptibilité au cancer du sein.⁸⁹

Enquêtes²

• La formule sanguine peut montrer une macrocytose avec une anémie légère jusqu'à une pancytopénie. La présentation initiale peut être une thrombocytopénie ou une leucopénie isolée.⁴

• La biopsie/aspiration de la moelle osseuse révèle une moelle progressivement hypocellulaire avec perte des précurseurs myéloïdes et érythroïdes et des mégacaryocytes, devenant finalement typique de l'anémie aplastique avec moelle adipeuse.

• Le diagnostic repose principalement sur la détection d'aberrations chromosomiques (cassures, réarrangements, radiales, échanges) dans les cellules après culture avec un agent de réticulation inter-brins de l'ADN tel que le diépoxybutane (DEB) ou la mitomycine C (MMC).

• Il est difficile de tester directement les anomalies génétiques connues en raison du grand nombre de gènes impliqués, mais cela peut être possible si le groupe de gènes particulier peut être identifié à partir d'études familiales.

• L'échocardiographie, l'échographie du foie et l'échographie rénale sont utilisées pour détecter d'autres anomalies.

• Les études radiographiques effectuées uniquement à des fins de surveillance (par opposition à l'examen des symptômes) doivent être évitées en raison du risque de production de tumeurs.

Diagnostic différentiel

• Anémie aplastique acquise.

• Syndrome de thrombocytopénie à rayons absents (TAR).

• Association VATER : anomalies vertébrales (V), atrésie anale (A), fistule trachéo-œsophagienne avec atrésie (o)œsophagienne (TE) et dysplasie radiale ou rénale (R).

• Anémie du diamant-blackfan.

• Syndrome de rupture de Nimègue (NBS) - syndrome extrêmement rare de déficit immunitaire, de microcéphalie, de sensibilité aux rayonnements ionisants et d'anomalie hématopoïétique avec une prépondérance slave.

• Pancytopénie immunitaire.

• Syndrome myélodysplasique.

Gestion²

• Les familles devraient se voir proposer un conseil génétique et un test cytogénétique. Les frères et sœurs apparemment non atteints doivent être testés pour l'homozygotie de l'anémie de Fanconi. Le potentiel de variabilité phénotypique au sein d'une famille doit être expliqué.

• Des examens complémentaires peuvent être effectués pour rechercher des anomalies associées.

• Les androgènes peuvent être utilisés pour stimuler l'hématopoïèse, mais il existe de nombreuses complications, notamment des tumeurs du foie, une masculinisation inappropriée et une fusion épiphysaire.

• Les facteurs de stimulation des colonies peuvent être utilisés en conjonction avec les androgènes ou à leur place en cas d'échec.

• Les transfusions sanguines sont utilisées pour maintenir la numération et traiter les problèmes symptomatiques.

• La greffe de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques à partir de donneurs apparentés (dans la mesure du possible) est le seul traitement curatif, mais le risque élevé de tumeurs solides demeure.

• Les produits sanguins non filtrés (déleucocytés) ou irradiés et les agents toxiques impliqués dans la tumorigénèse doivent être évités.

Complications

Incidences cumulées (jusqu'à 48 ans) :¹⁰

• Leucémie - 10%.

• Décès dû à une insuffisance de la moelle osseuse - 11 %.

• Tumeur solide - 29%.

• Greffe de moelle osseuse - 43%.

Comme les individus survivent plus longtemps aux greffes de moelle osseuse, il est probable que le risque de tumeur solide augmente à mesure que le nombre de décès dus à l'anémie aplasique diminue.

Pronostic¹¹

Les études font état d'âges médians de survie variables, allant de 14 à 25 ans. Cela s'explique probablement par le fait que les patients atteints d'anémie de Fanconi présentent des phénotypes très différents. Il apparaît que certains phénotypes ont un bien meilleur pronostic que d'autres.

Prévention²

• Conseil génétique pour les familles touchées afin de permettre aux porteurs ou aux porteurs potentiels de faire des choix en matière de procréation.

• Un test génétique moléculaire est possible si la variante génétique spécifique à la famille a été identifiée. L'analyse de l'ADN extrait des cellules fœtales obtenues par amniocentèse peut généralement être effectuée à environ 15 semaines de gestation ou par prélèvement de villosités choriales à environ 10-12 semaines de gestation. Si la variante génétique n'est pas connue, un test cytogénétique en présence de DEB/MMC peut être effectué pour évaluer l'augmentation des cassures chromosomiques.

• L'échographie pour les anomalies fœtales n'est pas spécifique et n'est pas sensible pour le diagnostic de l'anémie de Fanconi mais peut être utilisée comme complément (par exemple, identification des anomalies du rayon radial).

• Le diagnostic génétique préimplantatoire a permis d'identifier les embryons à risque non atteints et de les apparier avec les frères et sœurs atteints.