Anémie aplasique

Contexte¹

L'anémie aplasique est un trouble rare et hétérogène. Elle est définie comme une pancytopénie avec une moelle osseuse hypocellulaire en l'absence d'un infiltrat anormal ou de fibrose médullaire. Pour diagnostiquer l'anémie aplasique, il doit y avoir au moins deux des éléments suivants :

• Concentration d'hémoglobine inférieure à 100 g/L.

• Numération plaquettaire inférieure à 50 x 10⁹/L.

• Nombre de neutrophiles inférieur à 1,5 x 10⁹/L.

Épidémiologie²

• L'incidence est de 2-3 par million par an en Europe, mais plus élevée en Asie de l'Est.

• Il y a une distribution biphasique, avec des pics à 10-25 ans et au-delà de 60 ans.

• Certaines spécificités de locus d'histocompatibilité, en particulier HLA DR2, sont associées à une prédisposition sous-jacente à l'anémie aplasique acquise.

Étiologie¹

La majorité (70-80%) des cas sont idiopathiques. Le reste consiste principalement en des syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire. Les déclencheurs environnementaux incluent les médicaments, les virus et les toxines.

• Congénital ou héréditaire - par exemple, Anémie de Fanconi, Syndrome de Diamond-Blackfan: l'anémie aplasique congénitale est très rare, le type le plus courant étant l'anémie de Fanconi (héréditaire en tant que trouble autosomique récessif).

• Acquis :
  

  • Idiopathique.

  • Infection : 5 à 10 % des cas sévères acquis sont précédés d'une hépatite séronégative.³

  • Virus d'Epstein-Barr, VIH, parvovirus et mycobactéries.

  • Exposition toxique : radiations, produits chimiques (par exemple, benzène).

  • Médicaments - par exemple, chloramphénicol, sulfamides, or, pénicillamine, indométacine, diclofénac, naproxène, piroxicam, phénytoïne, carbamazépine, carbimazole, thiouracile, dosulépine, phénothiazines, chlorpropamide, chloroquine.

  • Maladie du greffon contre l'hôte transfusionnelle.

  • Grossesse.

  • Anémie falciforme: crise aplasique associée à une infection par le parvovirus.

  • Des facteurs génétiques influençant la capacité de la moelle osseuse à se régénérer ont été identifiés.³

Présentation⁴

• Un antécédent familial de cytopénies devrait susciter la suspicion d'un trouble héréditaire même en l'absence d'anomalies physiques.⁵ Chez les enfants et les jeunes adultes, une petite taille, des taches café au lait et des anomalies squelettiques suggèrent la possibilité d'une forme congénitale d'anémie aplasique.⁶

• Un antécédent d'ictère, généralement 2 à 3 mois auparavant, peut indiquer une anémie aplasique post-hépatitique.

• Les antécédents doivent inclure l'exposition aux médicaments et la profession (exposition aux produits chimiques ou aux pesticides).

• L'anémie aplasique peut se manifester de manière abrupte ou insidieuse sur des semaines à des mois. Les manifestations cliniques sont proportionnelles aux cytopénies périphériques et incluent :
  

  • Les patients atteints d'anémie aplasique présentent le plus souvent des symptômes d'anémie (pâleur, maux de tête, palpitations, dyspnée, fatigue ou œdème des chevilles) et de thrombocytopénie (hémorragie cutanée ou muqueuse, troubles visuels dus à une hémorragie rétinienne, éruptions pétéchiales).

  • Infection - une présentation moins courante.

  • Il n'y a pas de lymphadénopathie ni d'hépatosplénomégalie (en l'absence d'infection).

Diagnostic différentiel

• Hypersplénisme.

• Myélodysplasie hypocellulaire, leucémie myéloïde aiguë.

• Hypocellular leucémie lymphoblastique aiguë.

• Leucémie à tricholeucocytes.

• Lymphome.

• Infections mycobactériennes.

• Anorexie mentale ou famine prolongée.

• Myélome.

• Lupus érythémateux systémique.

Enquêtes⁴⁷

• Hémogramme complet, numération des réticulocytes, frottis sanguin.

• Estimation de l'HbF chez les enfants.

• Aspiration de moelle osseuse et biopsie au trépan, y compris la cytogénétique.

• Cytogénétique du sang périphérique pour exclure l'anémie de Fanconi si moins de 35 ans.

• La cytométrie en flux a en grande partie remplacé le test de Ham pour exclure les clones d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) (50 % des patients atteints d'anémie aplasique ont de petits clones HPN).

• Le test de Ham était utilisé pour le diagnostic de l'HNP. Les globules rouges sont ajoutés à un acide doux. Le test est positif (fragilité accrue des globules rouges) dans l'HNP. Le test est rarement utilisé maintenant en raison de sa faible sensibilité et spécificité.

• Hémosidérine urinaire si le test de Ham est positif ou s'il y a une déficience en protéine ancrée au glycosylphosphatidylinositol.

• Vitamine B12 et folate.

• Bilan hépatique.

• Études virales : hépatite A, B et C, virus d'Epstein-Barr, cytomégalovirus (CMV).

• Anticorps antinucléaires et anti-dsDNA.

• CXR : pour exclure une infection.

• Échographie abdominale : une rate hypertrophiée et/ou des ganglions lymphatiques hypertrophiés soulèvent la possibilité d'un trouble hématologique malin comme cause de la pancytopénie. Chez les patients plus jeunes, des reins anormaux ou déplacés anatomiquement sont des caractéristiques de l'anémie de Fanconi

Maladies associées

Il y a une forte incidence de concomitance syndrome myélodysplasique et hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Classification⁸

• Une large gamme d'activités de la maladie allant de très légères à sévères.

• Le risque de morbidité et de mortalité lié à l'anémie aplasique est mieux corrélé à la gravité des cytopénies qu'à la cellularité de la moelle osseuse.

• L'anémie aplasique acquise est classée comme non sévère, sévère ou très sévère en fonction du degré de pancytopénie périphérique :
  

  • Non-sévère :
    

    • Moelle osseuse hypocellulaire mais les cytopénies ne répondent pas aux critères de maladie sévère.

  • Sévère :
    

    • Cellularité de la moelle osseuse <25%, ou 25-50% avec <30% de cellules hématopoïétiques résiduelles.

    • Deux sur trois des éléments suivants :
      

      • Neutrophiles <0,5 x 10⁹/L

      • Plaquettes <20 x 10⁹/L

      • Réticulocytes <20 x 10⁹/L

  • Très sévère :
    

    • Quant aux cas sévères mais neutrophiles <0,2 x 10⁹/L.

Gestion⁴⁹

Le cours de l'anémie aplasique non sévère est variable. La majorité des cas ont une évolution relativement indolente et bénigne ne nécessitant aucun traitement. Cependant, dans une étude, 18,8 % des patients atteints de la maladie non sévère ont progressé vers une maladie sévère.¹⁰

Le traitement doit être basé sur le degré de cytopénie, et non sur la cellularité de la moelle. Les patients avec des cytopénies asymptomatiques n'ont probablement pas besoin de traitement.

• Élimination de toute cause sous-jacente - par exemple, anémie aplasique induite par un médicament.

• Indications pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) :
  

  • Donneur frère ou sœur HLA identique : anémie aplasique sévère chez les jeunes et les adultes ayant un donneur frère ou sœur compatible.

  • Donneur non apparenté : anémie aplasique sévère après échec de réponse à un traitement immunosuppresseur.

  • Un donneur alternatif utilisant soit du sang de cordon, un donneur familial haploidentique ou un donneur non apparenté apparié à 9/10 peut être envisagé, parmi d'autres options de traitement, après l'échec de la réponse à la thérapie immunosuppressive et en l'absence d'un donneur frère apparié et d'un donneur non apparenté convenablement apparié.

  • Donneur syngénique (jumeau identique) : dans la situation rare où un donneur syngénique est disponible, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) devrait être envisagée pour tous les patients, quel que soit leur âge.

• La thérapie immunosuppressive est recommandée comme traitement de première ligne pour :
  

  • Anémie aplasique non sévère nécessitant un traitement.

  • Patients atteints d'anémie aplasique sévère ou très sévère qui n'ont pas de donneur frère ou sœur compatible; et

  • Patients atteints d'anémie aplasique sévère ou très sévère âgés de plus de 35 à 50 ans.

  
  La thérapie immunosuppressive de première ligne est la globuline antithymocyte de cheval (ATG) combinée à la ciclosporine. D'autres agents tels que l'alemtuzumab sont également utilisés.

Soin de soutien⁴¹¹

• Les transfusions sanguines doivent être administrées pour améliorer la qualité de vie. La concentration seuil d'hémoglobine doit être individualisée en fonction des comorbidités. Le sang phénotypé (Rh et Kell) doit être envisagé pour réduire le risque d'allo-immunisation.

• Les transfusions prophylactiques de plaquettes doivent être administrées aux patients atteints d'anémie aplasique stable recevant un traitement actif. Un seuil de numération plaquettaire pré-transfusion de 10 x 10⁹/L devrait être utilisé. Chez les patients jugés avoir des facteurs de risque supplémentaires de saignement, tels que la fièvre ou la septicémie, un seuil de transfusion prophylactique plus élevé de 20 x 10⁹/L est recommandé. Les transfusions prophylactiques de plaquettes de routine ne sont pas recommandées pour les patients atteints d'anémie aplasique stable qui ne sont pas sous traitement actif.

• Avant l'administration de l'ATG, un seuil quotidien (pré-transfusion) de numération plaquettaire de 20 x 10⁹/L doit être utilisé pendant la durée du cours ATG.

• Tous les patients sous traitement par thérapie immunosuppressive (ATG ou alemtuzumab) et ceux subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) devraient recevoir des produits sanguins irradiés.

• La nécessité d'une thérapie de chélation du fer doit être décidée au cas par cas. Les patients présentant une surcharge en fer après une greffe de cellules souches hématopoïétiques réussie devraient subir une saignée.

• Les patients atteints d'anémie aplasique qui sont sévèrement neutropéniques devraient recevoir des antibiotiques prophylactiques et un traitement antifongique selon les politiques locales.

• Les patients atteints d'anémie aplasique recevant une thérapie immunosuppressive devraient également recevoir des agents antiviraux prophylactiques, bien que la prophylaxie de routine contre Pneumocystis jirovecii n'est pas nécessaire.

Complications¹²

• Les principales causes de morbidité et de mortalité de l'anémie aplasique incluent l'infection et les saignements.

• Complications de la transplantation de moelle osseuse - par exemple, maladie du greffon contre l'hôte, échec de la greffe.

• Complications de la thérapie immunosuppressive.

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique peut survenir chez les patients atteints d'anémie aplasique.

Pronostic¹²

La survie dans l'anémie aplasique dépend largement de l'âge, de la gravité de la maladie et de la réponse au traitement initial. Ceux qui se rétablissent après l'arrêt du médicament ou le traitement de la condition sous-jacente ont des évolutions cliniques stables, tout comme ceux avec des processus auto-limités.

• L'anémie aplasique non sévère est rarement mortelle et dans la plupart des cas, aucun traitement n'est nécessaire.

• Les améliorations dans la transplantation de moelle osseuse et l'immunosuppression ont augmenté le nombre de survivants à long terme chez les patients atteints d'anémie aplasique.

• La survie à cinq ans est de >75% pour les patients qui subissent une greffe de moelle osseuse d'un donneur compatible. La majorité des patients non traités meurent dans l'année des suites de complications liées à la maladie (ex. saignements, infections ou transformation en troubles lymphoprolifératifs).

Prévention

Si un déclencheur médicamenteux peut être identifié, il convient de conseiller au patient de ne jamais reprendre ce médicament. Si un médicament est lié au développement de l'anémie aplasique, cela doit être signalé via le Système de Carte Jaune. Une version électronique est également disponible en ligne, comme ci-dessous.