Syndromes myélodysplasiques

Synonymes : myélodysplasie, syndrome de dysmyélopoïèse, pré-leucémie

Qu'est-ce que le syndrome myélodysplasique ?

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène de troubles hématopoïétiques malins caractérisés par des changements dysplasiques dans une ou plusieurs lignées cellulaires, une hématopoïèse inefficace et une prédilection variable au développement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA)¹ .

La moelle osseuse devient hypercellulaire ou hypocellulaire avec une croissance et une maturation désordonnées d'une prolifération clonale de cellules anormales. Cela provoque des cytopénies sanguines périphériques en raison d'une hématopoïèse insuffisante parmi les cellules saines de la moelle, affectant les lignées myéloïdes (globules blancs), érythroïdes (globules rouges) et mégacaryocytaires (plaquettes). Le degré auquel chaque lignée cellulaire est affectée est très variable. L'évolution des syndromes myélodysplasiques est très variable, allant d'indolente à agressive avec une progression rapide vers la LMA.

Environ 10 % des SMD sont secondaires, le plus souvent dus à la radiothérapie ou à la chimiothérapie pour le cancer. Le délai entre le traitement d'une tumeur maligne primaire (en particulier de la prostate, du sein, de la vessie, du poumon ou du lymphome non hodgkinien) et le développement des SMD est d'environ cinq ans. Un petit nombre de cas de syndrome myélodysplasique sont dus à une exposition professionnelle aux radiations, au benzène ou à d'autres solvants organiques. Les SMD secondaires ont un pronostic plus mauvais que les SMD primaires² .

Épidémiologie du syndrome myélodysplasique

• L'incidence du SMD est d'environ 3,7/100 000 habitants/an. C'est principalement une maladie des personnes âgées (âge médian au diagnostic 75,7 ans)¹ . ars .

• La prévalence globale des syndromes semble augmenter en raison du vieillissement de la population et d'un meilleur diagnostic³ .

• Le SMD est plus fréquent chez les hommes et les fumeurs² .

Facteurs de risque

• Le syndrome myélodysplasique est principalement une maladie des personnes âgées.

• Thérapie anticancéreuse antérieure incluant la radiothérapie, les agents alkylants (pic 4-10 ans après la thérapie), les épipodophyllotoxines (pic dans les cinq ans suivant la thérapie), les inhibiteurs de la topoisomérase II ou les facteurs de stimulation des colonies utilisés pour stimuler la fonction médullaire pendant la chimiothérapie⁴ .

• Utilisation prolongée de la thérapie par alkylateurs pour d'autres maladies - par exemple, les maladies rhumatologiques.

• Toxines environnementales, notamment le benzène et autres solvants organiques, le tabagisme, les produits pétroliers, les engrais, les semi-métaux, les poussières de pierre et les poussières de céréales.

• Plus rarement, il peut être associé à d'autres maladies génétiquement liées - par exemple, le syndrome de Shwachman-Diamond, l'anémie de Fanconi et la neurofibromatose de type 1, qui sont toutes associées à un risque accru^{5 6} .

Symptômes du syndrome myélodysplasique⁷

Anémie

• Variable en gravité et se compose généralement de deux ou plusieurs populations distinctes de globules rouges avec des globules rouges normaux ou microcytaires hypochromiques et des macrocytes.

• Une anémie macrocytaire inexpliquée sans preuve de mégaloblastose et/ou une thrombocytopénie ou neutropénie légère peut être le premier indicateur d'un problème et précéder une maladie symptomatique ou un diagnostic hématologique définitif de SMD de plusieurs années.

• Typiquement chez un patient âgé présentant des symptômes d'anémie chronique - par exemple, fatigue et dyspnée d'effort.

• Il peut y avoir une aggravation de la pathologie préexistante, en raison de la présence d'anémie, en particulier des problèmes cardiaques - par exemple, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive.

Neutropénie

• La neutropénie survient souvent et sa gravité est variable.

• Si une déplétion des granulocytes se produit, les patients peuvent présenter des infections récurrentes ou inhabituelles, ou une septicémie accablante.

Thrombocytopénie

• Le nombre de plaquettes est souvent diminué avec des plaquettes anormales.

• Si une thrombocytopénie est présente, les patients peuvent remarquer des pétéchies, des ecchymoses, des saignements de nez ou des saignements des gencives après s'être brossé les dents.

• Elle peut se manifester par une diathèse hémorragique avec hémoptysie, hématurie ou saignement rectal.

Il peut y avoir des symptômes constitutionnels tels que l'anorexie, la perte de poids, les sueurs et les fièvres, qui surviennent dans des maladies plus avancées.

Signes

• L'examen doit rechercher des preuves de pétéchies et d'ecchymoses (vérifiez sous les ceintures des vêtements ou d'autres points de pression).

• Inspecter les conjonctives pour rechercher des signes d'anémie.

• Recherchez d'autres signes cliniques d'anémie, tels qu'une insuffisance cardiaque ou une tachycardie.

• Examinez la bouche pour détecter des signes d'anémie et d'infections telles que la candidose.

• La splénomégalie et l'adénopathie sont rares² .

Diagnostic différentiel

• Other causes of anaemia - eg, carence en B12 ou carence en folate, une maladie rénale chronique, perte de sang ou hémolyse.

• Autres causes de neutropénie - par exemple, infection virale ou médicaments.

• Other causes of thrombocytopenia - eg, thrombocytopénie immune or drugs.

• Leucémie myéloïde chronique.

• Insuffisance médullaire.

• Causes of reactive bone marrow dysplasia - eg, infection par le VIH, dépendance à l'alcool, recent thérapie cytotoxique and severe intercurrent illness.

• Agranulocytose.

• Anémie aplasique.

• Affections myéloprolifératives.

• Leucémie à tricholeucocytes.

Enquêtes⁸

Le diagnostic de SMD est généralement posé en excluant d'autres causes non-SMD de cytopénies en présence d'une combinaison de morphologie cellulaire dysplasique, d'une augmentation des blastes médullaires et d'une anomalie caryotypique.

• FBC and blood film:
  

  • Anémie, soit normocytaire, soit macrocytaire.

  • Il peut y avoir des cytopénies affectant les autres lignées cellulaires : il peut y avoir une neutropénie, une thrombocytopénie, une neutrophilie, une monocytose, une thrombocytose.

  • Le frottis sanguin montre de manière caractéristique des globules rouges dimorphes, des corps de Pappenheimer, une ponctuation basophile, une dysplasie mise en évidence par des érythrocytes avec anisocytose (tailles variées) et poïkilocytose (forme anormale). Les plaquettes peuvent être grandes ou hypogranulaires.

• Les niveaux de ferritine sérique, de vitamine B12 et de folate des globules rouges sont généralement normaux. Vérifiez les tests de fonction rénale, les LFT ; CXR et ECG pour évaluer la comorbidité.

• Aspiration/biopsie de moelle osseuse plus cytogénétique - montrant typiquement une moelle hypercellulaire due à une hématopoïèse inefficace et montrant couramment une érythropoïèse mégaloblastoïde.

• Les études cytogénétiques de la moelle montrent des anomalies chromosomiques dans 48 à 64 % des cas, selon les séries.

• Des analyses cytogénétiques plus avancées, telles que l'hybridation in situ fluorescente, peuvent révéler des anomalies dans jusqu'à 79 % des cas.

• Il existe diverses anomalies chromosomiques clonales, y compris la perte d'une partie d'un chromosome, la monosomie ou la trisomie, affectant généralement les chromosomes 5, 7 et 8.

Maladies associées

• La leucémie myélomonocytaire chronique (monocytose avec >1 000 cellules/μl et dysplasie triligne) semble être une condition de chevauchement entre les SMD et les troubles myéloprolifératifs.

• Le SMD semble également présenter des caractéristiques de chevauchement avec l'anémie aplasique sévère et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Classification du syndrome myélodysplasique⁷

Stadification

• La classification des SMD évolue continuellement⁹ . Every new validated classification reflects better understanding of myelodysplastic syndrome, its pathogenesis and prognosis¹⁰ .

• La classification traditionnelle est la classification franco-américaine-britannique (FAB). Cependant, on pense que ce système est inadéquat en termes d'homogénéité clinique et de perspectives au sein des groupes. Il n'est plus généralement utilisé.

• Un système de score pronostique international (IPSS) et une classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ont maintenant été élaborés, qui évaluent le type et l'étendue de l'anomalie cytogénétique de la moelle et les lignées cellulaires affectées. L'OMS est désormais le système de classification recommandé⁸ . The original IPSS has now been replaced by a revised version which takes into account more cytogenetic data (IPSS-R).

Le système de classification de l'OMS⁸

• Syndrome myélodysplasique (SMD) avec dysplasie d'une seule lignée.

• SMD avec sidéroblastes en anneau (SMD-SA).

• SMD avec dysplasie multi-lignée (SMD-DML).

• SMD avec excès de blastes (SMD-EB-1), avec 5% à 9% de blastes dans la moelle osseuse.

• SMD avec excès de blastes (SMD-EB-2), avec 10% à 19% de blastes dans la moelle osseuse.

• SMD avec del(5q) isolée, SMD inclassable (SMD-I).

De plus, il existe des syndromes de chevauchement inclus dans la classification de l'OMS, y compris la néoplasie myélodysplasique/myéloproliférative avec sidéroblastes en anneau et thrombocytose (MDS/MPN-RS-T) et la néoplasie myélodysplasique/myéloproliférative, non classifiable.

L'IPSS-R est basé sur le pourcentage de cellules blastiques de la moelle osseuse et le nombre de cytopénies pour calculer le score de risque. Les patients peuvent être classés dans l'un des quatre groupes : risque faible, risques intermédiaire-1 et intermédiaire-2, et risque élevé.

Variantes cliniques du SMD

Il existe des variantes cliniques identifiées qui ne s'intègrent pas parfaitement dans le système de classification. Celles-ci incluent :

• La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), qui est le cinquième élément dans la classification FAB mais est une condition de maladie myélodysplasique/myéloproliférative (MPD) selon la classification de l'OMS (voir la section suivante).

• Syndrome 5-q - une forme cliniquement distincte de SMD qui suit une évolution plus indolente et survient principalement chez les patientes.

• Anémie sidéroblastique pure - chez ces patients, la dysplasie est confinée aux cellules érythropoïétiques et est associée à des taux de survie améliorés.

• Secondary MDS - the incidence of this is increasing due to successful chemotherapy in a greater proportion of the population. The prognosis is worse than with de novo maladie.

• SMD hypoplasique - cela se produit dans moins de 15 % des cas et peut être difficile à distinguer de l'anémie aplasique. Le diagnostic est basé sur des investigations comme ci-dessus et son importance réside dans le fait qu'il peut répondre à une thérapie immunitaire.

• SMD fibrotique - bien que presque la moitié des patients présentent un élément de fibrose de la moelle osseuse, cela est marqué chez environ 15 % des patients (plus fréquemment dans les SMD secondaires); il est associé à une détérioration rapide.

Maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives (SMD/SMP)

Il s'agit d'une catégorie de maladies créée dans la classification de l'OMS des néoplasmes myéloïdes pour un groupe de troubles qui présentent à la fois des caractéristiques dysplasiques et prolifératives au moment du diagnostic et qui sont donc difficiles à désigner comme myélodysplasiques ou myéloprolifératifs. Ils comprennent :

• LMMC.

• Leucémie myéloïde chronique atypique.

• Leucémie myélomonocytaire juvénile.

• SMD/MPD non classifiable.

Gestion du syndrome myélodysplasique^{1 5 8}

La gestion du SMD évolue constamment avec de nouveaux agents en cours d'essai et régulièrement autorisés. Les patients atteints de SMD à faible risque et indolent peuvent ne nécessiter aucune gestion active mais sont généralement suivis dans une clinique d'hématologie. Bien que la chimiothérapie à haute dose puisse guérir un petit sous-ensemble de patients atteints de SMD, la transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques est la seule modalité actuellement disponible qui soit curative pour une grande proportion de patients¹¹ .

Dans le SMD à faible risque, le risque de progression vers une LMA est moindre et la survie plus longue que dans le SMD à haut risque, environ la moitié des patients âgés décédant de causes autres que les conséquences du SMD ou de la LMA. Dans le SMD à faible risque, la priorité principale est généralement le traitement des cytopénies, principalement de l'anémie, et l'amélioration de la qualité de vie.

L'anémie nécessite souvent des transfusions répétées de globules rouges, ce qui peut entraîner une surcharge en fer. Cependant, la thérapie de chélation du fer n'est pas systématiquement recommandée pour les patients atteints de SMD avec une surcharge en fer transfusionnelle. Les déclencheurs pour la thérapie de chélation peuvent inclure plus de 20 unités de globules rouges transfusées, ou une ferritine sérique >1000 μg/L chez les patients pour lesquels une transfusion continue de globules rouges est prévue.

Soin de soutien

Anémie et thrombocytopénie

• En cas d'anémie symptomatique, chez les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire liée à l'anémie, d'épisodes hémorragiques et/ou à haut risque de saignements importants, le traitement consiste en des transfusions de sang et de plaquettes à titre de soutien.

• De nombreux patients peuvent vivre pendant de longues périodes avec des transfusions régulières de sang/plaquettes ; les patients qui reçoivent des transfusions récurrentes à long terme nécessitent une surveillance de leur statut en fer (niveaux de ferritine) et une thérapie de chélation du fer (par exemple, avec la desferrioxamine) si nécessaire, comme si le patient reçoit plus de 20 unités de globules rouges concentrés.

• L'érythropoïétine ± facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour le traitement de l'anémie symptomatique peut améliorer la qualité de vie, en fournissant une valeur d'hémoglobine plus stable par rapport aux fluctuations cycliques des transfusions sanguines¹ . These treatments are efficacious and safe for the treatment of anaemia associated with MDS . However, increased blood parameters do not necessarily improve survival.

Neutropénie

• La septicémie neutropénique doit être traitée rapidement avec des antibiotiques empiriques à large spectre, mais il n'existe aucune preuve soutenant l'utilisation systématique d'agents anti-infectieux prophylactiques.

• Traitement par G-CSF de la neutropénie, en particulier lorsqu'il y a des infections récurrentes ou résistantes aux antibiotiques.

Thérapie à haute intensité : chimiothérapie

Un grand nombre de formes différentes de chimiothérapie ont été essayées pour le syndrome myélodysplasique, y compris celles utilisées pour traiter la LMA, mais les résultats sont généralement décevants¹² . Generally, if the patient is otherwise reasonably well, more aggressive treatment can be envisaged. More commonly, the patient is elderly or has some significant comorbidity, in which case less aggressive treatment is usually considered.

• Fludarabine phosphate, cytarabine and G-CSF (FLAG) have been used with success in de novo RAEBt.

• Agents anti-méthylants modernes de l'ADN (azacitidine, décitabine), inhibiteurs de la farnésyl transférase (lonafarnib, tipifarnib) et immunomodulateurs tels que le lénalidomide (un analogue de la thalidomide utilisé efficacement dans le traitement du syndrome 5-q)⁹ have been shown to have some efficacy in preventing/slowing progression of low-risk or early MDS and decreasing the need for transfusion¹³ .

• L'Institut National pour la Santé et l'Excellence des Soins (NICE) recommande l'azacitidine comme option de traitement pour les adultes qui ne sont pas éligibles à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et qui ont¹⁴ :
  

  • MDS intermédiaire-2 et à haut risque selon l'IPSS ; ou

  • LMMC avec 10-29% de blastes médullaires sans MDP ; ou

  • LAM avec 20-30% de blastes et dysplasie multi-lignée, selon la classification de l'OMS.

• Le lénalidomide est recommandé par le NICE comme une option pour traiter l'anémie transfusion-dépendante causée par le SMD à faible risque ou risque intermédiaire-1 associé à une anomalie cytogénétique de délétion 5q isolée lorsque d'autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inadéquates¹⁵ .

Complications du syndrome myélodysplasique

• Complications de l'anémie, de la thrombocytopénie et du faible nombre de globules blancs.

• La myélofibrose peut se développer et entraîner une dépendance accrue aux transfusions et une progression de la maladie.

• Les patients sont donc à risque de surcharge en fer transfusionnelle et il a été démontré que la thérapie de chélation du fer améliore la fonction des organes et la survie^{16 17} .

• Transformation en LAM.

• La splénomégalie peut entraîner une rupture splénique et une hémorragie intrapéritonéale.

Pronostic du syndrome myélodysplasique

Le cours naturel du SMD est très variable, en fonction de plusieurs facteurs, y compris la cytogénétique et la gravité de la cytopénie. Les patients classés par le système IPSS-R comme étant à très haut risque ont un taux de survie globale médian de 0,8 an par rapport à ceux de la catégorie à très faible risque qui ont un taux de survie globale médian de 8,8 ans.

Les patients avec une délétion isolée du 5q peuvent avoir une survie plus longue que les autres types de SMD. Une étude a noté une survie à cinq ans de 40 % s'ils ne recevaient pas de traitement et de 54 % s'ils recevaient un traitement.