Syndromes myélodysplasiques

Synonymes : myélodysplasie, syndrome de dysmyélopoïèse, pré-leucémie

Qu'est-ce que le syndrome myélodysplasique ?

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) constituent un groupe hétérogène de troubles hématopoïétiques malins caractérisés par des changements dysplasiques dans une ou plusieurs lignées cellulaires, une hématopoïèse inefficace et une prédilection variable pour le développement d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA).¹ .

La moelle osseuse devient hypercellulaire ou hypocellulaire avec une croissance et une maturation perturbées d'une prolifération clonale de cellules anormales. Cela provoque des cytopénies dans le sang périphérique en raison d'une hématopoïèse insuffisante parmi les cellules saines de la moelle, affectant les lignées myéloïde (globules blancs), érythroïde (globules rouges) et mégacaryocytaire (plaquettes). Le degré d'atteinte de chaque lignée cellulaire est très variable. L'évolution des syndromes myélodysplasiques est très variable, allant d'une forme indolente à une forme agressive avec une progression rapide vers la LAM.

Environ 10 % des SMD sont secondaires, le plus souvent en raison d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie pour un cancer. Le délai entre le traitement d'une tumeur maligne primaire (en particulier la prostate, le sein, la vessie, le poumon ou le lymphome non hodgkinien) et l'apparition d'un SMD est d'environ cinq ans. Un petit nombre de cas de syndrome myélodysplasique sont dus à une exposition professionnelle aux radiations, au benzène ou à d'autres solvants organiques. Les SMD secondaires ont un pronostic plus défavorable que les SMD primaires² .

Épidémiologie du syndrome myélodysplasique

• L'incidence du SMD est d'environ 3,7/100 000 habitants par an. Il s'agit principalement d'une maladie des personnes âgées (âge médian au moment du diagnostic : 75,7 ans).¹ . ars .

• La prévalence globale des syndromes semble augmenter en raison du vieillissement de la population et de l'amélioration du diagnostic.³ .

• Le SMD est plus fréquent chez les hommes et les fumeurs² .

Facteurs de risque

• Le syndrome myélodysplasique est une maladie qui touche principalement les personnes âgées.

• Traitement antérieur du cancer, y compris radiothérapie, agents alkylants (pic 4-10 ans après le traitement), épipodophyllotoxines (pic dans les cinq ans suivant le traitement), inhibiteurs de la topoisomérase II ou facteurs de stimulation des colonies utilisés pour stimuler la fonction de la moelle pendant la chimiothérapie.⁴ .

• Utilisation prolongée d'un traitement à base d'alkylants pour d'autres maladies, par exemple une maladie rhumatologique.

• Les toxines environnementales, en particulier le benzène et d'autres solvants organiques, le tabagisme, les produits pétroliers, les engrais, les semi-métaux, les poussières de pierre et les poussières de céréales.

• Plus exceptionnellement, elle peut être associée à d'autres maladies génétiquement associées - par exemple, le syndrome de Shwachman-Diamond, l'anémie de Fanconi et la neurofibromatose de type 1, qui sont tous associés à un risque accru de cancer du sein.^{5 6} .

Symptômes du syndrome myélodysplasique⁷

Anémie

• De gravité variable, elle se compose généralement de deux ou plusieurs populations distinctes de globules rouges, avec des globules rouges microcytaires normaux ou hypochromes et des macrocytes.

• Une anémie macrocytaire inexpliquée sans signe de mégaloblastose et/ou une légère thrombocytopénie ou neutropénie peut être l'indicateur initial d'un problème et précéder de plusieurs années une maladie symptomatique ou un diagnostic hématologique définitif de SMD.

• Typiquement chez un patient âgé présentant des symptômes d'anémie chronique - par exemple, fatigue et dyspnée d'effort.

• Une pathologie préexistante peut s'aggraver en raison de la présence d'une anémie, en particulier des problèmes cardiaques (angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive).

Neutropénie

• La neutropénie est fréquente et de sévérité variable.

• En cas de déplétion granulocytaire, les patients peuvent présenter des infections récurrentes ou inhabituelles ou une septicémie grave.

Thrombocytopénie

• La numération plaquettaire est souvent diminuée en cas de plaquettes anormales.

• En cas de thrombocytopénie, les patients peuvent présenter des pétéchies, des ecchymoses, des saignements de nez ou des saignements de gencives après le brossage des dents.

• Elle peut se présenter comme une diathèse hémorragique avec hémoptysie, hématurie ou saignement rectal.

Il peut y avoir des symptômes constitutionnels tels que l'anorexie, la perte de poids, les sueurs et les fièvres, qui se manifestent à un stade plus avancé de la maladie.

Signes

• L'examen doit rechercher des pétéchies et des ecchymoses (vérifier sous la ceinture des vêtements ou d'autres points de pression).

• Examiner les conjonctives à la recherche de signes d'anémie.

• Rechercher d'autres signes cliniques d'anémie, tels qu'une insuffisance cardiaque ou une tachycardie.

• Examinez la bouche à la recherche de signes d'anémie et d'infections telles que la candidose.

• La splénomégalie et la lymphadénopathie sont rares.² .

Diagnostic différentiel

• Autres causes d'anémie - par exemple, carence en B12 ou en folates, maladie rénale chronique, perte de sang ou hémolyse.

• Autres causes de neutropénie - par exemple, infection virale ou médicaments.

• Autres causes de thrombocytopénie - par exemple, thrombocytopénie immunitaire ou médicaments.

• Leucémie myéloïde chronique.

• Insuffisance de la moelle osseuse.

• Causes de dysplasie réactive de la moelle osseuse - par exemple, infection par le VIH, dépendance à l'alcool, traitement cytotoxique récent et maladie intercurrente grave.

• Agranulocytose.

• Anémie aplastique.

• Troubles myéloprolifératifs.

• Leucémie à tricholeucocytes.

Enquêtes⁸

Le diagnostic de SMD est généralement établi en excluant d'autres causes de cytopénies non SMD en présence d'une combinaison de morphologie cellulaire dysplasique, d'une augmentation des blastes dans la moelle et d'une anomalie caryotypique.

• FBC et film sanguin :
  

  • Anémie normocytaire ou macrocytaire.

  • Les autres lignées cellulaires peuvent présenter des cytopénies : neutropénie, thrombocytopénie, neutrophilie, monocytose, thrombocytose.

  • Le film sanguin montre de façon caractéristique des globules rouges dimorphiques, des corps de Pappenheimer, des pointillés basophiles, une dysplasie mise en évidence par des érythrocytes présentant une anisocytose (taille variable) et une poïkilocytose (forme anormale). Les plaquettes peuvent être grandes ou hypogranulaires.

• Les taux de ferritine sérique, de vitamine B12 et de folate érythrocytaire sont généralement normaux. Vérifier les tests de la fonction rénale, les LFT, la CXR et l'ECG pour évaluer la comorbidité.

• Aspiration/biopsie de la moelle osseuse et cytogénétique - montrant généralement une moelle hypercellulaire due à une hématopoïèse inefficace et fréquemment une érythropoïèse mégaloblastoïde.

• Les études cytogénétiques de la moelle montrent des anomalies chromosomiques dans 48 à 64 % des cas, selon les séries.

• Des analyses cytogénétiques plus poussées, telles que l'hybridation fluorescente in situ, peuvent révéler des anomalies dans 79 % des cas.

• Il existe diverses anomalies chromosomiques clonales, notamment la perte d'une partie d'un chromosome, la monosomie ou la trisomie, affectant généralement les chromosomes 5, 7 et 8.

Maladies associées

• La leucémie myélomonocytaire chronique (monocytose avec >1 000 cellules/μl et dysplasie des trilignes) semble être une affection de chevauchement entre le SMD et les troubles myéloprolifératifs.

• Le SMD semble également présenter des caractéristiques de chevauchement avec l'anémie aplasique sévère et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Classification du syndrome myélodysplasique⁷

Mise en scène

• La classification des MDS est en constante évolution⁹ . Chaque nouvelle classification validée reflète une meilleure compréhension du syndrome myélodysplasique, de sa pathogenèse et de son pronostic¹⁰ .

• La classification traditionnelle est la classification franco-américano-britannique (FAB). Cependant, on estime que ce système est insuffisant en termes d'homogénéité clinique et de perspectives à l'intérieur des groupes. Il n'est plus utilisé de manière générale.

• Un système de notation pronostique international (IPSS) et une classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ont été mis au point pour évaluer le type et l'étendue de l'anomalie cytogénétique de la moelle et les lignées cellulaires affectées. L'OMS est désormais le système de classification recommandé⁸ . L'IPSS original a été remplacé par une version révisée qui prend en compte davantage de données cytogénétiques (IPSS-R).

Le système de classification de l'OMS⁸

• Syndrome myélodysplasique (SMD) avec dysplasie d'une seule lignée.

• MDS avec sidéroblastes en anneau (MDS-RS).

• MDS avec dysplasie multilignée (MDS-MLD).

• MDS avec excès de blastes (MDS-EB-1), avec 5 à 9 % de blastes dans la moelle osseuse.

• MDS avec excès de blastes (MDS-EB-2), avec 10 à 19 % de blastes dans la moelle osseuse.

• MDS avec del(5q)MDS isolé, inclassable (MDS-U).

En outre, il existe des syndromes de chevauchement inclus dans la classification de l'OMS, notamment le néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif avec sidéroblastes en anneau et thrombocytose (MDS/MPN-RS-T) et le néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif inclassable.

L'IPSS-R se base sur le pourcentage de cellules blastiques de la moelle osseuse et le nombre de cytopénies pour calculer le score de risque. Les patients peuvent être classés dans l'un des quatre groupes suivants : risque faible, risque intermédiaire-1 et intermédiaire-2 et risque élevé.

Variantes cliniques du SMD

Il existe des variantes cliniques identifiées qui n'entrent pas dans le système de classification. Il s'agit notamment de

• la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), qui est le cinquième élément de la classification FAB mais qui est une maladie myéloproliférative (MPD) selon la classification de l'OMS (voir section suivante).

• Syndrome 5-q - une forme cliniquement distincte de SMD qui suit une évolution plus indolente et survient principalement chez les femmes.

• Anémie sidéroblastique pure - chez ces patients, la dysplasie est limitée aux cellules érythropoïétiques et est associée à de meilleurs taux de survie.

• SMD secondaire - l'incidence de ce syndrome est en augmentation en raison de la réussite de la chimiothérapie dans une plus grande proportion de la population. Le pronostic est moins bon que dans le cas d'une maladie de novo.

• SMD hypoplasique - il se produit dans moins de 15 % des cas et peut être difficile à distinguer de l'anémie aplasique. Le diagnostic repose sur les examens susmentionnés et son intérêt réside dans le fait qu'il peut répondre à un traitement immunitaire.

• SMD fibrotique - bien que près de la moitié des patients présentent un élément de fibrose de la moelle osseuse, celle-ci est marquée chez environ 15 % des patients (plus fréquemment dans les SMD secondaires) ; elle est associée à une détérioration rapide.

Maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives (MDS/MPD)

Il s'agit d'une catégorie de maladies créée dans le cadre de la classification OMS des néoplasmes myéloïdes pour un groupe de troubles présentant des caractéristiques à la fois dysplasiques et prolifératives au moment du diagnostic et qu'il est donc difficile de désigner comme myélodysplasiques ou myéloprolifératives. Il s'agit des maladies suivantes

• CMML.

• Leucémie myéloïde chronique atypique.

• Leucémie myélomonocytaire juvénile.

• MDS/MPD inclassable.

Prise en charge du syndrome myélodysplasique^{1 5 8}

La prise en charge du SMD est en constante évolution, de nouveaux agents étant régulièrement testés et homologués. Les patients atteints de SMD indolent à faible risque peuvent ne nécessiter aucune prise en charge active, mais sont généralement suivis dans une clinique d'hématologie. Bien que la chimiothérapie à haute dose puisse guérir un petit sous-ensemble de patients atteints de SMD, la transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques est la seule modalité actuellement disponible qui soit curative dans une grande proportion de patients¹¹ .

Dans les cas de SMD à faible risque, le risque de progression de la LAM est plus faible et la survie plus longue que dans les cas de SMD à risque plus élevé, environ la moitié des patients âgés décédant de causes autres que les conséquences du SMD ou de la LAM. Dans les cas de SMD à faible risque, la priorité principale est généralement le traitement des cytopénies, principalement de l'anémie, et l'amélioration de la qualité de vie.

L'anémie finit souvent par nécessiter des transfusions répétées de globules rouges, ce qui entraîne une surcharge en fer potentielle. Cependant, le traitement par chélation du fer n'est pas systématiquement recommandé pour les patients atteints de SMD présentant une surcharge en fer transfusionnelle. Les déclencheurs d'un traitement chélateur peuvent être plus de 20 unités de globules rouges transfusées, ou une ferritine sérique >1000 μg/L chez les patients pour lesquels la poursuite de la transfusion de globules rouges est prédite.

Soins de soutien

Anémie et thrombocytopénie

• En cas d'anémie symptomatique, de maladie cardiovasculaire liée à l'anémie, d'épisodes hémorragiques et/ou de risque élevé de saignements importants, le traitement consiste en des transfusions sanguines et plaquettaires de soutien.

• De nombreux patients peuvent vivre pendant de longues périodes avec des transfusions sanguines/plaquettaires régulières ; les patients qui reçoivent des transfusions récurrentes à long terme nécessitent une surveillance de leur statut en fer (taux de ferritine) et une thérapie de chélation du fer (par exemple, avec de la desferrioxamine) si nécessaire, par exemple si le patient reçoit plus de 20 unités de concentrés de globules rouges.

• L'érythropoïétine ± le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour le traitement de l'anémie symptomatique peut améliorer la qualité de vie, en fournissant une valeur d'hémoglobine plus stable par rapport aux fluctuations cycliques des transfusions sanguines.¹ . Ces traitements sont efficaces et sûrs pour le traitement de l'anémie associée au SMD. Cependant, l'augmentation des paramètres sanguins n'améliore pas nécessairement la survie.

Neutropénie

• La septicémie neutropénique doit être traitée rapidement avec des antibiotiques empiriques à large spectre, mais il n'y a pas d'éléments probants en faveur de l'utilisation systématique d'agents anti-infectieux prophylactiques.

• Traitement de la neutropénie par le G-CSF, en particulier en cas d'infections récurrentes ou résistantes aux antibiotiques.

Thérapie de haute intensité : chimiothérapie

Un grand nombre de formes différentes de chimiothérapie ont été essayées pour le syndrome myélodysplasique, y compris celles utilisées pour traiter la LAM, mais les résultats sont généralement décevants.¹² . En général, si le patient se porte bien, un traitement plus agressif peut être envisagé. Le plus souvent, le patient est âgé ou présente une comorbidité importante, auquel cas un traitement moins agressif est généralement envisagé.

• Le phosphate de fludarabine, la cytarabine et le G-CSF (FLAG) ont été utilisés avec succès dans les cas de RAEBt de novo.

• Agents modernes antiméthylants de l'ADN (azacitidine, décitabine), inhibiteurs de la farnésyl transférase (lonafarnib, tipifarnib) et immunomodulateurs tels que le lénalidomide (un analogue de la thalidomide utilisé efficacement dans le traitement du syndrome 5-q).⁹ se sont révélés efficaces pour prévenir/ralentir la progression des SMD à faible risque ou précoces et pour réduire le besoin de transfusion.¹³ .

• Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande l'azacitidine comme option thérapeutique pour les adultes qui ne sont pas éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques et qui sont atteints d'un cancer du sein.¹⁴ :
  

  • MDS à risque intermédiaire-2 et à risque élevé selon l'IPSS ; ou

  • CMML avec 10-29% de blastes dans la moelle sans MDP ; ou

  • LAM avec 20-30% de blastes et dysplasie multi-lignée, selon la classification de l'OMS.

• Le NICE recommande le lénalidomide comme option pour le traitement de l'anémie transfusionnelle causée par un SMD à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une anomalie cytogénétique isolée de type délétion 5q, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inadéquates.¹⁵ .

Complications du syndrome myélodsyplasique

• Complications de l'anémie, de la thrombocytopénie et du faible nombre de globules blancs.

• Une myélofibrose peut se développer et entraîner une dépendance transfusionnelle accrue et une progression de la maladie.

• Les patients sont donc exposés à un risque de surcharge en fer transfusionnelle et il a été démontré que la thérapie de chélation du fer améliore la fonction des organes et la survie.^{16 17} .

• Transformation en LAM.

• La splénomégalie peut entraîner une rupture splénique et une hémorragie intrapéritonéale.

Pronostic du syndrome myélodysplasique

L'évolution naturelle du SMD est très variable et dépend de plusieurs facteurs, dont la cytogénétique et la gravité de la cytopénie. Les patients classés par le système IPSS-R comme étant à très haut risque ont un taux de survie global médian de 0,8 ans comparé à ceux de la catégorie à très bas risque qui ont un taux de survie global médian de 8,8 ans.

Les patients présentant une délétion 5q isolée peuvent avoir une survie plus longue que les autres types de SMD. Une étude a montré que la survie à cinq ans était de 40 % si les patients ne recevaient pas de traitement et de 54 % s'ils en recevaient un.