Hémophilie A

Qu'est-ce que l'hémophilie A ?¹

• Il s'agit d'un trouble de la coagulation causé par une déficience du facteur VIII.

• La grande majorité des cas sont héréditaires, mais il existe des formes acquises, principalement chez les patients plus âgés, dues à des auto-anticorps dirigés contre le facteur VIII ou à des hémopathies malignes.²

• La gravité de la maladie dépend des niveaux d'activité des facteurs restants, la fourchette normale étant de 50 à 200 % (se référer au laboratoire local pour la fourchette de référence).

Gravité de la déficience en facteur VIII

Les totaux des différentes catégories ne sont pas égaux à 100 %, car il existe une variabilité interpopulationnelle due à l'hétérogénéité des mutations génétiques du facteur VIII et à la variation inter-laboratoires dans la mesure de l'activité du facteur VIII.

Causes de l'hémophilie A (étiologie)

• L'hémophilie A résulte de mutations hétérogènes dans le gène du facteur VIII qui se situent sur la carte Xq28.

• La détection des porteurs et le diagnostic prénatal peuvent être effectués en testant la gamme des mutations connues ou indirectement par l'analyse des liens.³

• Il existe une variabilité phénotypique marquée conduisant à un spectre de sévérité tel que décrit ci-dessus.

• L'hérédité est généralement récessive liée au chromosome X et touche les hommes nés de mères porteuses.

• Il existe généralement des antécédents familiaux clairs, mais des cas sporadiques surviennent en raison de nouvelles mutations ou d'effets du mosaïcisme.

• Les femmes nées de pères atteints peuvent (rarement) être atteintes de la maladie en raison d'une homozygotie pour le gène, en cas de mariage avec des parents proches.

• Un cas a été rapporté où un fils a hérité du gène de son père, en raison d'une disomie uniparentale pour le chromosome X.⁴

Quelle est la fréquence de l'hémophilie A ? (Epidémiologie)

• Elle touche 1 homme sur 4 000 à 1 homme sur 5 000 naissances vivantes dans le monde.³

• Elle est cinq fois plus fréquente que l'hémophilie B (déficit en facteur IX).⁵

• L'hémophilie acquise a une incidence de 1 à 4 cas par million d'habitants et par an, et est donc beaucoup plus rare.⁶

Symptômes de l'hémophilie A (présentation)

Maladie grave

• Les hémorragies néonatales peuvent survenir à la suite d'une circoncision ou d'autres interventions chirurgicales. L'hémorragie intracrânienne néonatale peut être une caractéristique des cas graves, tout comme l'hématome et le saignement prolongé du cordon ou de la région ombilicale.⁷ L'hémorragie intracrânienne nécessite une intervention immédiate.

• Antécédents de saignements spontanés dans les articulations, en particulier les genoux, les chevilles et les coudes, sans antécédents de traumatismes importants. Les hémarthroses spontanées sont pratiquement pathognomoniques.

• Une hémorragie intramusculaire peut également se produire.

• Des hémorragies gastro-intestinales et muqueuses peuvent se produire, mais elles sont plus souvent associées à l'hémophilie B/la maladie de von Willebrand.

• L'hématurie peut être une caractéristique, qui peut varier d'épisodes mineurs autolimités à une hématurie importante.

Cas de maladie grave non traités

Ce groupe de patients peut présenter les symptômes suivants :

• Arthropathie et déformation des articulations - peut nécessiter le remplacement des articulations touchées.⁸

• Hémorragies des tissus mous - fréquentes ; peuvent entraîner des complications, notamment un syndrome des loges et des lésions neurologiques.

• Saignements rétropéritonéaux étendus - avec compromis hémodynamique.

• Formation d'hématomes - spontanée ou à la suite d'un traumatisme et pouvant nécessiter une fasciotomie.

Maladie modérée

Se présente souvent avec des saignements suite à une ponction veineuse.

Maladie bénigne

Ils ne saignent qu'après un traumatisme ou une intervention chirurgicale majeurs, avec une maladie modérée après un traumatisme ou une intervention chirurgicale mineurs.

Diagnostic différentiel

• Hémophilie B (déficit en facteur IX).

• La maladie de Von Willebrand.

• Carence en vitamine K/antagonisme avec les anticoagulants.

• Hémophilie C (déficit en facteur XI).

• Troubles de la production de fibrinogène ou de fibrinolytique.

• Troubles plaquettaires.

• Troubles des vaisseaux sanguins.

Diagnostic de l'hémophilie A (investigations)

• Le temps de prothrombine, le temps de saignement, le taux de fibrinogène et le facteur de von Willebrand sont normaux.

• Temps de céphaline activée (TCA) - généralement prolongé mais pouvant être normal en cas de maladie légère. Le mélange du plasma du patient 1:1 avec le plasma du donneur devrait normaliser le TCA dans l'hémophilie héréditaire, bien que le TCA puisse rester prolongé dans l'hémophilie acquise.

• Le facteur VIII:C - est réduit et le pourcentage d'activité représente la gravité de la maladie (voir ci-dessus).

• Les tests d'inhibiteurs de facteur peuvent être utilisés pour identifier les inhibiteurs du facteur VIII, si l'on soupçonne une hémophilie acquise.⁹

Dans les situations aiguës, l'imagerie peut être nécessaire - par exemple, la tomodensitométrie de la tête et du corps peut être utilisée pour détecter une hémorragie. Les radiographies des articulations peuvent montrer peu de choses dans une situation aiguë, mais il peut y avoir des signes de maladie dégénérative des articulations due à des lésions antérieures. L'IRM et l'échographie Doppler peuvent être de meilleures modalités de détection de l'arthropathie.¹⁰

Prise en charge de l'hémophilie A

Le facteur VIII prophylactique (FVIII) a considérablement amélioré le traitement de l'hémophilie A, en prévenant les hémorragies articulaires et en stoppant la détérioration de l'état des articulations.¹¹

L'un des problèmes les plus difficiles auxquels nous sommes confrontés dans le traitement de l'hémophilie est le développement d'allo-anticorps contre le facteur VIII perfusé, qui rend la thérapie de remplacement du facteur inefficace. Des agents de contournement (concentré de complexe prothrombinique activé et facteur VII activé recombinant) sont utilisés pour traiter ou prévenir les saignements chez les patients hémophiles présentant des inhibiteurs. D'autres agents agissent en renforçant la coagulation (emicizumab) ou en inhibant les voies anticoagulantes (fitusiran et concizumab).¹²

Les lignes directrices divisent la prise en charge en prophylaxie et en traitement des hémorragies aiguës.¹³ Les informations suivantes sont basées sur ces lignes directrices.

Prophylaxie¹³

• L'objectif des perfusions prophylactiques de facteur VIII est de prévenir les hémarthroses et autres épisodes hémorragiques.

• L'instauration précoce de la prophylaxie (avant l'apparition de la maladie articulaire) permet d'obtenir les meilleurs résultats à long terme.

• La prophylaxie doit donc être mise en place avant l'apparition de la maladie articulaire et, idéalement, avant l'âge de 3 ans.

• La prophylaxie doit être mise en place avant ou immédiatement après le premier saignement articulaire chez les enfants dont le taux de facteur VIII est inférieur à 3 UI par dL.¹⁴

• Il doit également être instauré et poursuivi à long terme après le traitement initial d'une hémorragie intracrânienne spontanée.¹⁴

• La prophylaxie doit être poursuivie tout au long de la vie chez les personnes atteintes d'hémophilie sévère.¹³

• La prophylaxie doit être administrée régulièrement ; la thérapie de remplacement du facteur "à la demande" (épisodique) n'est plus considérée comme une option de traitement à long terme appropriée.¹³

Épisodes hémorragiques aigus¹⁵

En cas d'hémorragie aiguë, l'hémostase doit être facilitée par des méthodes physiques et le transfert à l'hôpital doit être organisé.

• Les patients qui le peuvent doivent administrer leur facteur VIII normal, selon les conseils de leur service d'hémophilie, jusqu'à leur arrivée à l'hôpital.

• Le plasma frais congelé contenant du facteur VIII, le facteur VIII purifié par anticorps monoclonal et le facteur VIII recombinant sont les sources disponibles de facteur VIII utilisées pour traiter les hémorragies aiguës, le facteur VIII recombinant étant préféré. Le plasma frais congelé et le cryoprécipité ne doivent être utilisés qu'en cas d'urgence, lorsque les concentrés ne sont pas disponibles, car ils peuvent entraîner le développement d'anticorps dirigés contre la protéine déficiente (un inhibiteur), ce qui complique considérablement le traitement futur.

• L'objectif est de corriger l'activité du facteur VIII à 100% pour les hémorragies sévères (système nerveux central, gastro-intestinal et génito-urinaire, rétropéritonéal, traumatisme et épistaxis sévère) et à 30-50% pour les hémorragies mineures (hémarthrose, muqueuse buccale et musculaire).

• L'augmentation du taux de facteur VIII est maintenue pendant 7 à 10 jours pour les saignements graves et pendant 1 à 3 jours pour les saignements mineurs.

• La desmopressine (DDAVP®) et les agents antifibrinolytiques (acide aminocaproïque) peuvent être utilisés pour stimuler l'activité du facteur VIII et réduire les besoins d'administration du facteur VIII.

• Le régime de prophylaxie doit être revu après la résolution de l'épisode aigu.

• Des agents spécifiques peuvent également être utilisés pour certaines hémorragies ; par exemple, les antifibrinolytiques topiques appliqués sur de la gaze peuvent être utiles pour traiter l'épistaxis.¹³

Interventions chirurgicales programmées¹³

• Les concentrés de facteur de coagulation doivent être administrés avant et après l'opération afin d'atteindre le pic de facteur plasmatique souhaité ; ces taux varient d'un centre à l'autre et selon le type d'opération, mais des fourchettes sont suggérées dans les directives de la Fédération mondiale de l'hémophilie.

• La desmopressine peut être utilisée pour les personnes atteintes d'hémophilie légère qui subissent une intervention chirurgicale, si les tests préopératoires démontrent une bonne réponse (augmentation des niveaux d'activité du facteur VIII dans le plasma).

• La sécurité de l'anesthésie neuraxiale chez les personnes atteintes d'hémophilie n'a pas été clairement établie ; certains centres l'évitent totalement, tandis que d'autres la considèrent comme acceptable une fois l'hémostase rétablie.

Grossesse¹⁶

• Les femmes susceptibles d'être porteuses de l'hémophilie devraient se voir proposer un conseil génétique.

• Les porteurs d'hémophilie sévère devraient se voir proposer un diagnostic génétique préimplantatoire.

• La prise en charge d'une femme enceinte connue pour être porteuse de l'hémophilie doit être effectuée par une équipe obstétrique expérimentée dans la prise en charge de cette pathologie, en collaboration avec un centre d'hémophilie.

• Le sexage des fœtus doit être effectué par analyse gratuite de l'ADN fœtal, à partir de la 9e semaine de gestation.

• Lorsque le fœtus est de sexe masculin, un prélèvement de villosités choriales entre la 11e et la 14e semaine de gestation doit être proposé pour le diagnostic prénatal de l'hémophilie.

• Si aucune investigation diagnostique n'a été effectuée auparavant, toutes les porteuses d'hémophilie ayant un fœtus masculin doivent se voir proposer une amniocentèse au troisième trimestre afin de déterminer le statut hémophilique, car cela permet de déterminer les options pour l'accouchement.

• Les taux de facteur VIII maternels doivent être contrôlés lors de la réservation, avant les interventions prénatales et au cours du troisième trimestre.

• La desmopressine et le facteur VIII recombinant peuvent être utilisés si les taux sériques de facteur VIII sont faibles.

• Le mode d'accouchement doit être déterminé par des facteurs obstétriques et hémostatiques.

  • Une césarienne planifiée doit être proposée pour l'accouchement des bébés mâles atteints, car certaines données suggèrent que cette méthode présente le risque le plus faible d'hémorragie intracrânienne néonatale par rapport aux césariennes d'urgence et aux accouchements instrumentaux.

  • Certaines femmes peuvent opter pour un accouchement par voie basse.

• Les procédures de surveillance invasives telles que la pose d'électrodes intrapartum sur le cuir chevelu et les prélèvements sanguins sur le cuir chevelu du fœtus doivent être évitées chez les bébés dont on s'attend à ce qu'ils présentent une hémophilie modérée ou sévère.

• Le diagnostic d'hémophilie doit être établi à partir de sang de cordon non contaminé dès que possible après l'accouchement.

Thérapie génique

La thérapie génique est curative pour l'hémophilie A. Un traitement, le valoctogène roxaparvovec (Roctavian), a été autorisé pour un usage clinique par la Food and Drug Administration aux États-Unis.¹⁷ et l'Association européenne des médicaments,¹⁸ mais pas, au moment de la rédaction du présent document, par l'Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency).

Surveillance¹³

• Pendant les phases de prophylaxie, des marqueurs cliniques et de laboratoire doivent être utilisés pour la surveillance.

• L'adhésion doit être régulièrement déterminée et notée.

• Les taux de facteur VIII doivent être systématiquement mesurés.

• Le dépistage des inhibiteurs doit être effectué 6 à 12 mois après l'instauration d'un traitement de remplacement du facteur VIII, puis tous les ans.

  • Elle doit être effectuée plus fréquemment en cas de saignements récurrents malgré le remplacement standard des facteurs.

Complications de l'hémophilie A

• Maladie articulaire dégénérative due à une hémarthrose récurrente.

• La formation d'anticorps inhibiteurs concerne environ 25 à 30 % des patients, ce qui réduit l'efficacité du traitement.¹⁹

• Hémorragie potentiellement mortelle.

• L'utilisation du facteur VIII dérivé du plasma, avant la disponibilité des produits recombinants, a entraîné une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) chez de nombreuses personnes atteintes d'hémophilie.²⁰²¹ Un cas de transmission probable de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) par des concentrés de facteur VIII britanniques a été signalé chez une personne âgée atteinte d'hémophilie au Royaume-Uni. L'annonce récente d'un test sanguin qui pourrait être utilisé pour détecter la vMCJ a soulevé la possibilité d'un nouveau moyen d'identifier les personnes infectées, peut-être même avant l'apparition des symptômes cliniques.²²

• L'induction de tolérance immunitaire (ITI) est recommandée pour les patients atteints d'hémophilie A sévère et d'un inhibiteur persistant qui interfère avec la prophylaxie ou le traitement des saignements aux doses standard d'inhibiteur du facteur VIII. L'ITI consiste à administrer de petites quantités de concentré de facteur de façon irrégulière pendant un certain temps jusqu'à ce que les anticorps inhibiteurs ne soient plus produits.¹⁰

• Les saignements dus à une absence de réponse au facteur VIII doivent être traités à l'aide de concentrés de complexe prothrombique ou de facteur VIIa recombinant. En cas d'hémophilie légère à modérée, un essai d'immunosuppression doit être effectué.¹⁰

Pronostic

Le facteur VIII recombinant moderne permet d'améliorer considérablement la situation et de s'approcher d'une espérance de vie quasi normale. La thérapie génique permet de guérir l'hémophilie et devrait se généraliser dans un avenir proche.

Les patients doivent éviter les sports de contact de compétition qui augmentent le risque d'hémarthrose et de traumatisme crânien. Ils doivent cependant être encouragés à pratiquer d'autres sports, tels que les sports de raquette, l'athlétisme ou la natation.¹⁵

Prévention de l'hémophilie A

• Dépistage génétique pour les mères porteuses et les familles touchées.

• L'éducation des patients contribue à prévenir la morbidité et la mortalité associées aux saignements aigus.

• Les bracelets d'identification d'urgence médicale ou similaires peuvent aider à identifier rapidement les personnes atteintes en cas d'hémorragie/traumatisme, etc.