Cytomégalovirus

Qu'est-ce que le cytomégalovirus ?

Le cytomégalovirus (CMV) est un membre de la famille des herpèsvirus. L'infection est mondiale et généralement asymptomatique. Le CMV peut provoquer une mononucléose chez les personnes en bonne santé, mais peut causer une maladie grave en cas d'infection congénitale ou chez un hôte immunodéprimé.

La manifestation la plus fréquente de la maladie est la maladie gastro-intestinale. La pneumonie à CMV est la complication la plus grave, mais elle est devenue moins fréquente grâce à des stratégies de prévention pour les patients à risque. Les manifestations rares comprennent la rétinite et l'encéphalite. Le CMV a également un effet immunosuppresseur qui peut entraîner une sensibilité accrue aux maladies bactériennes et fongiques invasives ainsi qu'à la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).¹

• Après l'infection initiale, le CMV humain reste dans un état persistant au sein de l'hôte. L'immunité contre le virus contrôle la réplication, bien qu'une excrétion virale intermittente puisse encore avoir lieu chez la personne immunocompétente.

• Les complications sont donc principalement observées si le système immunitaire est immature, ou s'il est supprimé par un traitement médicamenteux ou une co-infection avec d'autres agents pathogènes.

• Une maladie à CMV cliniquement significative se développe fréquemment chez les patients immunodéprimés à la suite d'une infection par le VIH, d'une transplantation d'organe solide ou d'une greffe de moelle osseuse.

• La primo-infection à CMV de l'hôte immunodéprimé peut provoquer des maladies dans presque tous les organes du corps - par exemple, pneumonie, hépatite, encéphalite, colite, uvéite, rétinite et neuropathie.

Épidémiologie du cytomégalovirus

• Les estimations mondiales de la prévalence de l'infection à CMV varient de 50 % à plus de 70 % de l'ensemble des adultes.²

• L'infection peut être transmise par les fluides corporels (baisers, rapports sexuels, transfusion sanguine, etc.) ou par le don de tissus.

• La plupart des personnes infectées par le VIH sont séropositives pour le CMV. L'infection par le VIH accélère le développement d'anomalies immunologiques dépendantes du CMV.³

Infection chez les hôtes immunocompétents

Le CMV est généralement une infection asymptomatique. Chez les personnes immunocompétentes, la maladie symptomatique se manifeste généralement par un syndrome de mononucléose.

• L'infection est généralement asymptomatique chez les nourrissons et les enfants.

• À l'adolescence et au début de l'âge adulte, la primo-infection est généralement asymptomatique, mais peut provoquer un léger syndrome grippal.

• Le CMV peut également produire un syndrome de mononucléose similaire à celui du virus d'Epstein-Barr (provoquant une maladie fébrile avec splénomégalie, altération de la fonction hépatique et lymphocytes anormaux dans le sang), mais sans pharyngite ni lymphadénopathie caractéristiques.

• Les complications de l'infection sont rares chez les hôtes immunocompétents, mais elles comprennent :
  

  • Syndrome de Guillain-Barré.

  • Méningo-encéphalite.

  • Péricardite.

  • Myocardite.

  • Thrombocytopénie.

  • Anémie hémolytique.

  • Ulcération gastro-intestinale (voies gastro-intestinales supérieures et inférieures).⁴

Hépatite

• L'hépatite est fréquemment observée chez les patients atteints de primo-infection à CMV et de mononucléose. Les analyses de foie peuvent montrer de légères augmentations transitoires des enzymes hépatiques, mais les élévations de la phosphatase alcaline et de la bilirubine sont beaucoup plus rares. Le pronostic est excellent chez les personnes immunocompétentes.

• L'hépatite à CMV peut également provoquer une atteinte granulomateuse mais, là encore, la guérison est généralement complète.

Pneumonie

• Immunocompétent :⁵

  • La mononucléose à CMV peut parfois entraîner une pneumonie.

  • En général, la pneumonie est détectée sur le CXR, mais elle n'a pas de signification clinique et disparaît rapidement avec la disparition de l'infection primaire.

• Immunodéprimés :
  

  • La présentation clinique la plus fréquente est la fièvre et l'essoufflement, associés à un infiltrat interstitiel sur le cliché CXR.

  • La pneumonie est particulièrement grave après une greffe de moelle ou d'organe solide et présente alors un taux de mortalité élevé.

  • Le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés comprend la pneumonie à pneumocystis, l'hémorragie pulmonaire, la toxicité des médicaments, le lymphome et d'autres infections.

Maladie congénitale à cytomégalovirus

• Le CMV est l'infection congénitale la plus fréquente dans les pays développés.⁶

• L'infection placentaire est plus fréquente lors de la primo-infection. L'infection congénitale symptomatique est plus susceptible de se produire chez les bébés de femmes n'ayant pas d'immunité préexistante contre le CMV.

• Le CMV peut être présent dans les sécrétions cervicales et dans le lait maternel.

• La plupart des enfants infectés in utero semblent en bonne santé mais peuvent présenter des séquelles tardives. Les enfants nés avec une maladie des inclusions cytomégaliques ont un mauvais pronostic.

• Dans environ 10 à 20 % des cas, le suivi révèle des lésions neurologiques. Les séquelles les plus courantes sont la surdité neurosensorielle, le retard mental et l'infirmité motrice cérébrale.⁷

• La thérapie antivirale des enfants atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique du système nerveux central est efficace pour réduire le risque de handicaps à long terme ; elle doit être proposée aux familles dont les nouveau-nés sont atteints.⁶

• Maladie des inclusions cytomégaliques :
  

  • Présente un ictère, une splénomégalie, des pétéchies (thrombocytopénie), un retard de croissance intra-utérin, une microcéphalie et une rétinite.

  • Les complications comprennent des difficultés d'apprentissage modérées à sévères, des anomalies neurologiques et une perte d'audition.

  • L'excrétion de CMV est fréquente chez les enfants atteints d'une infection congénitale, ce qui peut constituer un réservoir pour l'infection d'autres enfants et du personnel des crèches.

Transplantation d'organes⁸

Le CMV est l'un des principaux agents pathogènes qui infectent les receveurs de greffes d'organes solides et est associé à une morbidité et une mortalité accrues. Les transplantés d'organes solides sont particulièrement sensibles aux maladies liées au CMV en raison de l'immunosuppression nécessaire pour prévenir le rejet de l'organe. Les patients recevant des thérapies de déplétion des lymphocytes T sont les plus à risque.⁹ Le principal facteur de risque de pneumonie à CMV est le fait qu'un receveur de greffe séronégatif pour le CMV reçoive un organe séropositif pour le CMV.

En raison des multiples souches humaines de CMV, les receveurs d'organes séropositifs risquent d'être réinfectés par une souche différente du virus. Le syndrome clinique est alors généralement moins grave que lors de la primo-infection et l'apparition de la maladie est souvent retardée jusqu'à environ 6 à 8 semaines après la transplantation.

Prévention de l'infection à CMV

• Tous les donneurs et receveurs d'organes devraient faire l'objet d'un dépistage du CMV, avant ou au moment de la transplantation.

• Si le donneur et le receveur sont tous deux séronégatifs pour le CMV, il convient d'utiliser du sang et des produits sanguins déleucocytés afin de minimiser le risque de primo-infection. Dans ce cas, aucune prophylaxie ou surveillance n'est nécessaire.

• Les receveurs séronégatifs pour le CMV qui reçoivent une greffe d'organe solide d'un donneur séropositif doivent bénéficier d'une prophylaxie contre la primo-infection, en utilisant le valganciclovir oral, le valaciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux. Il en va de même lorsque le donneur ou le receveur est séropositif et que le patient est traité par des thérapies de déplétion des lymphocytes T.

• Lorsque le donneur et le receveur sont tous deux séropositifs et que le patient n'est pas traité par des thérapies de déplétion des cellules T :
  

  • Pour les transplantés rénaux : aucune prophylaxie n'est recommandée.

  • Pour les transplantés hépatiques : aucune prophylaxie n'est recommandée.

  • Pour les transplantés pulmonaires : la stratégie prophylactique recommandée est le valganciclovir ou le valaciclovir par voie orale.

  • Pour les transplantés cardiaques : aucune prophylaxie n'est recommandée.

• Des mesures en série de la charge virale et un traitement par ganciclovir intraveineux peuvent être utilisés lorsque des niveaux prédictifs de la maladie sont atteints.

• Lorsqu'elle est indiquée, la prophylaxie antivirale est poursuivie pendant 3 à 6 mois.¹⁰

Traitement du cytomégalovirus

• Les patients atteints d'une maladie à CMV doivent recevoir du ganciclovir par voie intraveineuse ou du valganciclovir par voie orale jusqu'à la disparition des symptômes et pendant au moins 14 jours. Le foscarnet et le cidofovir sont des options thérapeutiques de deuxième intention - à moins qu'une résistance au ganciclovir n'ait été démontrée.

• Si possible, une réduction de l'immunosuppression doit être envisagée.

• Après l'administration des doses de traitement, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée pendant 1 à 3 mois supplémentaires afin de minimiser le risque d'infection récurrente.

• La durée et l'efficacité du traitement doivent être déterminées à l'aide d'une surveillance de la charge virale par PCR.

Cytomégalovirus et infection par le VIH

Le CMV peut provoquer une infection très grave chez les personnes séropositives.

• Rétinite :¹¹
  

  • La rétinite est la manifestation la plus courante de la maladie à CMV chez les patients séropositifs, affectant jusqu'à 40 % des patients et représentant 85 % de toutes les complications liées au CMV.¹² .

  • Elle se manifeste par une baisse de l'acuité visuelle, des corps flottants et une perte du champ visuel d'un côté.

  • L'examen ophtalmologique montre des zones jaune-blanc avec des exsudats périvasculaires. Des hémorragies sont présentes. Les lésions peuvent apparaître à la périphérie du fond d'œil, mais elles progressent vers le centre.

  • Il s'agit d'abord d'une maladie unilatérale, mais dans de nombreux cas, elle évolue vers une atteinte bilatérale. Elle peut s'accompagner d'une maladie systémique à CMV.

  • Le ganciclovir a été utilisé pour traiter la rétinite, mais il ne fait que ralentir la progression de la maladie. Le traitement optimal consiste à utiliser des implants de ganciclovir dans le vitré, accompagnés d'une thérapie intraveineuse au ganciclovir. De nouvelles thérapies sont en cours d'évaluation.¹³

  • Le ganciclovir oral peut être utilisé pour la prophylaxie de la rétinite à CMV. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement.

• La pneumonie à CMV chez les patients séropositifs est rare. La raison en est inconnue.

• Appareil gastro-intestinal :
  

  • Dans le tractus gastro-intestinal supérieur, le CMV a été isolé dans des ulcères œsophagiens, gastriques et duodénaux. Les patients atteints d'une maladie de l'œsophage peuvent présenter une dysphagie douloureuse.

  • Dans le tractus gastro-intestinal inférieur, les patients atteints de CMV peuvent présenter une diarrhée due à une colite.

• Le CMV peut provoquer des maladies dans le système nerveux périphérique et central.

Enquêtes¹⁴

Le CMV peut être détecté par culture, sérologie, dosage des antigènes, PCR et cytopathologie.

• Anticorps CMV : IgM et IgG :
  

  • Une infection récente par le CMV entraîne une augmentation du taux d'IgM et une multiplication par quatre du taux d'IgG.

  • L'évaluation des IgM CMV est plus appropriée pour les personnes immunocompétentes dans la communauté.

  • La mesure des IgM n'est pas utile chez les patients immunodéprimés.

  • Le diagnostic de primo-infection maternelle à CMV pendant la grossesse repose sur la présence d'IgG CMV chez une femme enceinte qui était auparavant séronégative ou sur la détection d'anticorps IgM spécifiques associés à une faible avidité des IgG.

• La PCR est la méthode la plus rapide et la plus sensible utilisée pour détecter le CMV dans les échantillons de sang et de tissus. Elle est positive avant le test antigénémie chez les patients atteints de virémie et ayant reçu une greffe.

• Test du flacon à coquille : réduit le temps nécessaire à la culture de tissus à 24-48 heures - mais la culture virale n'a qu'une sensibilité modeste.

• CXR : résultats compatibles avec une pneumonie et une sérologie CMV positive est une méthode courante de diagnostic.

• La tomodensitométrie est plus sensible pour l'identification des infiltrats pulmonaires.

• Biopsie : la caractéristique histologique de l'infection par le CMV est la présence d'inclusions intranucléaires correspondant à une infection par un herpèsvirus.

• Tous les patients qui présentent des caractéristiques cliniques de CMV doivent subir une numération formule sanguine (FBC), un dosage de la créatine sérique et un examen des LFT.

Traitement et prise en charge du cytomégalovirus

Les patients immunocompétents n'ont généralement pas besoin d'autre traitement que des conseils généraux visant à augmenter la quantité de liquide et à traiter la fièvre. Cependant, les patients immunodéficients ont besoin d'un traitement antiviral intensif.

Prise en charge des patients atteints d'immunodéficience¹⁵

Plusieurs médicaments sont disponibles pour le traitement de la maladie à CMV :

• Ganciclovir :
  

  • Le ganciclovir est apparenté à l'aciclovir, mais il est plus actif contre le CMV. Il est également beaucoup plus toxique que l'aciclovir.

  • Le ganciclovir oral produit des taux sériques beaucoup plus faibles que le ganciclovir intraveineux, c'est pourquoi son utilisation est principalement limitée à la prophylaxie de la maladie à CMV.

  • Le ganciclovir intraveineux est utilisé pour le traitement initial de la rétinite à CMV. Des implants oculaires à libération lente contenant du ganciclovir peuvent être insérés chirurgicalement pour traiter une rétinite à CMV menaçant immédiatement la vue.

  • Pour le traitement de la pneumonie à CMV, le ganciclovir est administré avec des immunoglobulines.

  • Le ganciclovir est également utilisé pour le traitement des maladies gastro-intestinales chez les patients ayant reçu une greffe et chez les patients séropositifs.

  • Le ganciclovir a également été utilisé pour traiter les maladies du SNC, notamment l'encéphalite et la neuropathie, mais avec des résultats mitigés.

• Valaciclovir :
  

  • Le valaciclovir est autorisé pour la prévention de la maladie à CMV après une transplantation rénale.

• Valganciclovir :
  

  • Est utilisé pour le traitement initial et le traitement d'entretien de la rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA.

  • Il est également autorisé pour la prévention de la maladie à CMV après une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV positif.

• Foscarnet :
  

  • Actif contre le CMV mais plus toxique, il est donc utilisé en deuxième intention.

• Cidofovir :
  

  • Est administré en association avec le probénécide pour la rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA lorsque le ganciclovir et le foscarnet sont contre-indiqués.

Prise en charge de l'infection congénitale à CMV¹⁶

• Le valganciclovir peut être utilisé pour traiter les nouveau-nés présentant des symptômes à la naissance.

• Les nourrissons infectés congénitalement, qu'ils soient symptomatiques ou asymptomatiques à la naissance, doivent faire l'objet d'une évaluation de suivi afin de détecter les séquelles.

• L'infection congénitale à CMV peut être diagnostiquée à la naissance par la détection de l'ADN viral par PCR dans les taches de sang séché (carte de Guthrie), les expectorations et l'urine prélevées au cours des premiers jours de vie. Toutefois, le dépistage de l'infection congénitale à CMV n'est pas recommandé actuellement au Royaume-Uni.

Pronostic

• Le pronostic des patients atteints d'hépatite à CMV est généralement bon.¹⁷ La plupart des patients se rétablissent complètement.

• Les symptômes peuvent persister, généralement sous forme de fatigue, pendant plusieurs mois après la primo-infection.

• La pneumonie à CMV chez les patients ayant reçu une greffe avait autrefois un taux de mortalité très élevé, mais l'utilisation du ganciclovir et d'une forte dose d'immunoglobuline pour le traitement de la pneumonie à CMV chez les patients ayant reçu une greffe a considérablement réduit le taux de mortalité.¹⁸

• Comme les patients qui développent une maladie à CMV sont généralement immunodéprimés, leur pronostic est souvent déterminé par leur maladie sous-jacente.

• Le CMV a été impliqué dans le développement d'une variété de cancers.¹⁹

La prévention

• La prophylaxie par des médicaments antiviraux réduit la maladie à CMV et la mortalité associée au CMV chez les receveurs de greffes d'organes solides. Ces médicaments doivent être utilisés systématiquement chez les receveurs de CMV positif et chez les receveurs de CMV négatif ayant reçu une greffe d'organe à CMV positif.²⁰

• Le ganciclovir, l'aciclovir et le valganciclovir ont été utilisés pour la prophylaxie et le traitement précoce chez des patients ayant reçu des greffes d'organes solides et des greffes de moelle allogènes.²¹

• Un vaccin efficace pour la prévention de l'infection maternelle par le CMV est recherché. Il n'en existe pas encore, mais les recherches se poursuivent et il existe plusieurs candidats très prometteurs.²²

• Les patientes doivent être informées des sources d'infection maternelle par le CMV et de l'importance des mesures d'hygiène pour réduire l'exposition.