Galactosémie

Synonymes : déficit en galactose-1-phosphate uridyltransférase, déficit en GALT, diabète au galactose.

Qu'est-ce que la galactosémie ?

La galactosémie classique est un trouble héréditaire rare du métabolisme du galactose. Elle est causée par une activité déficiente de la galactose-1-phosphate uridylyltransférase (GALT) due à une mutation du gène GALT sur le chromosome 9 en 9p13.¹Il en résulte une accumulation de métabolites du galactose. 80 % des personnes atteintes présentent une maladie potentiellement mortelle pendant la période néonatale.²

Physiopathologie^{3 4}

Il existe plus de 300 mutations génétiques responsables de la galactosémie. Chacune d'entre elles affecte l'une des quatre enzymes impliquées dans le métabolisme du galactose. La galactosémie peut donc être classée en quatre formes (type 1, 2, 3 et 4) en fonction de l'enzyme qu'elle affecte.

Le déficit en GALT (type 1) est l'anomalie la plus courante. L'enzyme convertit le galactose-1-phosphate et l'uridine diphosphate (UDP) glucose en UDP galactose et glucose-1-phosphate.

On pense que l'accumulation de métabolites du galactose est à l'origine des symptômes de cette maladie. Cependant, les mécanismes exacts ne sont pas clairs car les symptômes se développent à un âge avancé malgré l'adhésion à un régime alimentaire restreint en galactose. La production endogène de galactose ainsi que d'autres raisons ont été avancées pour expliquer cette maladie.¹⁵

La maladie est plus ou moins grave, la variante de Duarte étant généralement considérée comme relativement bénigne. ⁶Le traitement des personnes atteintes de la variante Duarte fait l'objet d'un débat, car certaines publications indiquent qu'elles ne développent pas de manifestations cliniques, tandis que d'autres font état de retards de développement et de complications physiques par rapport aux frères et sœurs non atteints.¹

Quelle est la fréquence de la galactosémie ? (Epidémiologie)

La galactosémie (galactosemia dans la littérature américaine) est une maladie héréditaire autosomique récessive.¹

Dans les pays occidentaux, la prévalence de la galactosémie classique se situe entre 1/16 000 et 1/60 000 naissances vivantes.⁷

Symptômes de la galactosémie (présentation)^{1 6}

Près de 80 % des personnes touchées présentent une maladie néonatale qui met souvent en jeu le pronostic vital. Les symptômes néonatals comprennent

• Le retard de croissance s'accompagne de difficultés à s'alimenter, de vomissements et d'une absence de prise de poids.

• Léthargie et hypotonie.

• Jaunisse et hépatomégalie avec atteinte hépatocellulaire.

• Défauts de coagulation.

• Anémie hémolytique.

• Acidose métabolique.

• Septicémie (souvent due à Escherichia coli).

• Cataractes.

• Maladie des tubules rénaux.

• Encéphalopathie.

Les personnes atteintes de variantes autres que classiques peuvent présenter des symptômes plus tardifs. Les symptômes qui se manifestent plus tard sont les suivants

• Retard de développement. Ce retard peut affecter la parole, le langage, la cognition et le contrôle moteur.

• Les adultes peuvent être de petite taille.

• L'hypogonadisme hypergonadotrophique est fréquent et, chez les femmes, l'insuffisance ovarienne prématurée. Les femmes qui conçoivent ont souvent une variante de la maladie.

• Faible densité minérale osseuse due à une carence alimentaire dans le cadre d'un régime pauvre en galactose.

• Complications neurologiques. Elles peuvent se manifester par des tremblements, une ataxie, une dystonie, des difficultés de coordination ou de contrôle moteur.

Diagnostic différentiel

• Déficit en fructose-1-phosphate aldolase (intolérance au fructose).

• Déficit en galactokinase.

• Hémochromatose héréditaire.

• Déficit en alpha-1-antitrypsine.

• Sepsis.

• Tyrosinémie.

Diagnostiquer la galactosémie (investigations)^{8 514}

• Le réseau Galactosaemia Network (GalNet) recommande l'activité de l'enzyme GALT dans les globules rouges et, ou, l'analyse du gène GALT.

• L'analyse du gène GALT n'est acceptable que si elle identifie une variante causant une maladie, comme indiqué dans les bases de données génétiques en ligne.

• Lorsqu'ils sont pratiqués, les tests de dépistage de la galactosémie chez le nouveau-né utilisent le galactose sanguin total ou le test d'activité GALT. Ces tests sont susceptibles de donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Le test d'inhibition bactérienne et les substances réductrices urinaires ont également donné des résultats faussement négatifs pour certaines variantes.

Prise en charge de la galactosémie^{6 9}

Chez les nouveau-nés présentant une maladie aiguë mettant en jeu le pronostic vital, le traitement sera adapté à la situation. La prise en charge de la maladie aiguë n'est pas abordée ici, si ce n'est l'arrêt immédiat des aliments contenant du galactose.

Dès que le diagnostic est suspecté, les aliments contenant du galactose doivent être immédiatement arrêtés et remplacés par une formule à base de soja. La majorité des bébés se rétablissent, mais un certain nombre d'entre eux ne survivent pas.¹⁰

• GalNet recommande de traiter les patients dont l'activité de l'enzyme GALT dans les globules rouges est inférieure à 10 % et qui présentent une variante pathologique des deux allèles du gène GALT, y compris la variante p.S135L, en leur imposant un régime alimentaire pauvre en galactose. Ils ne recommandent pas de restriction alimentaire pour la variante Duarte, bien que certains centres la recommandent pendant la première année de vie. La galactosémie classique de type 1 est prise en charge par une restriction alimentaire en galactose à vie. Les autres types de galactosémie sont pris en charge pendant des périodes plus ou moins longues.

• Les conseils actuels pour un régime pauvre en galactose éliminent les sources de lactose et de galactose des produits laitiers, mais autorisent le galactose provenant de sources non laitières qui contiennent des traces de galactose. Des traces de galactose sont présentes dans les fruits et les légumes, ainsi que dans certains fromages affinés.

• L'avis d'un diététicien est conseillé. Il peut guider le régime restreint en galactose. Des suppléments tels que le calcium et la vitamine D sont recommandés si nécessaire pour éviter les carences.

• Un retard de développement bénéficiera d'une attention particulière en matière d'éducation et de scolarisation. L'aide d'un orthophoniste est généralement nécessaire. GalNet formule des recommandations concernant l'évaluation neurologique, l'évaluation du développement, l'évaluation ophtalmologique et les intervalles de suivi.

• L'hypogonadisme hypergonadotrophique est fréquent chez les femmes atteintes. L'apparition de la puberté ou de la ménarche peut être retardée. Ces inquiétudes doivent conduire à un dépistage. La prise de médicaments pour induire la puberté nécessitera probablement une consultation chez un endocrinologue. En outre, 80 % des femmes atteintes d'une galactosémie classique de type 1 souffrent d'une insuffisance ovarienne primaire (insuffisance ovarienne prématurée). Il convient d'envisager des conseils en matière de subfertilité et d'envisager un traitement hormonal substitutif dès l'apparition d'une aménorrhée secondaire.¹¹⁷

• Si une femme atteinte de galactosémie tombe enceinte, le taux élevé de galactose ne semble pas avoir d'effet néfaste sur le fœtus. Ceci contraste avec la situation de la phénylcétonurie où le régime alimentaire doit être strictement respecté pendant la grossesse.

Pronostic

La plupart des patients atteints présentent des manifestations néonatales (80 %). Malgré un régime alimentaire approprié, 85 % des patients présentent des troubles cognitifs et 26 % une faible densité minérale osseuse. 80 % des femmes atteintes développent une insuffisance ovarienne primaire. La détection par le dépistage néonatal et le début d'un régime alimentaire au cours de la première semaine de vie sont associés à une issue plus favorable que le diagnostic tardif.⁷

Un diagnostic précoce semble important pour la prévention des cataractes graves.¹²

Dépistage de la galactosémie

Le dépistage prénatal est possible. Le dépistage de la galactosémie chez les nouveau-nés est pratiqué dans certains pays mais n'est actuellement pas recommandé au Royaume-Uni.¹³⁴