Déficit en alpha-1-antitrypsine

Qu'est-ce que le déficit en alpha-1-antitrypsine ?

L'alpha-1 antitrypsine (α1AT) est une glycoprotéine produite en grande partie dans le foie. C'est un inhibiteur de protéase à sérine. Sa fonction principale est d'équilibrer l'action des enzymes neutrophiles-protéases dans les poumons - par exemple, l'élastase neutrophile produite par les neutrophiles en présence d'inflammation, d'infection ou de tabagisme.

En cas de déficit en α1AT, l'élastase peut dégrader l'élastine sans contrôle ; dans les poumons, cela peut conduire à la destruction des parois alvéolaires et à un changement emphysémateux.

Le déficit en α1AT est une maladie héréditaire. Chez les personnes atteintes d'un déficit en α1AT, la protéine est toujours produite, mais le défaut génétique signifie que la configuration de la molécule d'α1AT est modifiée. Par conséquent, la protéine ne peut pas passer du foie à la circulation sanguine et ne peut donc pas être transmise aux poumons et au reste de l'organisme. Certaines personnes atteintes d'un déficit en α1AT développent une maladie du foie. Cette maladie résulte de la congestion de l'α1AT dans les cellules du foie, ce qui entraîne la destruction des cellules.¹

Une concentration sérique d'α1AT inférieure à 15-20 % de la normale est très évocatrice d'un déficit homozygote en α1AT.²

Génétique

Il s'agit d'une mutation du gène SERPINA1 (anciennement appelé gène Pi) sur le chromosome 14.³ Plus de 100 variantes alléliques différentes du gène α1AT ont été décrites. Les allèles M sont les variantes normales du gène. Les autres variantes courantes sont S et Z.

En raison de ces différentes variantes alléliques, plus de 20 variantes différentes de la molécule α1AT ont été identifiées, toutes héritées sous forme d'allèles codominants. Les humains possèdent deux copies du gène α1AT et peuvent être homozygotes ou hétérozygotes.

Une personne homozygote MM produira des quantités normales d'α1AT. Les génotypes les plus courants chez les personnes atteintes d'un déficit en α1AT sont SS, ZZ, MS, MZ, SZ. Cependant, toutes les personnes atteintes d'un déficit en α1AT ne développent pas une maladie cliniquement significative. Les différents génotypes conduisent à des taux sériques d'α1AT différents. C'est le taux sérique d'α1AT qui détermine la probabilité de développer une maladie cliniquement significative. La plupart des patients présentant une maladie clinique sont homozygotes SS ou ZZ. Ils présentent les taux sériques d'α1AT les plus faibles.

Un hétérozygote MS ou MZ sera porteur de la maladie. Ils produisent des taux d'α1AT inférieurs à la normale (environ 35 % de la normale). Il a été démontré que les personnes hétérozygotes pour le déficit en α1AT présentent un risque accru de maladies hépatiques et pulmonaires. Des études ont montré que l'hétérozygotie α1AT peut être un cofacteur important dans l'étiologie des maladies hépatiques chroniques et un modificateur du virus de l'hépatite C, de l'insuffisance hépatique terminale, de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire.⁴

Quelle est la fréquence du déficit en alpha-1-antitrypsine ? (Epidémiologie)

• Le déficit en α1AT est l'une des maladies héréditaires les plus courantes chez les personnes de race blanche.

• Les Européens du Nord-Ouest sont plus susceptibles d'être porteurs d'un gène Pi Z mutant, tandis que les variantes Pi S sont plus susceptibles d'être trouvées dans le Sud de l'Europe.⁵

• La prévalence de l'allèle déficient PI*ZZ représente 0,1 % de la population mondiale, tandis que l'allèle hétérozygote PI*SZ représente environ 0,7 % des génotypes déficients dans le monde.⁵

• Il s'agit d'une affection nettement sous-diagnostiquée, ce qui s'explique probablement par le fait que certaines personnes présentant des niveaux très faibles de la protéine peuvent ne pas avoir de problèmes. En outre, la manifestation de la maladie est un mélange de prédisposition génétique et de facteurs environnementaux.⁶ Par exemple, une personne hétérozygote peut simplement être prédisposée à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) si elle fume.

• Jusqu'à 5 % des personnes diagnostiquées avec une BPCO présenteraient un déficit en α1AT.⁷

Symptômes du déficit en alpha-1-antitrypsine (présentation)

Les organes les plus souvent touchés sont les poumons et le foie.

Maladie pulmonaire

• Les maladies pulmonaires ne se manifestent généralement pas avant la trentaine ou la quarantaine.

• Les fumeurs ont tendance à développer des symptômes environ 10 ans plus tôt que les non-fumeurs.

• Les symptômes sont similaires à ceux de la BPCO. La présentation la plus courante est l'emphysème précoce (entre 30 et 40 ans), les bases pulmonaires étant les plus touchées. Cependant, un emphysème diffus ou des lobes supérieurs et des bronchectasies peuvent survenir. Les symptômes les plus courants sont la dyspnée, la respiration sifflante et la toux.⁷

• Des cas de cancer du poumon ont également été signalés, en particulier des adénocarcinomes et des carcinomes épidermoïdes. Les personnes homozygotes SS n'ayant jamais fumé présentent un risque accru de cancer du poumon. Le risque est plus élevé pour les personnes exposées à la fumée de tabac ambiante.⁸

Maladie du foie

• Toutes les personnes atteintes d'un déficit en α1AT ne développent pas de maladie hépatique.

• Les nouveau-nés atteints d'un déficit en α1AT peuvent présenter un ictère néonatal et une hépatite ; les enfants plus âgés peuvent développer une hépatite, une cirrhose et une insuffisance hépatique en raison d'un déficit en α1AT.

• De nombreux adultes atteints d'un déficit en α1AT présenteront des signes d'anomalies dans les LFT mais, chez certains, l'accumulation d'α1AT dans le foie peut conduire à une hépatite, une fibrose, une cirrhose et une insuffisance hépatique. En cas de cirrhose, il existe un risque de carcinome hépatocellulaire.

Diagnostic du déficit en alpha-1-antitrypsine (investigations)

• Les taux sériques d'α1AT peuvent être mesurés. L'European Respiratory Society et d'autres organismes ont proposé que tous les patients atteints de BPCO, les adultes et les adolescents asthmatiques non réactifs et les personnes atteintes d'une cirrhose cryptogénique ou d'une maladie hépatique sans étiologie évidente fassent l'objet d'un dépistage de la déficience en α1AT à l'aide d'un test quantitatif.⁵⁹

• Le phénotypage peut être effectué sur les personnes dont les taux sériques sont faibles.

• CXR et test de la fonction pulmonaire (même en l'absence de symptômes). Envisager une tomodensitométrie à haute résolution du thorax.

• LFT et éventuellement biopsie du foie.

Les membres de la famille d'un cas index doivent également faire l'objet d'une enquête.

Prise en charge du déficit en alpha-1-antitrypsine

Déficit en α1AT sans symptômes

• Lorsque le diagnostic est posé en l'absence de symptômes, il convient de conseiller aux patients de ne pas fumer et de les orienter vers une clinique thoracique pour l'évaluation d'une éventuelle maladie occulte.

• Nombreux sont ceux qui conseillent la modération en matière de consommation d'alcool. Cependant, une étude suggère que ni l'alcool ni l'hépatite virale ne prédisposent à une maladie hépatique avancée ; en revanche, l'obésité et le fait d'être un homme sont deux facteurs qui prédisposent à une telle maladie.¹⁰

Maladie pulmonaire

• La BPCO est prise en charge comme dans les cas de BPCO ne présentant pas de déficit en AAT, c'est-à-dire arrêt du tabac, bronchodilatateurs, réadaptation pulmonaire et traitement énergique de l'infection.¹¹ Voir l'article distinct sur la bronchopneumopathie chronique obstructive.

• La chirurgie de réduction du volume pulmonaire peut être utile chez certains patients.

• Une transplantation pulmonaire peut également être envisagée dans les cas appropriés.

• Les vaccinations antipneumococcique et antigrippale annuelles sont recommandées.

Maladie du foie¹²

• La fonction hépatique doit être surveillée et la maladie hépatique doit être traitée de la même manière que la maladie hépatique et la cirrhose d'autres causes. Voir les articles distincts sur la cirrhose et l'insuffisance hépatique.

• Le dépistage du carcinome hépatocellulaire est également nécessaire (plus fréquent chez les hommes que chez les femmes).

• L'insuffisance hépatique peut nécessiter une transplantation.

Thérapie par α1AT recombinante

• Le problème sous-jacent étant une déficience en α1AT circulante, le traitement consiste logiquement à la remplacer.¹³

• Le remplacement de l'α1AT permet d'augmenter efficacement les taux circulants, mais le rapport coût-efficacité et l'effet clinique ne sont pas encore déterminés.¹¹⁴

• Une thérapie d'augmentation de l'α1AT a été recommandée par certaines autorités, en particulier pour les patients non-fumeurs ou ex-fumeurs atteints de BPCO attribuable à l'emphysème et présentant un déficit en α1AT documenté, qui reçoivent des traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques optimaux.¹⁵

• L'étude Cochrane actuelle a conclu que le traitement d'augmentation par l'α1AT ne pouvait pas être recommandé, compte tenu du manque de preuves d'un bénéfice clinique (la rareté de la maladie rend la recherche de qualité difficile à collecter) et du coût du traitement.¹⁴

• Au Royaume-Uni, les recommandations du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ne préconisent pas l'utilisation d'une thérapie d'augmentation dans le cas d'un déficit en α1AT à l'heure actuelle.¹⁶

Thérapie génique

La thérapie génique pour le déficit en α1AT est à l'étude et pourrait constituer une option thérapeutique à l'avenir.¹⁷

Pronostic¹⁸

Le pronostic est très variable. Les personnes dont le déficit en α1AT est diagnostiqué après le dépistage (donc avant l'apparition des symptômes) ont généralement un meilleur pronostic que celles dont le diagnostic est posé après l'apparition des symptômes.

Un pronostic plus défavorable est associé à un degré plus élevé d'obstruction des voies respiratoires. Les personnes qui fument sont plus gravement touchées et ont un plus grand risque de mourir de la maladie.⁵