Hémochromatose héréditaire

Qu'est-ce que l'hémochromatose héréditaire ?

Synonymes : hémochromatose génétique, hémochromatose liée au HLA, diabète bronze

L'hémochromatose héréditaire (HHC) est un groupe hétérogène de troubles liés à une déficience de l'hormone régulatrice du fer, l’hepcidine. La HHC est une maladie génétique autosomique récessive dans laquelle une absorption accrue du fer au niveau de l'intestin entraîne une accumulation dans les tissus, en particulier le foie, ce qui peut conduire à des lésions organiques. D'autres organes pouvant être affectés par la quantité de dépôts de fer comprennent le pancréas, les articulations, le cœur, la peau et les gonades.

La fibrose hépatique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire sont les complications les plus graves de la surcharge en fer. Un diagnostic et un traitement précoces sont donc essentiels¹ .

Les anomalies du gène HFE (situé sur le bras court du chromosome 6) sont responsables de la majorité des cas d'hémochromatose héréditaire, qui est donc souvent appelée hémochromatose HFE (HFE-HC). Le gène HFE était le seul gène connu associé à l'hémochromatose, mais il est maintenant connu qu'il existe d'autres associations génétiques.

Une revue systématique a montré qu'environ 0,4 % des personnes d'origine nord-européenne possèdent la mutation génétique qui augmente le risque de développer une hémochromatose, mais la pénétrance clinique de la mutation est bien inférieure à la prévalence génétique³ .

Les mutations connues du gène HFE sont C282Y et H63D. La mutation C282Y est la plus courante chez les populations caucasiennes⁴ . The prevalence of C282Y homozygosity in a meta-analysis of 2,802 haemochromatosis patients of European ancestry was 80.6%. HHC is a relatively common genetic disorder in northern European populations and is probably under-diagnosed³ .

L'hémochromatose est héritée selon un mode autosomique récessif, mais le tableau clinique est plus complexe car l'expression (pénétrance) du gène varie. Cela signifie que tous ceux qui sont homozygotes pour les gènes HHC ne développeront pas nécessairement une maladie clinique. La variation de l'expression génétique peut être due à d'autres facteurs influençant l'accumulation de fer.

Autres types d'hémochromatose héréditaire⁵ :

• Il existe des formes plus rares d'hémochromatose héréditaire, où les patients présentent les caractéristiques cliniques « classiques » de l'hémochromatose mais ne présentent pas de mutations dans le gène HFE.

• L'hémochromatose juvénile est une maladie héréditaire dont l'apparition clinique survient généralement au cours de la deuxième ou troisième décennie. Le gène responsable se trouve probablement sur le chromosome 1.

• Le surcharge en fer en Afrique est un syndrome initialement attribué à la consommation de bière brassée dans des contenants en fer ; cependant, une influence génétique a été détectée.

• L'hémochromatose néonatale est une affection de dommage hépatique aigu avec accumulation de fer. Cela inclut une surcharge sévère en fer d'origine inconnue chez les nouveau-nés.

• Le diagnostic précoce est difficile car l'HHC est souvent asymptomatique jusqu'aux dernières étapes de la maladie. Les signes et symptômes apparaissent généralement entre 40 et 60 ans chez les hommes et après la ménopause chez les femmes⁶ :

  • Les symptômes initiaux sont généralement vagues et non spécifiques - par exemple, fatigue, faiblesse, arthropathie affectant diverses articulations, problèmes abdominaux non spécifiques, dysfonction érectile et problèmes cardiaques³ .

• HHC may be diagnosed incidentally - eg, following abnormal serum ferritin or LFTs.

• Les symptômes de la maladie avancée comprennent le diabète, le bronzage de la peau, l'hépatomégalie et l'arthropathie, en particulier des deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes³ . Other presenting features of advanced disease include:
  

  • Impuissance, aménorrhée ou hypogonadisme.

  • Cirrhose.

  • Diabète sucré.

  • Maladie cardiaque - arythmies ou cardiomyopathie.

  • Neurological or psychiatric symptoms - impaired memory, mood swings, irritability, depression.

Recommandations pour le dépistage génétique⁷ :

• Population générale : le dépistage génétique du HFE-HC n'est pas recommandé, car la pénétrance de la maladie est faible et ce n'est que chez quelques homozygotes C282Y que la surcharge en fer progresse.

• Il faut envisager le dépistage du gène HFE chez les patients atteints de maladie hépatique chronique inexpliquée, pré-sélectionnés pour une saturation en transferrine accrue.

• Le dépistage HFE pourrait être envisagé chez les patients présentant :
  

  • Porphyrie cutanée tarda

  • Chondrocalcinose bien délimitée

  • Carcinome hépatocellulaire

  • Diabète de type 1

• Il n'est pas recommandé de réaliser un test HFE chez les patients souffrant d'arthrite ou d'arthralgie inexpliquées ou atteints de diabète de type 2.

Siblings of patients with HFE-related HHC should undergo screening, since they have a 25% chance of being susceptible. Serum ferritin and transferrin saturation should be assessed. Ideally HFE mutation analysis should be encouraged after appropriate conseil génétique.

Cela implique l'évaluation de la surcharge en fer, de la génétique et des lésions organiques. Ces tests nécessitent une interprétation attentive.

Enquêtes initiales

• Évaluation des réserves de fer⁷ :
  

  • Les patients suspectés de surcharge en fer doivent d'abord faire mesurer la saturation en transferrine à jeun et la ferritine sérique, et le test génétique HFE ne doit être effectué que chez ceux présentant une saturation en transferrine élevée.

  • La ferritine sérique est le test biochimique le plus couramment utilisé pour l'excès de fer. La ferritine sérique est un test très sensible pour l'excès de fer dans l'hémochromatose, et des concentrations sériques normales excluent essentiellement un excès de fer.

  • Cependant, la ferritine a une faible spécificité, car des valeurs élevées peuvent résulter de diverses conditions inflammatoires, métaboliques et néoplasiques telles que le diabète sucré, la consommation d'alcool et la nécrose hépatocellulaire ou d'autres cellules.

  • La concentration de fer sérique et la saturation en transferrine ne reflètent pas quantitativement les réserves de fer de l'organisme et ne doivent donc pas être utilisées seules comme marqueurs de surcharge en fer tissulaire.

• Tests pour exclure les causes courantes d'hyperferritinémie : inflammation (vérifier la CRP), consommation chronique d'alcool, nécrose des cellules hépatiques (alanine aminotransférase), syndrome métabolique (pression artérielle, IMC, triglycérides, glucose), anémie (hémoglobine, volume cellulaire moyen et autres tests selon l'origine ethnique - par exemple, recherche de la drépanocytose)³ .

• LFTs.

• Des autres tests, y compris des investigations endocriniennes, peuvent être indiqués en fonction de la situation clinique.

• Des investigations pour d'autres causes de dysfonctionnement hépatique (par exemple, sérologie de l'hépatite) peuvent être pertinentes.

Investigations supplémentaires

• Tests génétiques⁷ :
  

  • Les tests HFE pour le polymorphisme C282Y et H63D doivent être réalisés chez tous les patients présentant une ferritine sérique augmentée inexpliquée et une saturation en transferrine élevée, sans autre cause apparente.

  • L'homozygotie C282Y est requise pour le diagnostic de l'hémochromatose HFE, lorsque les réserves de fer sont augmentées.

  • Le diagnostic d'hémochromatose HFE ne doit pas se baser uniquement sur l'homozygotie C282Y, mais nécessite des preuves d'une augmentation des réserves de fer.

• Biopsie du foie :
  

  • Chez les patients homozygotes C282Y avec une surcharge en fer accrue, la biopsie du foie n'est plus nécessaire pour diagnostiquer l'hémochromatose⁷ .

  • Il est désormais rarement nécessaire car le dépistage génétique des mutations HFE est très fiable dans le diagnostic de l'hémochromatose chez les personnes blanches, et la majorité des patients atteints d'hémochromatose sont désormais diagnostiqués à un stade précoce, bien avant que des lésions tissulaires permanentes ne se produisent⁸ .

  • Une biopsie du foie peut toujours être indiquée — par exemple, pour déterminer si les réserves de fer sont augmentées ou non, et pour évaluer la fibrose hépatique⁷ . It may also be indicated where liver enzymes are elevated in a diagnosed case of haemochromatosis or where serum ferritin levels are more than 1000 µg/L⁹ .
    Une grande étude américaine a révélé que la fibrose hépatique et la cirrhose peuvent exister sans symptômes¹⁰ .

• L'IRM peut être utile pour détecter et quantifier l'excès de fer hépatique, ainsi que pour identifier la distribution hétérogène du fer dans le foie, différencier la surcharge en fer parenchymateuse et mésenchymateuse, et détecter de petites lésions néoplasiques sans fer⁷ .
  

Interprétation des tests génétiques^{6 11}

Diagnostic différentiel de HHC³ :

• HHC : HHC associé à HFE (type 1), homozygotie C282Y, hétérozygotie composée C282Y/H63D.

• Autres anomalies du gène HFE : HHC non associée à HFE, anomalie du gène haemojuvéline, anomalie du gène hépcidine, anomalie du gène du récepteur de transferrine 2, anomalie du gène ferroportine.

• Autres formes héréditaires d'hémochromatose : syndrome de cataracte à ferritine H héréditaire, déficit en hém oxygénase, surcharge en fer néonatale, a-céruloplasminémie, atransferrinémie ou hypotransferrinémie congénitale, mutation du gène du transporteur de métaux divalents 1.

• Surcharge en fer secondaire :
  

  • Anémies liées à une surcharge en fer.

  • Érythropoïèse inefficace.

  • Syndromes thalassémiques.

  • Anémie sidéroblastique.

  • Syndrome myélodysplasique.

  • Anémie dyserythropoïétique congénitale.

  • Surcharge en fer parentéral (y compris les transfusions sanguines multiples).

• Other diagnoses: syndrome métabolique, l'obésité, hypertension, résistance à l'insuline.

• Toxicité médicamenteuse.

• Hémodialyse chronique.

• Chronic liver disease, hepatitis, l'abus d'alcool, stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose du foie.

• Porphyrie cutanée tarda.

• Other types of skin pigmentation - eg, Maladie d'Addison.

• Other forms of liver disease - which may co-exist or contribute.

• Les patients atteints de HFE-HC et présentant une surcharge en fer doivent être traités par phlébotomie. La phlébotomie doit être effectuée en prélevant 500 ml de sang (250 mg de fer) une ou deux fois par semaine. Une hydratation adéquate avant et après le traitement ainsi que l'évitement d'une activité physique intense pendant 24 heures après la phlébotomie sont recommandés.

• Une fois que les niveaux de fer sont stabilisés, une phlébotomie à vie, mais moins fréquente (généralement 3 à 4 fois par an), est nécessaire. L'objectif est d'obtenir un taux de ferritine inférieur à 50 µg/L

• Avant de commencer la phlébotomie, les patients atteints de HFE-HC doivent être évalués pour des complications (y compris le diabète sucré, les maladies articulaires, la déficience endocrine (hypothyroïdie), l'insuffisance cardiaque, la porphyrie cutanée tarda et l'ostéoporose), qui doivent être prises en charge indépendamment de la cause sous-jacente de l'HC et de l'amélioration ou du soulagement symptomatique lors de la phlébotomie.

• La phlébotomie peut améliorer l'élimination du fer et peut améliorer la sensibilité à l'insuline, la pigmentation de la peau et la fatigue, mais n'aura aucun effet sur la cirrhose, l'hypogonadisme ou l'arthropathie.

• Pour minimiser le risque de complications supplémentaires, les patients atteints de HFE-HC pourraient être immunisés contre l'hépatite A et B pendant qu'ils ont un excès de fer.

• Transplantation hépatique:
  

  • La maladie hépatique en phase terminale peut être une indication pour une transplantation du foie.

  • Les patients souffrant de surcharge en fer ont un taux de survie après la transplantation inférieur à celui de ceux qui n'en souffrent pas.

Surveillance³

• La ferritine sérique est l'examen principal utilisé car elle est en corrélation avec les symptômes et le risque de complications.

• Lorsque la ferritine sérique est inférieure à 1000 μg/L, le risque de dommages hépatiques graves est inférieur à 1 %. Des niveaux de ferritine supérieurs à 1000 μg/L indiquent la nécessité d'une biopsie du foie en raison du risque de cirrhose.

• Lorsqu'une biopsie du foie révèle une cirrhose, un dépistage périodique du carcinome hépatocellulaire, utilisant l'échographie ou l'imagerie par résonance magnétique, est essentiel.

Grossesse

• Les suppléments de fer ne doivent pas être administrés systématiquement aux femmes enceintes atteintes d'hémochromatose liée au gène HFE.

• Il faut surveiller le ferritine sérique.

• La carence en fer doit être traitée conformément aux directives habituelles appliquées à la grossesse.

• Si la ferritine est élevée, la phlébotomie thérapeutique doit être reportée jusqu'à la fin de la grossesse, sauf en cas de problèmes cardiaques ou hépatiques, auquel cas le spécialiste approprié doit être impliqué dans la discussion des effets positifs et négatifs du traitement.

Régime alimentaire

• Le respect de la phlébotomie préviendra la surcharge en fer.

• Les préparations vitaminiques contenant du fer et les aliments enrichis en fer, tels que les céréales pour le petit-déjeuner, doivent être évités. La conformité à la phlébotomie empêchera la surcharge en fer.

• La consommation de thé a été rapportée comme pouvant réduire l'augmentation des réserves de fer chez les patients atteints de HC, mais cette constatation n'a pas été confirmée.

• Il a été rapporté que la vitamine C pourrait être potentiellement toxique chez les patients souffrant d'une surcharge en fer. Cela provient d'un seul cas rapporté d'un patient chez qui la vitamine C aurait pu avoir un effet négatif sur la fonction cardiaque, mais cela a conduit à la recommandation qu'il est prudent de limiter la consommation de suppléments de vitamine C à 500 mg/jour⁷ .

• La consommation excessive d'alcool entraîne une augmentation des lésions hépatiques dans l'HFE-HC. Il existe une corrélation linéaire entre la consommation d'alcool et les indices de fer sérique ainsi qu'une absorption accrue du fer chez les alcooliques.

• Les patients homozygotes C282Y avec une hémochromatose cliniquement confirmée présentent un risque accru de développer des maladies du foie et un carcinome hépatocellulaire.

• Une enquête de dépistage de la population a montré que le risque absolu de lésions hépatiques est d'environ 5 % chez les hommes homozygotes et inférieur à 1 % chez les femmes. Les patients présentant l'une ou l'autre de ces complications ont une espérance de vie réduite.

• Les études observationnelles sur les patients ayant reçu un traitement adéquat et en temps voulu montrent que la mortalité globale n'est pas plus élevée que dans la population générale.