Hémochromatose héréditaire

Qu'est-ce que l'hémochromatose héréditaire ?

Synonymes : hémochromatose génétique, hémochromatose liée à HLA, diabète de bronze

L'hémochromatose héréditaire (HHC) est un groupe hétérogène de troubles liés à une déficience de l'hormone régulatrice du fer, l'hepcidine. L'hémochromatose est une maladie génétique autosomique récessive dans laquelle l'absorption intestinale accrue de fer entraîne une accumulation dans les tissus, en particulier dans le foie, ce qui peut provoquer des lésions organiques. D'autres organes peuvent être affectés par la quantité de dépôts de fer, notamment le pancréas, les articulations, le cœur, la peau et les gonades.

La fibrose hépatique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire sont les complications les plus graves de la surcharge en fer. Un diagnostic et un traitement précoces sont donc essentiels¹ .

Hémochromatose héréditaire : causes (étiologie)²

Les défauts du gène HFE (situé sur le bras court du chromosome 6) sont à l'origine de la majorité des cas d'hémochromatose héréditaire, qui est donc souvent appelée hémochromatose HFE (HFE-HC). Le gène HFE était le seul gène connu associé à l'hémochromatose, mais on sait aujourd'hui qu'il existe d'autres associations génétiques.

Une étude systématique a montré qu'environ 0,4 % des personnes d'origine nord-européenne sont porteuses de la mutation génétique qui augmente le risque de développer une hémochromatose, mais la pénétration clinique de la mutation est beaucoup plus faible que la prévalence génétique³ .

Les mutations connues du gène HFE sont C282Y et H63D. La mutation C282Y est la plus fréquente dans les populations blanches.⁴ . La prévalence de l'homozygotie C282Y dans une méta-analyse portant sur 2 802 patients atteints d'hémochromatose et d'origine européenne était de 80,6 %. L'hémochromatose est une maladie génétique relativement courante dans les populations d'Europe du Nord et elle est probablement sous-diagnostiquée³ .

L'hémochromatose se transmet selon le mode autosomique récessif, mais le tableau clinique est plus complexe car l'expression (pénétrance) du gène varie. Cela signifie que toutes les personnes homozygotes pour les gènes HHC ne développeront pas la maladie clinique. La variation de l'expression du gène peut être due à d'autres facteurs affectant l'accumulation de fer.

Autres types d'hémochromatose héréditaire⁵ :

• Il existe des formes plus rares d'hémochromatose héréditaire, où les patients présentent les caractéristiques cliniques "classiques" de l'hémochromatose mais ne présentent pas de mutations dans le gène HFE.

• L'hémochromatose juvénile est une maladie héréditaire dont les symptômes apparaissent au cours de la deuxième ou de la troisième décennie. Le gène responsable est probablement situé sur le chromosome 1.

• La surcharge en fer africaine est un syndrome attribué à l'origine à la consommation de bière brassée dans des récipients en fer ; toutefois, une influence génétique a été détectée.

• L'hémochromatose néonatale est une affection caractérisée par des lésions hépatiques aiguës avec accumulation de fer. Il s'agit notamment d'une surcharge en fer sévère de cause inconnue chez les nouveau-nés.

Symptômes de l'hémochromatose héréditaire

• Le diagnostic précoce est difficile car la maladie est souvent asymptomatique jusqu'aux stades avancés de la maladie. Les signes et les symptômes apparaissent généralement entre 40 et 60 ans chez les hommes et après la ménopause chez les femmes.⁶ :

  • Les premiers symptômes sont généralement vagues et non spécifiques - par exemple, fatigue, faiblesse, arthropathie affectant diverses articulations, problèmes abdominaux non spécifiques, dysfonctionnement érectile et problèmes cardiaques.³ .

• L'HHC peut être diagnostiquée de manière fortuite, par exemple à la suite d'une anomalie de la ferritine sérique ou des LFT.

• Les symptômes d'une maladie avancée sont le diabète, le bronzage de la peau, l'hépatomégalie et l'arthropathie, en particulier des deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes.³ . Les autres caractéristiques de la maladie à un stade avancé sont les suivantes
  

  • Impuissance, aménorrhée ou hypogonadisme.

  • Cirrhose.

  • Diabète sucré.

  • Maladie cardiaque - arythmie ou cardiomyopathie.

  • Symptômes neurologiques ou psychiatriques - troubles de la mémoire, sautes d'humeur, irritabilité, dépression.

Dépistage

Recommandations pour les tests génétiques⁷ :

• Population générale : le dépistage génétique de l'HFE-HC n'est pas recommandé, car la pénétrance de la maladie est faible et la surcharge en fer ne progresse que chez quelques homozygotes C282Y.

• Le test HFE doit être envisagé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique inexpliquée, présélectionnés pour une saturation accrue de la transferrine.

• Le test HFE pourrait être envisagé chez les patients présentant :
  

  • Porphyrie cutanée tardive

  • Chondrocalcinose bien définie

  • Carcinome hépatocellulaire

  • Diabète de type 1

• Le test HFE n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'arthrite ou d'arthralgie inexpliquée ou de diabète de type 2.

Les frères et sœurs des patients atteints d'une HHC liée à l'HFE devraient subir un dépistage, car ils ont 25 % de chances d'être sensibles. La ferritine sérique et la saturation de la transferrine doivent être évaluées. Idéalement, l'analyse des mutations HFE devrait être encouragée après un conseil génétique approprié.

Investigations et diagnostic de l'hémochromatose héréditaire

Il s'agit d'évaluer la surcharge en fer, la génétique et les lésions organiques. Ces tests doivent être interprétés avec prudence.

Enquêtes initiales

• Évaluation des réserves de fer⁷ :
  

  • Les patients chez qui l'on soupçonne une surcharge en fer doivent d'abord faire l'objet d'une mesure de la saturation de la transferrine à jeun et de la ferritine sérique, et le test génétique HFE ne doit être effectué que chez ceux dont la saturation de la transferrine est augmentée.

  • La ferritine sérique est le test biochimique le plus utilisé pour détecter une surcharge en fer. La ferritine sérique est un test très sensible pour la surcharge en fer dans l'hémochromatose et des concentrations sériques normales excluent essentiellement une surcharge en fer.

  • Cependant, la ferritine est peu spécifique, car des valeurs élevées peuvent être le résultat d'une série de conditions inflammatoires, métaboliques et néoplasiques telles que le diabète sucré, la consommation d'alcool et la nécrose hépatocellulaire ou d'autres cellules.

  • La concentration sérique en fer et la saturation de la transferrine ne reflètent pas quantitativement les réserves en fer de l'organisme et ne doivent donc pas être utilisées seules comme marqueurs de la surcharge en fer des tissus.

• Tests visant à exclure les causes courantes d'hyperferritinémie : inflammation (vérification de la CRP), consommation chronique d'alcool, nécrose des cellules hépatiques (alanine aminotransférase), syndrome métabolique (tension artérielle, IMC, triglycérides, glucose), anémie (hémoglobine, volume cellulaire moyen et autres tests en fonction de l'origine ethnique - par exemple, dépistage de la drépanocytose).³ .

• LFT.

• D'autres tests, y compris des examens endocriniens, peuvent être indiqués, en fonction de la situation clinique.

• Il peut être utile de rechercher d'autres causes d'anomalie de la fonction hépatique (par exemple, sérologie de l'hépatite).

Enquêtes complémentaires

• Tests génétiques⁷ :
  

  • Le test HFE pour le polymorphisme C282Y et H63D doit être effectué chez tous les patients présentant une augmentation de la ferritine sérique et de la saturation de la transferrine inexpliquée par ailleurs.

  • L'homozygotie C282Y est nécessaire pour le diagnostic de HFE-HC, lorsque les réserves de fer sont augmentées.

  • Le diagnostic d'hémochromatose HFE ne doit pas reposer uniquement sur l'homozygotie C282Y, mais nécessite la mise en évidence d'une augmentation des réserves de fer.

• Biopsie du foie :
  

  • Chez les patients homozygotes C282Y présentant des réserves de fer accrues, la biopsie du foie n'est plus nécessaire pour diagnostiquer l'hémochromatose.⁷ .

  • Il est aujourd'hui rarement nécessaire car les tests génétiques pour les mutations HFE sont très fiables pour le diagnostic de l'hémochromatose chez les personnes de race blanche et la majorité des patients atteints d'hémochromatose sont désormais diagnostiqués à un stade précoce, bien avant que des lésions tissulaires permanentes ne se produisent.⁸ .

  • Une biopsie du foie peut encore être indiquée, par exemple pour déterminer si les réserves de fer sont augmentées ou non et pour évaluer la fibrose hépatique.⁷ . Elle peut également être indiquée lorsque les enzymes hépatiques sont élevées dans un cas diagnostiqué d'hémochromatose ou lorsque les taux de ferritine sérique sont supérieurs à 1 000 µg/l.⁹
    Une grande étude américaine a montré que la fibrose hépatique et la cirrhose peuvent exister en l'absence de symptômes¹⁰ .

• L'IRM peut être utile pour détecter et quantifier l'excès de fer hépatique et peut également aider à identifier la distribution hétérogène du fer dans le foie, à différencier la surcharge en fer parenchymateuse de la surcharge en fer mésenchymateuse et à détecter de petites lésions néoplasiques exemptes de fer.⁷ .
  

Interprétation des tests génétiques^{6 11}

Diagnostic différentiel

Diagnostic différentiel du HHC³ :

• HHC : HHC associée à HFE (type 1), homozygotie C282Y, hétérozygotie composée C282Y/H63D.

• Autres anomalies du gène HFE : HHC non associée au HFE, anomalie du gène de l'hémojuveline, anomalie du gène de l'hepcidine, anomalie du gène du récepteur de la transferrine 2, anomalie du gène de la ferroportine.

• Autres formes héréditaires d'hémochromatose : syndrome héréditaire de la cataracte de la ferritine H, déficit en hémo-oxygénase, surcharge en fer néonatale, acéruloplasminémie, atransferrinémie ou hypotransferrinémie congénitale, anomalie du gène du transporteur de métaux divalents 1.

• Surcharge en fer secondaire :
  

  • Anémies de charge en fer.

  • Erythropoïèse inefficace.

  • Syndromes thalassémiques.

  • Anémie sidéroblastique.

  • Syndrome myélodysplasique.

  • Anémie dyserythropoïétique congénitale.

  • Surcharge en fer par voie parentérale (y compris transfusions sanguines multiples).

• Autres diagnostics : syndrome métabolique, obésité, hypertension, résistance à l'insuline.

• Toxicité du médicament.

• Hémodialyse chronique.

• Maladie chronique du foie, hépatite, abus d'alcool, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose du foie.

• Porphyrie cutanée tardive.

• Autres types de pigmentation de la peau - par exemple, maladie d'Addison.

• D'autres formes de maladies du foie - qui peuvent coexister ou contribuer à la maladie.

Traitement et prise en charge de l'hémochromatose héréditaire⁹

• Les patients atteints de HFE-HC et présentant des signes d'excès de fer doivent être traités par phlébotomie. La phlébotomie doit être effectuée en prélevant 500 ml de sang (250 mg de fer) une ou deux fois par semaine. Il est recommandé de s'hydrater suffisamment avant et après le traitement et d'éviter toute activité physique intense pendant les 24 heures suivant la phlébotomie.

• Une fois le taux de fer stabilisé, il est nécessaire de procéder à des phlébotomies à vie, mais moins fréquentes (généralement 3 à 4 fois par an). L'objectif est d'obtenir un taux de ferritine inférieur à 50 µg/l.

• Avant de commencer la phlébotomie, les patients atteints de HFE-HC doivent être évalués pour les complications (y compris le diabète sucré, les maladies articulaires, la déficience endocrinienne (hypothyroïdie), l'insuffisance cardiaque, la porphyrie cutanée tardive et l'ostéoporose), qui doivent être prises en charge indépendamment du fait que l'HC soit ou non la cause sous-jacente et qu'il y ait ou non un soulagement symptomatique ou une amélioration pendant la phlébotomie.

• La phlébotomie peut améliorer l'élimination du fer et la sensibilité à l'insuline, la pigmentation de la peau et la fatigue, mais n'aura aucun effet sur la cirrhose, l'hypogonadisme ou l'arthropathie.

• Pour minimiser le risque de complications supplémentaires, les patients atteints de HFE-HC pourraient être immunisés contre l'hépatite A et B pendant qu'ils sont en surcharge de fer.

• Transplantation hépatique:
  

  • Une maladie hépatique en phase terminale peut être une indication pour une transplantation hépatique.

  • Les patients souffrant d'une surcharge en fer ont un taux de survie plus faible après la transplantation que ceux qui n'en souffrent pas.

Surveillance³

• La ferritine sérique est le principal examen utilisé car elle est en corrélation avec les symptômes et le risque de complications.

• Lorsque la ferritine sérique est inférieure à 1000 μg/L, le risque de lésions hépatiques graves est inférieur à 1 %. Un taux de ferritine sérique supérieur à 1000 μg/L est une indication de biopsie du foie en raison du risque de cirrhose.

• Lorsqu'une biopsie du foie révèle une cirrhose, un dépistage périodique du carcinome hépatocellulaire, par échographie ou imagerie par résonance magnétique, est essentiel.

Grossesse

• Les suppléments de fer ne doivent pas être administrés systématiquement aux femmes enceintes atteintes d'une HC liée à l'HFE.

• La ferritine sérique doit être surveillée.

• La carence en fer doit être traitée selon les directives habituelles appliquées à la grossesse.

• Si la ferritine est élevée, la phlébotomie thérapeutique doit être reportée jusqu'à la fin de la grossesse, sauf en cas de problèmes cardiaques ou hépatiques, auquel cas le spécialiste approprié doit être impliqué dans la discussion sur les effets positifs et négatifs du traitement.

Régime alimentaire

• L'observance de la phlébotomie permet d'éviter la surcharge en fer.

• Les préparations vitaminées contenant du fer et les aliments enrichis en fer, tels que les céréales pour le petit-déjeuner, doivent être évités. Le respect de la phlébotomie permet d'éviter une surcharge en fer.

• La consommation de thé a été signalée comme pouvant réduire l'augmentation des réserves de fer chez les patients atteints d'HC, mais ce résultat n'a pas été confirmé.

• La vitamine C a été signalée comme potentiellement toxique chez les patients souffrant d'une surcharge en fer. Il s'agit d'un rapport de cas unique d'un patient chez qui la vitamine C aurait pu avoir un effet négatif sur la fonction cardiaque, mais qui a conduit à la recommandation qu'il est prudent de limiter l'ingestion de suppléments de vitamine C à 500 mg/jour.⁷ .

• L'ingestion excessive d'alcool entraîne une augmentation des lésions hépatiques chez les HFE-HC. Il existe une corrélation linéaire entre la consommation d'alcool et les indices de fer sérique, ainsi qu'une absorption accrue du fer chez les alcooliques.

Pronostic³

• Les patients homozygotes C282Y présentant une HC cliniquement constatée ont un risque accru de développer une maladie hépatique et un carcinome hépatocellulaire.

• Une enquête de dépistage auprès de la population a montré que le risque absolu de lésions hépatiques est d'environ 5 % chez les hommes homozygotes et de moins de 1 % chez les femmes. Les patients souffrant de l'une ou l'autre de ces complications ont une espérance de vie réduite.

• Des études d'observation portant sur des patients ayant reçu un traitement adéquat en temps voulu montrent que la mortalité globale n'est pas plus élevée que dans la population générale.