Maladie de l'urine au sirop d'érable

La maladie urinaire du sirop d'érable (MSUD) est une affection autosomique récessive qui peut être causée par la mutation d'au moins trois gènes. Ces gènes codent pour les composants du complexe de l'alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée (BCKAD), qui catalyse le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA), la leucine, l'isoleucine et la valine.¹

L'accumulation de ces trois acides aminés et de leurs cétoacides correspondants entraîne une encéphalopathie et une neurodégénérescence progressive chez les patients atteints. La BCKAD possède quatre sous-unités (E1a, E1b, E2 et E3). Les trois gènes associés à la MSUD sont BCKDHA (gène de la sous-unité E1a, MSUD de type 1A), BCKDHB (gène de la sous-unité E1b, MSUD de type 1B) et DBT (gène de la sous-unité E2, MSUD de type 2). Des tests génétiques moléculaires pour ces trois gènes sont disponibles.²

Épidémiologie¹

• Dans le monde, les MSUD représentent environ 1 cas pour 185 000 naissances vivantes.

• L'incidence peut atteindre 1 sur 380 naissances vivantes dans certaines populations - par exemple, les colonies mennonites aux États-Unis.²

• Il existe une hétérogénéité génétique considérable due à diverses mutations qui se produisent dans les loci E1 alpha, E1 beta, E2 et E3 du complexe BCKAD.

Dépistage

• Conseil génétique : le test de porteur pour les parents à risque accru et le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque accru sont possibles si les mutations responsables de la maladie ont été identifiées chez un membre de la famille atteint. Le diagnostic prénatal peut être effectué par des tests enzymatiques sur des amniocytes cultivés ou des cellules villositaires du chorion.³

• À environ 24 heures de vie, les frères et sœurs nouveau-nés d'un individu atteint, qui n'ont pas été testés pendant la période prénatale, peuvent être testés par analyse des acides aminés plasmatiques.² Une méthode d'inhibition bactérienne, la chromatographie sur couche mince et la spectrométrie de masse en tandem permettent de détecter une augmentation de la leucine, de l'isoleucine et de l'allo-isoleucine.

• Le dépistage des MSUD est désormais inclus dans le programme de dépistage des taches de sang chez les nouveau-nés du NHS.⁴

Présentation²

Cinq variantes cliniques distinctes peuvent être distinguées, en fonction de l'âge d'apparition, de la gravité des symptômes cliniques et de la réponse au traitement à la thiamine :

MSUD classique

• C'est la forme la plus courante de MSUD. L'odeur de sirop d'érable dans le cérumen est le premier signe clinique de la MSUD et se manifeste 12 à 24 heures après la naissance.²

• Les symptômes apparaissent normalement chez les nouveau-nés âgés de 2 à 3 jours (l'allaitement peut retarder l'apparition des symptômes jusqu'à la deuxième semaine de vie).

• Se présente avec une mauvaise alimentation, des vomissements, une faible prise de poids et une léthargie croissante.

• Les signes neurologiques (par exemple, alternance d'hypotonie et d'hypertonie musculaires, dystonie, crises d'épilepsie, encéphalopathie) se développent rapidement.

• La cétose et l'odeur caractéristique du sirop d'érable dans l'urine sont généralement présentes lors de l'apparition des premiers symptômes.

Intermédiaire MSUD²

• Les individus présentant une activité BCKAD résiduelle peuvent sembler en bonne santé pendant la période néonatale mais avoir une odeur de sirop d'érable dans le cérumen et un profil d'acides aminés plasmatiques constamment anormal. Ils peuvent présenter des problèmes d'alimentation, une faible croissance et un retard de développement pendant la petite enfance ou, beaucoup plus tard dans la vie, des difficultés d'apprentissage.

• Généralement diagnostiquée entre 5 mois et 7 ans.

• Risque de séquelles neurologiques aiguës et chroniques identiques à celles de la MSUD classique ; leucinose sévère, gonflement du cerveau et décès peuvent survenir en cas de stress catabolique suffisant.

• Le principe du traitement est le même que pour les MSUD.

MSUD intermittent²

• Les enfants atteints ont une croissance et un développement intellectuel normaux tout au long de la petite enfance.

• Tolérer un apport normal en leucine en cas de bonne santé. Les profils d'acides aminés plasmatiques et d'acides organiques urinaires sont normaux ou ne montrent que de légères élévations des BCAA.

• En cas de stress physiologique (par exemple, infection), ils peuvent développer les caractéristiques cliniques et biochimiques d'une MSUD classique, conduisant rarement au coma et à la mort.

MSUD répondant à la thiamine²

• Présentent une activité résiduelle de l'enzyme BCKAD et ne sont pas malades pendant la période néonatale. Se présentent plus tard dans la vie avec une évolution clinique similaire à celle d'une MSUD intermédiaire.

• Jusqu'à présent, aucun patient n'a été traité uniquement avec de la thiamine. Une combinaison de thiamine et de restriction alimentaire en BCAA a été nécessaire.

MSUD déficient en E3

• Déficiences supplémentaires des complexes pyruvate et alpha-cétoglutarate déshydrogénase.

• Moins de 10 patients ont été signalés.

• La présentation est très similaire à celle de l'UDSM intermédiaire, mais elle s'accompagne d'une acidose lactique.

Diagnostic différentiel

Toute cause de malaise chez le nouveau-né, en particulier les infections et autres troubles métaboliques qui peuvent se manifester au cours de la première semaine de vie.

Enquêtes

La MSUD est diagnostiquée par la présence de caractéristiques cliniques et par la diminution des niveaux d'activité de l'enzyme BCKAD, qui entraîne une accumulation de BCAA, d'allo-isoleucine et de cétoacides à chaîne ramifiée dans les tissus et le plasma.²

• La cétonurie peut être détectée à l'aide de bandelettes urinaires standard ; la cétonurie chez un nouveau-né doit toujours être suivie d'une recherche de troubles métaboliques.²

• Acides aminés plasmatiques : élévation des BCAA. La détection de l'allo-isoleucine (qui peut ne pas apparaître avant le sixième jour de vie) est diagnostique.

• Acides organiques urinaires par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse : pour la détection de l'alpha-hydroxyisovalérate, du lactate, du pyruvate et de l'alpha-cétoglutarate.

• L'activité enzymatique peut être mesurée dans les lymphocytes et/ou les fibroblastes cultivés, bien que ce test ne soit pas nécessaire pour le diagnostic.

Gestion²

• Le traitement comprend une restriction alimentaire en leucine, des formules sans BCAA à haute teneur en calories, une supplémentation prudente en isoleucine et en valine et une surveillance clinique et biochimique fréquente.² Le traitement diététique doit durer toute la vie (des produits brevetés sont disponibles).

• Épisodes de décompensation métabolique : traiter le stress approprié (par exemple, infection), en assurant un apport calorique suffisant (peut inclure des perfusions intraveineuses de glucose), en ajoutant des perfusions d'insuline pour promouvoir l'anabolisme, et des acides aminés libres, l'isoleucine et la valine, pour obtenir une synthèse protéique nette soutenue dans les tissus. Arrêter la prise de BCAA mais la reprendre dès que les BCAA plasmatiques reviennent à la normale.

• Certains centres utilisent l'hémodialyse ou l'hémofiltration pour éliminer les BCAA extracellulaires.

• L'œdème cérébral dû à une décompensation métabolique est fréquent et nécessite une prise en charge immédiate dans une unité de soins intensifs.⁵

• Chirurgie :

  • La transplantation hépatique s'est avérée efficace dans le traitement des patients atteints de MSUD classique.⁶

  • La transplantation d'un foie provenant d'un donneur décédé non apparenté rétablit la capacité d'oxydation de la BCKA de 9 à 13 % du corps entier et stabilise la MSUD. Des rapports ont montré des résultats encourageants à court terme pour des patients atteints de MSUD ayant reçu un segment de foie provenant de donneurs vivants apparentés hétérozygotes pour la mutation.⁷

• Pour les femmes enceintes atteintes de MSUD, il est nécessaire de surveiller fréquemment les concentrations plasmatiques d'acides aminés et la croissance du fœtus afin d'éviter les risques opposés de tératogénicité de la leucine et de carences en acides aminés essentiels.⁸

Complications

• Les patients sont exposés à un risque de décompensation métabolique pendant les périodes de maladie intercurrente - par exemple, infection, traumatisme, chirurgie.

• L'observance du régime alimentaire est nécessaire pour prévenir les retards de développement et les symptômes neurologiques.

• Les adolescents et les adultes atteints de MSUD présentent un risque accru de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), de dépression et de troubles anxieux.²

• Les atteintes du système nerveux non central dans la MSUD peuvent inclure :²

  • Carences nutritionnelles :
    

    • Carence chronique en leucine, isoleucine ou valine pouvant entraîner une anémie, une acrodermatite, une perte de cheveux, un retard de croissance, un arrêt de la croissance de la tête, une anorexie et une léthargie.

    • Les préparations synthétiques MSUD disponibles dans le commerce peuvent fournir un apport insuffisant en certains nutriments, notamment le zinc, le sélénium, les acides gras oméga-3, l'acide folique et le sélénium.

  • Ostéoporose.

  • Candidose œsophagienne récurrente.

  • Pancréatite aiguë.

Pronostic²

• Les nourrissons atteints d'une MSUD classique non traitée présentent un retard de développement important et meurent dans les premiers mois de leur vie. Un retard de diagnostic de plus de 14 jours est invariablement associé à des troubles généraux de l'apprentissage et à une infirmité motrice cérébrale, mais un retard de diagnostic, même jusqu'à la fin de la première semaine de vie, est susceptible de causer des dommages irréversibles.

• Les enfants atteints de formes tardives (intermédiaires ou intermittentes) de MSUD peuvent présenter un certain retard de développement, en fonction de l'activité enzymatique résiduelle.

• La combinaison d'un diagnostic précoce et d'un traitement agressif avec une surveillance étroite des niveaux de leucine améliore les résultats neurologiques chez les enfants atteints de MSUD.⁹

Prévention²

• Le régime alimentaire doit permettre une tolérance à la leucine, à l'isoleucine et à la valine adaptée à l'âge et doit maintenir des concentrations plasmatiques de BCAA et des rapports de concentration de BCAA stables.

• L'utilisation d'une formule "jour de maladie" (sans leucine et enrichie en calories, isoleucine, valine et non-BCAA), combinée à un contrôle rapide et fréquent des acides aminés, permet de prendre en charge de nombreuses maladies cataboliques sans hospitalisation.