Syndrome lymphoprolifératif auto-immun

Synonyme : Syndrome de Canale-Smith

Qu'est-ce que le syndrome lymphoprolifératif auto-immun ?¹

Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS) est une maladie lymphoproliférative héréditaire non maligne caractérisée par des mutations hétérozygotes dans la voie de signalisation du premier récepteur du signal d'apoptose (FAS). Les défauts dans l'apoptose médiée par le FAS provoquent une expansion et une accumulation de cellules T autoréactives CD4- et CD8- (double-négatives), entraînant des cytopénies, une splénomégalie, une lymphadénopathie, des troubles auto-immuns et un risque fortement accru de lymphome au cours de la vie.²

La majorité des patients atteints d'ALPS présentent des mutations germinales hétérozygotes dans le gène du FAS (CD 95, Apo-1), membre de la famille des récepteurs du TNF, qui se transmettent selon un mode autosomique dominant. Les mutations somatiques du FAS sont la deuxième cause génétique la plus fréquente de l'ALPS.³

Elle peut se manifester chez l'enfant ou l'adulte, mais généralement dans la petite enfance. L'ALPS doit être envisagée chez tous les enfants présentant une lymphadénopathie inexpliquée, une organomégalie ou des cytopénies auto-immunes.

Syndrome lymphoprolifératif auto-immun étiologie²

L'ALPS est causée par des défauts génétiques dans les gènes contrôlant l'apoptose (mort cellulaire programmée) :

• La voie défectueuse est l'apoptose médiée par le FAS, qui fait partie de la régulation normale du système immunitaire impliquant les lymphocytes T et B.

• Cela entraîne une lymphoprolifération chronique, une auto-immunité et un risque accru de tumeurs malignes.

• Environ 70 % des patients présentent une mutation génétique identifiable.

Symptômes de l'ALPS (présentation)²

Les mutations associées à l'ALPS présentent une pénétrance incomplète qui varie selon le gène affecté et le type de mutation, les mutations FAS les plus courantes présentant une progression vers l'ALPS d'environ 60 %.

Les patients atteints développent la maladie à un âge médian de 11,5 mois et présentent un éventail de signes cliniques résultant d'une hyperplasie lymphoïde non maligne et de l'accumulation progressive de lymphocytes B et T autoréactifs.

La présentation classique est celle d'un adolescent présentant une lymphadénopathie non infectieuse et non maligne et une splénomégalie. La splénomégalie peut être profonde (plus de 10 fois la taille normale) avec un risque de rupture splénique. L'hépatomégalie est présente dans près de 50 % des cas.

L'accumulation de cellules T autoréactives déclenche une constellation de symptômes auto-immuns variables. Les cytopénies à médiation immunitaire sont les plus courantes et peuvent affecter n'importe quelle lignée. La plus fréquente est l'anémie hémolytique auto-immune, qui peut être grave. Le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), qui se traduit par des ecchymoses et des saignements excessifs, et la neutropénie auto-immune, qui peut persister même après une splénectomie, sont également fréquents.

Les cytopénies sont souvent accompagnées d'une augmentation ou d'une diminution des taux d'IgG sériques (70 % des patients). De nouvelles cytopénies chez des patients atteints d'ALPS ont été rapportées chez des patients âgés de 54 ans.
Les syndromes auto-immuns impliquant des organes solides sont beaucoup moins fréquents, mais les sites d'atteinte rapportés comprennent : les reins (glomérulonéphrite), le foie (hépatite auto-immune), le tissu conjonctif (lupus érythémateux disséminé), les yeux (uvéite), la thyroïde (thyroïdite), la peau (éruption urticarienne), et le système nerveux (syndrome de Guillain-Barré).

Les patients atteints d'ALPS présentent également un risque considérablement accru de développement de tumeurs malignes secondaires, qui ne diminue pas avec l'âge, s'étend à tous les types de mutation et représente une cause importante de morbidité et de mortalité. Le risque de lymphome hodgkinien est multiplié par 150 et celui de lymphome non hodgkinien par 14.

Enquêtes⁴

Enquêtes générales

Analyses sanguines
Elles peuvent révéler

• Anémie hémolytique de type auto-immun, thrombocytopénie, neutropénie et hypergammaglobulinémie.

• Lymphocytose à cellules T et B.

• Test de Coombs direct positif - test d'antiglobuline directe (DAT).

• Auto-anticorps positifs (antiplaquettaires, antineutrophiles et antinucléaires).

• Augmentation des taux d'IgG, éventuellement aussi d'IgA ou d'IgM, mais certains patients présentent une hypogammaglobulinémie.

• Augmentation du taux sérique de B12.

• Augmentation de l'interleukine 10 (IL-10).

Biopsie

• La plupart des patients méritent une biopsie tissulaire (moelle osseuse ou ganglions lymphatiques) dans un premier temps afin d'exclure une tumeur maligne, une infection ou d'autres troubles lymphoprolifératifs.

• L'histologie des ganglions lymphatiques montre une expansion paracorticale marquée des cellules T, ainsi que d'autres caractéristiques.

Radiologie

• L'imagerie du foie, de la rate ou des ganglions lymphatiques ne permet pas de distinguer avec précision une lymphoprolifération bénigne d'une lymphoprolifération maligne dans le contexte de l'ALPS.

Tests de diagnostic

En plus des résultats cliniques, le diagnostic est basé sur :⁵

• Analyse anormale des biomarqueurs (interleukine-10 soluble [IL-10], ligand de Fas [FasL], IL-18 et vitamine B12).

• Apoptose défectueuse in vitro médiée par le membre 6 de la superfamille du récepteur du facteur de nécrose tumorale (Fas).

• Les cellules T qui expriment le récepteur alpha/bêta des cellules T mais qui n'ont pas de CD4 et de CD8 (appelées "cellules α/β-DNT").

• Identification de variants pathogènes dans des gènes intervenant dans la voie Fas de l'apoptose. Ces gènes comprennent le FAS (variants pathogènes germinaux ou somatiques), CASP10 et FASGL. L'étiologie génétique n'a pas été identifiée chez près de 20 % des personnes présentant un SAPL clinique.

Critères de diagnostic²

Critères requis

1. Lymphadénopathie et/ou splénomégalie chronique (> 6 mois), non maligne et non infectieuse

2. Cellules CD3+ TCRαβ+CD4-CD8- DNT élevées (>1,5 % des lymphocytes totaux ou >2,5 % des lymphocytes CD3+) dans le cadre d'une numération lymphocytaire normale ou élevée.

Critères supplémentaires

• Primaire :

1. 1. Apoptose lymphocytaire défectueuse dans deux tests distincts.

   2. Mutation pathogène somatique ou germinale dans FAS, FASLG ou CASP10.

• Secondaire :

1. 1. Taux plasmatiques élevés de sFASL (>200 pg/mL), taux plasmatiques d'IL-10 (>20 pg/mL), taux sériques ou plasmatiques de vitamine B12 (>1500 ng/L) ou taux plasmatiques d'IL-18 >500 pg/mL.

   2. Résultats immunohistologiques typiques.

   3. Cytopénies auto-immunes (anémie hémolytique, thrombocytopénie ou neutropénie) avec des taux élevés d'IgG (hypergammaglobulinémie polyclonale).

   4. Antécédents familiaux de lymphoprolifération non maligne/non infectieuse avec ou sans auto-immunité.

• Diagnostic définitif: les deux critères requis plus un critère primaire accessoire.

• Diagnostic probable: les deux critères requis plus un critère secondaire accessoire.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel comprend l'infection, d'autres troubles immunodéficitaires héréditaires, des syndromes auto-immuns primaires et secondaires et le lymphome.²

Traitement et prise en charge du syndrome lymphoprolifératif auto-immun²

• Jusqu'à 50 % des patients atteints d'ALPS ont besoin d'une immunosuppression pour le traitement de leurs manifestations auto-immunes.

• Un traitement de courte durée avec de fortes doses de corticostéroïdes donne de bons résultats dans la phase aiguë et les patients passent à des régimes immunosuppresseurs sans stéroïdes afin d'éviter les effets secondaires d'une corticothérapie prolongée.

• Le mycophénolate mofétil améliore les résultats. Le rituximab est également utile dans l'ALPS, mais doit être évité si possible en raison du risque d'hypogammaglobulinémie prolongée qui semble être propre aux patients atteints d'ALPS.

• Le traitement par stéroïdes et le traitement d'épargne stéroïdienne peuvent être complétés par des immunoglobulines intraveineuses (IgIV), si nécessaire. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant (GCSF) peut être utile dans la prise en charge d'une neutropénie isolée.

• Un bilan visant à exclure un lymphome est nécessaire pour les personnes qui présentent des signes et des symptômes constitutionnels ou un changement inhabituel dans l'évolution de la maladie.

• La splénectomie doit être évitée dans la mesure du possible, car elle entraîne des résultats nettement moins bons. Les régimes utilisés pour traiter les cytopénies réussissent généralement à résoudre l'hypersplénisme. Cependant, la splénectomie peut s'avérer nécessaire en cas d'hypersplénisme incontrôlé qui échoue au traitement médical. Il est recommandé à ces patients de rester sous prophylaxie antibiotique à long terme et de maintenir leurs vaccinations.

• Le sirolimus, inhibiteur de la mTOR, s'est révélé efficace pour améliorer les cytopénies réfractaires liées à l'ALPS dans le cadre d'un petit essai clinique multicentrique.

• Actuellement, le seul traitement connu de l'ALPS est la greffe de cellules souches hématopoïétiques, mais celle-ci est réservée aux cas graves réfractaires aux régimes immunosuppresseurs.

Complications⁴

Risque accru de tumeur maligne

• Le lymphome(hodgkinien ou non hodgkinien) est le plus fréquent.

• Les parents qui héritent de la même mutation génétique peuvent présenter un risque accru de tumeur maligne.

• Des mutations du gène FAS ont été signalées dans des cellules tumorales de leucémie à cellules T, de myélome multiple, de mélanome, de cancer du poumon non à petites cellules et de carcinome à cellules transitionnelles de la vessie. Cependant, la pertinence de ces résultats pour les patients atteints d'ALPS n'est pas claire.

Infections

• Risque accru de septicémie pneumococcique postplénectomie, même en cas de vaccination et d'antibioprophylaxie.

• La neutropénie auto-immune elle-même ne confère généralement pas un risque accru d'infection, car il y a habituellement une réponse des neutrophiles à l'infection. Cependant, les médicaments immunosuppresseurs (s'ils sont utilisés) peuvent augmenter le risque d'infection.

• Certains patients développent une immunodéficience variable commune (5-10%).

Pronostic²

• Il n'existe pas de données sur le pronostic à long terme, car il s'agit d'une maladie rare et récemment identifiée. Les patients atteints d'ALPS peuvent vivre jusqu'à l'âge adulte.

• Les principales causes de morbidité et de mortalité sont la septicémie liée à la splénectomie et le développement de lymphomes.

• De nombreux patients atteints d'ALPS peuvent finalement contrôler leur maladie et, grâce à un traitement à long terme, ils sont susceptibles de voir leur lymphadénopathie, leur splénomégalie et leurs symptômes auto-immuns diminuer ou disparaître complètement.

• Les patients présentant certaines mutations dans le domaine intracellulaire du FAS peuvent avoir un pronostic plus défavorable, tandis que ceux présentant des mutations dans le domaine extracellulaire peuvent avoir une maladie plus légère.