Acidémie propionique

Synonymes : déficit en propionyl-CoA carboxylase, hyperglycémie cétosique

Il s'agit d'une maladie métabolique rare qui peut se manifester par des vomissements, une déshydratation et une encéphalopathie, mais aussi par un retard de développement et des troubles hématologiques.¹

• La maladie prédispose aux accidents vasculaires cérébraux, en particulier aux infarctus bilatéraux des ganglions de la base impliquant le caudé, le putamen et le globus pallidus.

• Il existe des formes plus légères de la maladie.

• Elle peut être sous-diagnostiquée.

• Le propionyl-CoA est un intermédiaire important dans le métabolisme de plusieurs acides aminés et est également produit par l'oxydation des acides gras impairs.² Les patients sont intolérants aux protéines.

Physiopathologie

• Il s'agit d'un défaut génétique du métabolisme, transmis selon le mode autosomique récessif.

• L'enzyme propionyl coenzyme A (CoA) carboxylase est déficiente.

• L'acidocétose sévère est précipitée par l'ingestion de protéines.

• Une anomalie a été décrite au locus 3q21-q22 de la carte génétique, mais une autre variante avec une anomalie sur le chromosome 13 a été décrite et il peut y avoir plusieurs variantes de l'affection.¹²Le site Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) en répertorie huit.²

• Le problème réside dans le métabolisme des acides aminés isoleucine, valine, thréonine et méthionine. Il s'agit d'acides aminés essentiels et la prise en charge est donc basée sur le maintien d'une faible teneur en ces acides aminés dans l'alimentation plutôt que sur leur exclusion totale.³

L'épidémiologie⁴

• Il s'agit d'une maladie rare qui touche probablement un enfant sur 100 000 naissances dans le monde.

• Les formes bénignes de la maladie sont probablement plus fréquentes et l'incidence réelle peut atteindre 1 cas sur 18 000 habitants.

• Dans certaines régions comme l'Arabie Saoudite, l'incidence peut atteindre 1 pour 2 000 à 5 000 naissances.

• Il est difficile d'évaluer la part des mutations spontanées.

• De nombreux cas peuvent ne pas être diagnostiqués et l'incidence peut donc être plus élevée que ce que l'on soupçonne.

• Les mariages consanguins sont un facteur de risque courant.⁵

Présentation⁶

Le fœtus est protégé in utero par la circulation et le métabolisme de la mère, de sorte que la maladie se manifeste souvent dans l'enfance. Cela dépend du degré de déficience de l'enzyme. Certains ont divisé les patients en deux sous-groupes :

• Début de la maladie :
  

  • Présente au cours de la première semaine de vie.

  • Trouble général de l'apprentissage.

  • Mort prématurée.

• Apparition tardive :
  

  • Présente après l'âge de 6 semaines et peut (dans les formes légères de la maladie) se manifester beaucoup plus tard dans la vie.

  • Caractérisée par de graves troubles du mouvement et des dystonies.

Plus précisément :

• Le patient peut présenter une acidocétose sévère et un pH aussi bas que 6,8. L'état de choc, l'hypoxie et les lésions cérébrales peuvent être graves. La mort peut s'ensuivre.

• La présentation la plus courante est celle d'un retard de croissance accompagné d'une intolérance à l'alimentation.

• Des niveaux excessifs d'ammoniac provoquent une atteinte répétée du cerveau qui entraîne des troubles généraux de l'apprentissage. La somnolence est fréquente.

• Une attaque est suivie d'une pancytopénie qui prédispose à une infection massive et éventuellement mortelle. La présence d'une infection pour expliquer la maladie permet de négliger l'anomalie métabolique.

• Il n'y a généralement pas d'antécédents familiaux, mais il arrive qu'un nourrisson plus âgé ou un jeune enfant présente depuis longtemps une léthargie épisodique, une anorexie, des vomissements et une acidose qui répondent à de courts séjours à l'hôpital avec administration de glucose et de bicarbonate par voie intraveineuse.

• La cardiomyopathie peut être rapide et fatale.

• Des cas de psychose ont été rapportés en tant que présentation tardive.⁷

Diagnostic différentiel

Une grande variété de conditions peut faire partie de cette liste, en fonction de la présentation.³⁸

• Méningite aseptique.

• Méningite à Haemophilus.

• Accident vasculaire cérébral (AVC) :
  

  • Thrombose de l'artère basilaire.

  • Accident vasculaire cérébral postérieur.

• Troubles du métabolisme :
  

  • Troubles du métabolisme des glucides.

  • Maladie d'Anderson-Fabry.

  • Homocystinurie.

  • Il est à noter que, sur 100 erreurs innées du métabolisme, seules 20 environ peuvent être traitées.⁹

• Endocardite infectieuse (complications neurologiques).

• Sclérose tubéreuse.

• Troubles hématologiques :
  

  • Drépanocytose.

  • Thrombocytopénie.

Enquête³

Les résultats suivants permettent de confirmer le diagnostic :

• Les urines présentent des corps cétoniques. Ce phénomène est inhabituel chez les nourrissons et doit éveiller les soupçons.

• Il y a une acidose métabolique avec des électrolytes sériques montrant un trou anionique élevé (plage normale 10-18 mmol/L).

• Le taux d'ammoniaque dans le sang est élevé. Cela indique la cause de la perturbation de l'état mental.

• Le lactate plasmatique est souvent élevé, mais pas suffisamment pour expliquer le trou anionique. Cela doit également éveiller les soupçons.

• Les acides organiques urinaires confirment le diagnostic. L'excrétion d'acide bêta-hydroxypropionique, d'acide lactique et de méthylcitrate est fortement augmentée.

• Le test ultime est l'activité de la propionyl-CoA carboxylase leucocytaire. Il permet un diagnostic biochimique définitif et un conseil génétique.

• Si le diagnostic n'est pas posé au cours de la vie, il est peu probable qu'il le soit après la mort.

Cependant, il est probable que le bilan complet des patients présentant des signes et des symptômes typiques (mais non spécifiques) inclura une gamme plus large de tests en accord avec les diagnostics différentiels décrits. Les erreurs innées du métabolisme se manifestent de diverses manières (cinq présentations principales ont été observées) et face à la détérioration de l'état d'un nourrisson, un traitement et des investigations d'urgence doivent être poursuivis.¹⁰Ceux-ci comprendront, par exemple

• FBC (révèle souvent une neutropénie et une thrombocytopénie), électrolytes et gaz du sang.

• Glycémie (pour exclure d'autres causes d'acidose).

• LFT (pour exclure l'acidose due à une maladie du foie).

• Gamme complète d'examens d'imagerie (appropriée pour un jeune patient souffrant d'un accident vasculaire cérébral).

Gestion³

L'acidocétose métabolique sévère de ce trouble nécessite une alcalinothérapie vigoureuse et une restriction protéique. L'ammoniaque, l'équilibre acido-basique et le trou anionique sont des indicateurs biochimiques importants pour identifier la décompensation métabolique et évaluer la gravité.¹¹Une antibiothérapie orale visant à réduire la production de propionate dans l'intestin peut également s'avérer utile.¹

• En général, l'enfant est gravement malade lorsqu'il se présente et l'impératif clinique est de corriger l'acidocétose, la déshydratation et le déséquilibre électrolytique. Des liquides, des électrolytes et du bicarbonate sont nécessaires. Parfois, du glucose et de l'insuline sont nécessaires.

• Un arrêt temporaire de l'apport en protéines est nécessaire, après quoi les acides aminés incriminés doivent être autorisés en quantités très limitées. Un apport en protéines inférieur à 1,5 gramme par kilogramme de poids corporel par jour est souvent nécessaire.

• En cas d'allaitement, celui-ci doit être surveillé attentivement.¹²

• Le régime alimentaire doit être individualisé dans le but de restreindre les substrats propiogènes (valine, méthionine, isoleucine, thréonine et acides gras à chaîne courte), tout en encourageant une synthèse protéique normale et en prévenant le catabolisme protéique, les carences en acides aminés et la restriction de la croissance.

• Une supplémentation en L-carnitine à raison de 50-100 mg/kg/jour doit être administrée.

• Le métronidazole administré par voie orale de façon intermittente à raison de 10 à 20 mg/kg/jour contribue à réduire la production de propionate par les bactéries intestinales.

• Des médicaments antiépileptiques et un traitement des arythmies peuvent être nécessaires.

• La transplantation hépatique orthoptique (remplacement de tout ou partie du foie par un foie de donneur dans la même position anatomique) est indiquée chez les patients présentant des décompensations métaboliques fréquentes, une hyperammoniémie incontrôlable et une croissance limitée. En préopératoire, il est important de minimiser la gravité de l'acidose métabolique en maintenant une perfusion optimale des tissus, en évitant l'hypotension, en prévenant l'hypoglycémie et en fournissant du bicarbonate.¹³

• L'hémofiltration continue, l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) et les dispositifs d'assistance ventriculaire gauche ont été utilisés dans l'attente d'une transplantation hépatique.

Pronostic³

• Le régime doit être suivi à la lettre.

• Les lésions cérébrales sont fréquentes et l'espérance de vie limitée.¹⁴

• L'insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie sont des causes fréquentes de mortalité.¹⁵

• Le degré de déficit de l'enzyme a une grande importance pour le pronostic.

La prévention

• Après le conseil génétique, il est possible de proposer un test prénatal en vue d'une interruption de grossesse (TOP), car le pronostic est très défavorable. Si deux porteurs ont été identifiés (par exemple lors de l'examen de la cause du décès d'un enfant précédent), il peut être possible de procéder à un diagnostic génétique préimplantatoire (DPI). Dans cette technique, les embryons conçus par fécondation in vitro sont testés et seuls ceux qui sont sains sont implantés dans l'utérus.¹⁶

• Des tests prénataux peuvent être effectués :
  

  • Amniocentèse : l'acidémie propionique peut être diagnostiquée soit par une quantité élevée du métabolite méthylcitrate dans le liquide amniotique, soit par une activité déficiente de la propionyl-CoA carboxylase dans les amniocytes.¹

  • Prélèvement de villosités choriales : le diagnostic prénatal d'un fœtus atteint, basé sur l'analyse de l'ADN dans les villosités choriales, peut également être effectué.¹

• Le dépistage a été suggéré, mais il s'agit d'une maladie rare qui peut passer inaperçue et il n'est pas certain qu'il améliore la qualité de vie ou qu'il soit rentable.¹⁷