Glande pinéale et rythmes circadiens

La glande pinéale est un organe neuroendocrinien situé sur la ligne médiane du cerveau. La production rythmique de mélatonine, qui n'est normalement sécrétée que pendant la période sombre de la journée, est largement utilisée comme marqueur de la phase de l'horloge circadienne interne. La mélatonine elle-même est utilisée comme thérapie pour certains troubles du sommeil liés à des anomalies du rythme circadien, tels que le syndrome de retard de phase du sommeil, le trouble veille-sommeil de moins de 24 heures et le décalage horaire.¹

Les rythmes circadiens sont des processus physiologiques, psychologiques et comportementaux coordonnés au niveau central qui, chez l'homme, suivent un cycle alternatif de 24 à 25 heures. Chez l'homme, les rythmes circadiens sont génétiquement programmés pour se synchroniser avec le jour et la nuit.¹

Le trouble du travail posté (TPT) et le trouble du décalage horaire (TDA) sont des troubles du sommeil liés au rythme circadien (perturbation persistante ou récurrente du sommeil principalement due soit à des changements dans le système circadien, soit à un décalage entre le rythme circadien d'une personne et des facteurs exogènes ou environnementaux qui affectent le moment ou la durée du sommeil, en raison d'un décalage imposé dans le moment du sommeil). Ils provoquent une détresse ou une altération du fonctionnement social ou professionnel.²

Au cours des dix dernières années, l'intérêt pour les systèmes circadiens s'est accru, de même que l'impact de leur perturbation sur la santé et la manière dont ils peuvent être manipulés pour améliorer la santé et optimiser le traitement.

Le système circadien^{3 4}

Le système circadien se compose d'une "horloge biologique maîtresse" centrale (située dans le noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus) et d'horloges biologiques périphériques (présentes dans la plupart des tissus tels que le cœur et le foie).

Ce système a une rythmicité endogène d'environ 24 heures. Les "horloges" périphériques peuvent fonctionner indépendamment du cycle lumière/obscurité externe, mais sont synchronisées par l'"horloge maîtresse" située dans le SCN de l'hypothalamus. Les signaux physiologiques provenant du SCN entraînent ou remettent à l'heure les horloges périphériques, et l'horloge maîtresse réagit aux signaux externes tels que le cycle lumière/obscurité, l'exercice physique et l'apport en nutriments.

Le système crée une nuit biologique et un jour biologique de sorte que :

• Les activités physiologiques et comportementales les mieux adaptées à la nuit (telles que le repos, le traitement de la mémoire, la réparation cellulaire et le développement du cerveau) se déroulent la nuit.

• Les activités les mieux adaptées à la journée (telles que la vigilance et la disponibilité du glucose) se déroulent pendant la journée. La perturbation prolongée de la synchronisation circadienne entraîne toute une série de troubles, notamment des insomnies, une intolérance au glucose, l'obésité et une diminution de l'espérance de vie.

Synchronisation du système circadien

L'horloge biologique du SCN est considérée comme le pacemaker du système circadien, puisque les lésions du SCN altèrent la physiologie et le comportement circadiens. Le SCN coordonne les rythmes circadiens par l'intermédiaire de voies endocrines et neuronales. Celles-ci comprennent la mélatonine, le système rénine-angiotensine, l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, y compris le cortisol, et l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien et l'adrénaline (épinéphrine). Des études animales ont révélé des connexions neurologiques entre le SCN et la glande pinéale, le cœur, les reins, le cortex surrénalien, le foie, le pancréas, la rate et les tissus adipeux blancs et bruns.

Comment le système circadien est-il synchronisé avec le jour et la nuit ?

Les horloges circadiennes communiquent avec notre environnement externe et peuvent être "remises à l'heure" ou entraînées par celui-ci par le biais de signaux photiques et non photiques tels que la mélatonine, l'alimentation et l'exercice. La lumière est cependant le "Zeitgeber" ("donneur de temps"), ou indice, le plus puissant pour le SCN.

L'"horloge maîtresse" du SCN est affectée par la lumière et l'obscurité via le tractus rétino-hypothalamique, qui relie les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) au SCN dans l'hypothalamus. Ce dernier est relié à la glande pinéale par le ganglion cervical supérieur (GCS).

La lumière du soleil (ou la lumière à 480 nm) stimule les CGR pour produire la mélanopsine, un photorécepteur. La mélanopsine "signale" le jour au SCN qui, à son tour, incite la glande pinéale à supprimer la production de mélatonine.

CGR → mélanopsine → SCN → SCG → glande pinéale → suppression de la mélatonine

En l'absence de lumière ou de mélanopsine, la mélatonine est produite par la glande pinéale. Chez l'homme, elle induit une envie de dormir presque irrésistible. Sa fonction première est de signaler la longueur du jour au SCN afin qu'il puisse synchroniser le cycle jour/nuit avec la lumière :

• Rythmes endocriniens.

• Température du corps.

• Homéostasie du glucose.

• Lipogenèse.

• Activité locomotrice.

Perturbation du système circadien^{1 5}

Il peut résulter de facteurs externes tels que la lumière nocturne pendant le travail posté ou le passage d'un fuseau horaire méridien (décalage horaire), une prédisposition génétique ou des anomalies qui affectent le fonctionnement du système rétino-hypothalamique, la production de mélatonine ou la sensibilité du système à la lumière (par exemple, le trouble affectif saisonnier (TAS)), des lésions physiques ou des tumeurs de la glande pinéale ou du noyau central de la moelle épinière.

• L'âge et le vieillissement: la glande pinéale est volumineuse chez les enfants, mais elle rétrécit à la puberté et son activité diminue chez les personnes âgées.

• Le décalage horaire, le travail posté et l'exposition à une lumière intense la nuit: ces facteurs entraînent une désynchronisation entre l'horloge interne et le cycle lumière-obscurité externe, provoquée par des déplacements rapides d'un fuseau horaire à l'autre ou par des horaires de travail atypiques.⁶

• Aberrations génétiques des gènes de l'horloge: par exemple, dans la dépression saisonnière et peut-être dans la polyarthrite rhumatoïde.

• Tumeurs ou lésions du SCN ou de la glande pinéale : l'utilisation de la mélatonine comme marqueur des néoplasmes de la région pinéale n'a cessé de susciter l'intérêt. La mélatonine diminue à la suite d'une pinéalectomie et peut entraîner des altérations du cycle veille-sommeil. Cependant, ces tumeurs étant extrêmement rares, il a été difficile de trouver des preuves concluantes de l'effet des tumeurs de la pinéale sur les rythmes circadiens.⁷

• Lésion du tractus rétino-hypothalamique ou de la glande pinéale: les personnes gravement malvoyantes qui n'ont aucune perception consciente ou inconsciente de la lumière présentent souvent des rythmes libres.

Modifications de la glande pinéale avec l'âge⁸

La glande pinéale est volumineuse chez l'enfant, mais elle rétrécit à la puberté. Cependant, le rôle de la glande pinéale et de la mélatonine dans le développement pubertaire de l'homme n'est pas encore clair.

Le traitement des enfants souffrant de troubles du sommeil par la mélatonine pendant une moyenne de trois ans n'a pas été associé à des altérations du développement pubertaire chez les enfants.⁹ Cependant, la littérature fait état d'un hamartome juvénile de la glande pinéale associé à une carence en mélatonine et à une puberté précoce.¹⁰

L'activité de la glande pinéale diminue avec l'âge :

• Les personnes âgées souffrant de troubles du sommeil ont une production de mélatonine réduite par rapport à des témoins de même âge.

• Les campagnes visant à réduire l'utilisation des benzodiazépines ont échoué lorsqu'elles n'étaient pas associées à la disponibilité et à l'adoption par le marché de la mélatonine à libération prolongée. Le remboursement de la mélatonine à libération prolongée permet d'obtenir de meilleurs taux de pénétration et une réduction plus importante des ventes de benzodiazépines.¹¹

• Dans une étude, des patients ambulatoires souffrant de troubles cognitifs légers et recevant de la mélatonine ont présenté des améliorations significatives de la fonction cognitive, des profils de sommeil et de la dépression par rapport à ceux recevant un placebo.¹²

• Syndrome du crépuscule - caractérisé par de l'agitation, de la confusion, de l'agressivité et de l'anxiété en fin d'après-midi chez les patients atteints de démence. On pense qu'il est dû en partie à une altération de la rythmicité circadienne et qu'il est associé à la dégénérescence du SCN.¹³ Une réduction des niveaux de mélatonine est observée dans plusieurs troubles neurodégénératifs, dont la maladie d'Alzheimer et la maladie de Pick.¹⁴

Décalage horaire, travail posté et exposition à la lumière vive la nuit^{1 2 5}

On parle de trouble du travail posté (TTP) lorsqu'une personne qui travaille en équipe a du mal à s'adapter à des horaires de veille et de sommeil différents et qu'elle souffre de troubles du sommeil avant ou après le travail, et/ou d'une somnolence et d'une fatigue excessives pendant les quarts de travail. Les troubles du travail posté peuvent accroître le risque de troubles chroniques du sommeil, de somnolence et de fatigue excessives, de troubles cognitifs et de dépression, de baisse des performances, d'erreurs et d'accidents liés au travail et de collisions routières, de maladies cardiométaboliques, de cancer et de décès d'origine cardiovasculaire.

La prise en charge de la maladie devrait inclure

• Conseiller sur les sources d'information et de soutien.

• Faire des pauses régulières et des siestes courtes et protégées.

• S'exposer à une lumière vive pendant le travail et éviter la lumière du jour sur le chemin du retour après le travail de nuit.

• Conseils sur les horaires de travail optimaux et l'environnement de travail.

• Conseiller de ne pas conduire si l'on se sent somnolent après une période de travail.

• Gérer tout stress psychosocial, toute anxiété ou toute dépression sous-jacents.

• Envisager de demander conseil ou d'être orienté vers la clinique du sommeil locale si les symptômes persistent.

Le trouble du décalage horaire (TDA) est lié à un voyage à travers des fuseaux horaires dans lesquels il y a un décalage entre les cycles de sommeil et d'éveil générés par le rythme circadien interne de la personne et ceux requis dans le nouveau fuseau horaire. La JLD peut augmenter le risque de somnolence et de fatigue diurnes excessives, de troubles cognitifs et de troubles gastro-intestinaux et vésicaux.
La prise en charge de la JLD devrait inclure :

• Minimiser les facteurs de stress avant, pendant et après le voyage qui contribuent à la fatigue du voyageur.

• Pour les séjours de courte durée, envisagez de poursuivre des activités telles que le sommeil et les repas pendant les heures de repos.

• Pour les séjours de longue durée, il est conseillé d'optimiser le sommeil avant le vol, d'envisager de décaler l'heure du coucher avant le voyage pour l'aligner sur celle de la destination, et d'adopter l'horaire de la destination en vol.

• Pendant le vol, conseillez de prendre des repas légers, de maintenir l'hydratation, de limiter la consommation d'alcool et de dormir autant que possible.

• À destination, il est conseillé de maximiser le sommeil, de faire des siestes en cas de somnolence et de s'exposer à la lumière et à l'obscurité en temps voulu.

La prise en charge de la jambe d'avion et des troubles du travail posté doit également inclure des conseils pour faciliter le sommeil. Voir également l'article sur l'insomnie.

La luminothérapie pour lutter contre le décalage horaire

• La température centrale de l'être humain a tendance à descendre à son point le plus bas 2 à 3 heures avant le réveil.

• L'exposition à une lumière vive avant ce creux entraîne un retard de phase et favorise un sommeil plus tardif (souhaitable pour les voyages vers l'ouest à travers les fuseaux horaires).

• L'exposition à une lumière vive après ce creux provoque une avance de phase et incite à dormir plus tôt que d'habitude (ce qui est souhaitable pour les voyages vers l'est à travers les fuseaux horaires).

• L'exposition à la lumière vive peut être évitée en portant des lunettes noires ou en restant dans une pièce sombre.

• Afin d'éviter d'avancer ou de retarder la phase par inadvertance, des outils en ligne peuvent être utilisés pour aider les voyageurs à optimiser l'exposition à la lumière ou à l'éviter afin de prévenir le décalage horaire.¹⁵

La mélatonine contre le décalage horaire¹⁶

• La mélatonine peut être utilisée pour le traitement à court terme de la jambe de bois si nécessaire.

• Il est administré une fois par jour pendant 5 jours maximum, la première dose étant prise à l'heure habituelle du coucher après l'arrivée à destination. Les doses ne doivent pas être prises avant 20 heures ou après 4 heures du matin.

• La dose peut être augmentée si nécessaire, ou réduite si elle est suffisante.

• Le nombre maximum de cours à utiliser par an est de 16.

Caféine et décalage horaire

• Conseiller à la personne d'envisager l'utilisation de boissons contenant de la caféine pour lutter contre la somnolence dans le nouveau fuseau horaire.

Réduire les perturbations circadiennes chez les travailleurs postés de longue durée¹⁷

• Moins de 3 % des travailleurs de nuit permanents montrent une adaptation complète de leur système circadien à l'horaire de travail qui leur est imposé et moins de 25 % s'adaptent au point de tirer un certain bénéfice du changement d'adaptation qu'ils ont effectué.

• Le réentraînement partiel à un horaire de nuit permanent, avec les activités suivantes, est associé à une réduction considérable de l'altération du rythme circadien pendant les quarts de nuit :¹⁸
  

  • Impulsions lumineuses intermittentes pendant les quarts de nuit.

  • Porter des lunettes de soleil foncées à l'extérieur.

  • Épisodes de sommeil programmés dans l'obscurité.

• Dans une étude portant sur des infirmières travaillant par roulement et souffrant d'insomnie clinique, une exposition à la lumière vive plus intense et de plus courte durée pendant la première moitié de leur quart de soir/nuit, avec une procédure d'obscurité diurne, a amélioré leur insomnie, leur anxiété et leur dépression.¹⁸

• Le réalignement circadien n'a pas encore été associé à une réduction des effets à long terme du travail posté.

Conséquences d'une perturbation circadienne prolongée

Cancer^{17 19}

• Il a été démontré qu'une réduction du taux de mélatonine était associée à un certain nombre de tumeurs, notamment les cancers de la prostate, de l'endomètre et du sein. La raison de ce phénomène n'est pas claire.¹⁰

• Des aberrations dans les gènes de l'horloge affectant l'action de la mélatonine dans divers tissus ont été associées à des cancers (par exemple, le lymphome non hodgkinien).

• La mélatonine inhibe la croissance des cellules cancéreuses humaines en culture et il a été démontré qu'elle exerce une activité oncostatique par des actions antiprolifératives, la stimulation de l'immunité anticancéreuse, la modulation de l'expression des oncogènes et une activité anti-inflammatoire, antioxydante et anti-angiogénique.

• L'administration de mélatonine seule ou en association avec l'aldesleukine (interleukine-2) en conjonction avec la chimioradiothérapie et/ou les soins de soutien chez les patients atteints de tumeurs solides avancées a été associée à une amélioration des résultats en termes de régression tumorale et de survie.

• Il a été démontré que la chimiothérapie était mieux tolérée par les patients traités à la mélatonine.

Hypertension et maladies cardiovasculaires²⁰

• Chez les personnes en bonne santé, il existe une variation circadienne de la tension artérielle avec une chute nocturne de 10 à 20 % pendant la période de sommeil.

• Chez les patients hypertendus, ce rythme circadien peut disparaître ou même s'inverser. Les patients ont été classés comme suit
  

  • Les "dippers" lorsque la PA moyenne nocturne est ≥10% inférieure à la PA moyenne diurne.

  • 'Non-dippers' when the reduction is <10%

  • Les élévateurs lorsqu'il est plus élevé

• Les non-diplômés et les lève-tôt présentent un risque accru de lésions des organes cibles et d'événements cardiovasculaires. On a constaté que les non-diplômés ont des taux de mélatonine plus faibles la nuit.

• Le système rénine-angiotensine (SRA) est considéré comme le régulateur endocrinien le plus important de l'homéostasie cardiovasculaire.

• Le SRA de la pinéale module la synthèse de la mélatonine.

• Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que l'angiotensine interfère non seulement avec la synthèse et la libération de la mélatonine, mais aussi que ces deux hormones interagissent à plusieurs niveaux et ont des effets opposés sur la physiopathologie cardiovasculaire et métabolique.

Rythmes circadiens et traitement antihypertenseur

• Mélatonine: la mélatonine PR améliore la tension artérielle nocturne.²¹

• Chronothérapie (choix du moment du traitement de la tension artérielle) : chez les patients dont le profil de tension artérielle n'est pas en baisse, un schéma d'ingestion uniquotidienne le soir (par rapport au matin) des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAI) irbésartan, olmésartan, telmisartan et valsartan, a exercé un effet thérapeutique plus important sur la tension artérielle nocturne, avec une normalisation du profil circadien de la tension artérielle vers un schéma plus en baisse.

Mélatonine et cardiopathie ischémique
Une étude a fait état d'une association entre des taux de mélatonine plus faibles et l'infarctus du myocarde chez les femmes ayant un IMC élevé.²²

Insuline et syndrome métabolique²³

L'interaction entre la mélatonine, les rythmes circadiens et le SRA a également été impliquée dans la pathophysiologie du diabète de type II et du syndrome métabolique. Des preuves de plus en plus nombreuses montrent que le SRA joue un rôle majeur dans le développement des dyslipidémies, dans l'altération de l'homéostasie du glucose et dans l'hypertension du syndrome métabolique.

• L'angiotensine II provoque une résistance à l'insuline par l'activation des récepteurs de l'angiotensine et l'augmentation de la production de minéralocorticoïdes.

• Le traitement par les ARAI et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a des effets bénéfiques chez les patients diabétiques.

• Les mécanismes sous-jacents qui lui permettent d'y parvenir restent inconnus.

• Une sécrétion plus faible de mélatonine a été associée de manière indépendante à un risque accru de développer un diabète de type 2.

Santé mentale²⁴

Troubles affectifs saisonniers (TAS)²⁵
Le trouble affectif saisonnier est un sous-type de dépression qui survient de manière caractéristique pendant les mois d'hiver et qui est plus fréquent sous les latitudes septentrionales :

• Elle est associée à des aberrations génétiques qui provoquent des anomalies le long du tractus rétino-hypothalamique.

• On pense qu'ils entraînent un "déphasage" du cycle circadien, qui s'aggrave à mesure que les heures d'ensoleillement diminuent.

• Cependant, les preuves à l'appui de l'utilisation de la mélatonine dans la prévention et le traitement de la dépression saisonnière sont équivoques.

• De même, un nouvel antidépresseur, l'agomélatine, qui associe une activité mélatonergique et sérotonergique, a été associé à des résultats positifs pour ce trouble ; toutefois, des recherches supplémentaires sont nécessaires.

• Une étude Cochrane a montré que, compte tenu des preuves incertaines concernant l'agomélatine et de l'absence d'études sur la mélatonine, aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'efficacité et à la sécurité de l'agomélatine et de la mélatonine pour la prévention de la dépression saisonnière.

Autres troubles mentaux¹⁰

• On a constaté que les niveaux de mélatonine pendant la nuit diminuaient chez les patients souffrant de dépression et de dysthymie et augmentaient chez ceux souffrant de manie.

• Le traitement à la mélatonine n'a pas permis d'améliorer les caractéristiques de ces troubles, mais il contribue à réduire l'insomnie qui leur est associée.

Polyarthrite rhumatoïde²⁶
Les patients atteints de polyarthrite rh umatoïde présentent des perturbations de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Ces perturbations se traduisent par une modification du rythme circadien des taux sériques de cortisol, de mélatonine et d'interleukine 6 (IL-6) et par une fatigue chronique.

L'adaptation des médicaments contre la polyarthrite rhumatoïde à ces changements a été associée à des effets bénéfiques sur le traitement.