Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Synonymes : Anémie de Marchiafava-Micheli

Qu'est-ce que l'hémoglobinurie paroxystique nocturne ?¹

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) présente trois caractéristiques qui sont très rarement réunies et dont l'association est pathognomonique :

• Il s'agit d'une anémie hémolytique acquise due à la sensibilité de la membrane érythrocytaire à l'action hémolytique du complément.

• Il existe des thromboses dans les gros vaisseaux, tels que les veines hépatiques, abdominales, cérébrales et sous-cutanées.

• Il existe un déficit de l'hématopoïèse qui peut être léger ou grave et provoquer une pancytopénie avec anémie aplastique.

Pathogénie¹

La PNH est causée par des mutations somatiques du gène PIGA (qui code pour la sous-unité A de la phosphatidylinositol N-acétylglucosaminyltransférase) dans un ou plusieurs clones de cellules souches hématopoïétiques.

Le produit du gène PIGA est nécessaire à la biosynthèse des ancres glycosylphosphatidylinositol (GPI), et les mutations de PIGA entraînent une déficience des protéines ancrées GPI, telles que le facteur d'accélération de la décomposition du complément (également connu sous le nom de CD55) et la glycoprotéine CD59 (CD59), qui sont tous deux des inhibiteurs du complément.

Les manifestations cliniques de la PNH surviennent lorsqu'un clone de CSH porteur de mutations somatiques de PIGA acquiert un avantage de croissance et se différencie, générant des cellules sanguines matures déficientes en protéines ancrées à la GPI.

La perte des CD55 et CD59 rend les érythrocytes de la PNH sensibles à l'hémolyse intravasculaire, qui peut conduire à la thrombose et à une grande partie de la morbidité et de la mortalité de la PNH.

Paroxystique est une description incorrecte car l'hémolyse se produit en fait toute la journée, mais l'urine plus concentrée la nuit la fait paraître plus foncée et l'hémoglobinurie est plus évidente. Dans la PNH, il y a un déficit marqué ou une absence des protéines régulatrices du complément CD55 et CD59.²

Quelle est la fréquence de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne ? (Epidémiologie)

Il s'agit d'un défaut de mutation des cellules souches hématopoïétiques du gène PIGA sur le chromosome X.³ .

• Elle n'est pas familiale et la répartition des sexes est égale.

• Elle est rare, mais peut l'être un peu moins dans les communautés d'Asie du Sud-Est.

Le clone de cellule souche affecté transmet le gène à tous ses descendants (globules rouges, globules blancs et plaquettes), produisant une mosaïque hématologique. La proportion d'érythrocytes issus de cette cellule souche détermine la gravité de la maladie.

Symptômes de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (Présentation)¹

La PNH peut se manifester de la petite enfance à la fin de la vie. Dans l'enfance et l'adolescence, les caractéristiques sont plus orientées vers l'anémie aplastique. L'histoire naturelle de la PNH est très variable, allant de légère à mortelle.

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne se caractérise par une hémolyse intravasculaire médiée par le complément, une thrombophilie sévère et une insuffisance de la moelle osseuse:⁴

• Anémie hémolytique. Il s'agit de la forme de présentation la plus courante. L'hémoglobinurie est souvent confondue avec l'hématurie. Les urines sont de couleur brun foncé, surtout les premières du matin.

• Thrombose. Elle se produit généralement dans les veines plutôt que dans les artères et tend à affecter les veines hépatiques, abdominales, cérébrales et sous-cutanées. La présentation exacte dépend des veines concernées - par exemple, syndrome de Budd-Chiari, thrombose des veines abdominales ou cérébrales. Une étude de 2015 a montré que les femmes atteintes de PNH étaient nettement plus susceptibles que les hommes de présenter une thrombose de la veine cérébrale.⁵ La thrombose des veines dermiques peut provoquer des nodules rouges, douloureux et surélevés dans la peau sur de grandes surfaces, comme l'ensemble du dos. Ces nodules disparaissent en quelques semaines, mais il arrive que la nécrose nécessite des greffes de peau.

• Hématopoïèse déficiente. Cela se traduit par des symptômes d'anémie tels que l'essoufflement à l'effort et la fatigue. La neutropénie et la thrombocytopénie peuvent favoriser les infections et le purpura.

D'autres symptômes sont liés au dysfonctionnement des muscles lisses et comprennent des spasmes de l'œsophage qui se produisent le matin et disparaissent au cours de la journée. Les hommes présentent souvent des troubles de l'érection.

Examen

Les signes physiques dépendent des systèmes concernés :

• L'anémie provoque une pâleur.

• Les infections peuvent provoquer de la fièvre et un purpura peut être apparent.

• Le syndrome de Budd-Chiari entraîne une hépatomégalie et une ascite. Il peut également y avoir une splénomégalie.

• L'ischémie de l'intestin entraîne l'absence de bruits intestinaux.

• La thrombose veineuse cérébrale peut entraîner un œdème papillaire et d'autres signes neurologiques.

• Des nodules rouges et douloureux peuvent apparaître sur la peau.

Enquêtes

• Les tests urinaires à la bandelette seront positifs, mais l'examen microscopique ne montrera pas de globules rouges. C'est la différence entre l'hématurie et l'hémoglobinurie.

• La FBC montrera des degrés variables d'anémie, généralement normochrome et normocytaire, bien qu'un renouvellement cellulaire élevé puisse entraîner une carence en folates et un tableau de macrocytose. Les globules blancs et les plaquettes peuvent être réduits. La réponse réticulocytaire peut être élevée ou faible selon que le tableau est principalement celui d'une anémie hémolytique ou d'une anémie aplastique.

• La LDH est élevée avec hémolyse et l'haptoglobine est faible ou absente.

• L'examen de la moelle osseuse permet de différencier une moelle érythroïde et hyperplasique pendant la phase hémolytique ou une moelle hypoplasique pendant la phase aplasique.

• Les leucocytes présentent un faible taux de phosphatase alcaline, comme dans le cas de la leucémie myéloïde chronique.

Tests spécifiques

• Cytométrie en flux : test sanguin pour détecter le CD59 (MIRL), une glycoprotéine, et le CD55 (DAF) dans la régulation de l'action du complément. L'absence ou l'expression réduite de CD59 et de CD55 sur les globules rouges de la PNH est diagnostique.⁶

Radiologie

• L'IRM avec contraste peut mettre en évidence une thrombose de la veine sagittale.

• La veinographie peut révéler une thrombose des veines principales.

• L'IRM, l'échographie ou la scintigraphie du foie et de la rate au technétium ^99m Tc peuvent mettre en évidence une hypoperfusion.

Diagnostic différentiel

• Hémoglobinurie paroxystique à froid.

• Autres anémies hémolytiques.

• Maladie intestinale ischémique.

L'association d'une anémie hémolytique, d'une anémie aplasique et d'une thrombose est diagnostique, mais ces trois caractéristiques ne sont pas toujours immédiatement apparentes.

Traitement et prise en charge de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne

Les anticorps monoclonaux anti-C5 (eculizumab ou ravulizumab) ont révolutionné le traitement, permettant de contrôler l'hémolyse intravasculaire et le risque thromboembolique, avec une amélioration de la survie à long terme. De nouvelles stratégies d'inhibition du complément sont en train d'émerger.⁴

Mesures générales

Une transfusion sanguine peut être nécessaire, mais une déleucocytation est indispensable pour réduire la formation d'anticorps aggravant l'hémolyse. Il existe un risque d'infection méningococcique et la vaccination contre le méningocoque est donc essentielle.

Pharmacologie

Eculizumab⁷

• Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie et empêche l'activation du complément C5 et la formation ultérieure du complexe cytolytique d'attaque de la membrane du complément. Il est administré par perfusion sous la supervision d'un expert.

• Il réduit l'hémolyse intravasculaire et l'hémoglobinurie, stabilise la concentration d'hémoglobine et réduit le besoin de transfusion.

• Des études ont montré la sécurité et l'efficacité à long terme de l'éculizumab. La survie des personnes traitées par éculizumab n'était pas différente de celle d'un groupe témoin de la population générale, apparié selon le sexe et l'âge.⁸

• Il a été démontré qu'il améliore la qualité de vie des patients atteints de PNH.^{9 10}

• Une revue Cochrane de 2014 a confirmé les résultats ci-dessus mais a conclu que l'utilisation de l'éculizumab pour les patients atteints de PNH ne pouvait être ni soutenue ni rejetée et a recommandé des études supplémentaires de haute qualité.¹¹

Bien que le traitement chronique par l'éculizumab augmente le risque d'infections par Neisseria meningitides, le médicament est généralement sûr et bien toléré.

Cependant, comme c'est le cas pour d'autres médicaments développés pour le traitement de maladies ultra-orphelines, l'éculizumab est coûteux et le traitement doit être poursuivi indéfiniment car l'inhibition de la C5 n'affecte pas le processus à l'origine de la PNH.

De plus, en raison de la nature hétérogène de la maladie, le traitement par éculizumab n'est pas approprié pour tous les patients atteints de PNH.

Ravulizumab¹²
Le ravulizumab est recommandé par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) comme option pour le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne chez les adultes atteints d'hémolyse et présentant des symptômes cliniques suggérant une activité élevée de la maladie, ou dont la maladie est cliniquement stable après avoir reçu de l'éculizumab pendant au moins 6 mois.

Pegcetacoplan¹³
Le pegcetacoplan est un inhibiteur de la voie proximale du complément qui prévient principalement l'hémolyse extravasculaire.¹⁴

Le NICE recommande que le pegcetacoplan soit envisagé pour traiter l'hémoglobinurie nocturne paroxystique chez les adultes qui souffrent d'anémie après au moins trois mois de traitement par un inhibiteur de la C5.

Anticoagulation

• Pour les patients qui ne sont pas traités par l'éculizumab, il convient d'envisager une prophylaxie par anticoagulation primaire afin de réduire le risque de thrombose s'il n'y a pas de contre-indication.

• La prise en charge des événements thrombotiques aigus nécessite une anticoagulation complète immédiate (après avoir exclu toute contre-indication significative) - en commençant par l'héparine - et la mise en route de l'éculizumab. L'anticoagulation ultérieure avec des antagonistes de la vitamine K doit être maintenue à long terme.¹⁵

• La grossesse chez les patients atteints de PNH nécessite une prise en charge rigoureuse.

Prednisolone

• Cela permet de réduire l'hémolyse dans environ 70 % des cas.

• La dose pour les adultes est de 20-40 mg par jour pendant les périodes d'hémolyse, réduite à cette dose un jour sur deux en dehors des périodes d'hémolyse.

• Cependant, la toxicité à long terme des corticostéroïdes limite considérablement leur intérêt en tant que traitement.

Greffe de moelle osseuse

La greffe de moelle osseuse allogénique peut guérir la PNH classique, mais la toxicité liée au traitement est un problème majeur.¹⁶

Pronostic

Cela dépend de la gravité des symptômes et des complications. Le clone anormal responsable de la maladie peut disparaître, mais cela prend généralement au moins cinq ans, voire 15 à 20 ans. Une infection aiguë peut réactiver le clone.

La thromboembolie est la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de PNH : elle est à l'origine d'environ 40 à 67 % des décès dont la cause est connue.¹⁵