Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Synonymes : Anémie de Marchiafava-Micheli

Qu'est-ce que l'hémoglobinurie paroxystique nocturne ?¹

Il y a trois caractéristiques de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui sont très rares ensemble et leur présence simultanée est pathognomonique :

• Il existe une anémie hémolytique acquise due à la susceptibilité de la membrane érythrocytaire à l'action hémolytique du complément.

• Il y a des thromboses dans les gros vaisseaux, tels que les veines hépatiques, abdominales, cérébrales et sous-cutanées.

• Il y a une hématopoïèse déficiente qui peut être légère ou sévère et provoquer une pancytopénie avec anémie aplasique.

Pathogenèse¹

La HPN est causée par des mutations somatiques dans le gène PIGA (qui code pour la sous-unité A de la phosphatidylinositol N-acétylglucosaminyltransférase) dans un ou plusieurs clones de cellules souches hématopoïétiques.

Le produit du gène PIGA est nécessaire à la biosynthèse des ancres glycosylphosphatidylinositol (GPI), et les mutations de PIGA entraînent une déficience des protéines ancrées au GPI, telles que le facteur d'accélération de la dégradation du complément (également connu sous le nom de CD55) et la glycoprotéine CD59 (CD59), qui sont toutes deux des inhibiteurs du complément.

Les manifestations cliniques de l'HPN surviennent lorsqu'un clone de CSH portant des mutations somatiques du gène PIGA acquiert un avantage de croissance et se différencie, générant des cellules sanguines matures déficientes en protéines ancrées par GPI.

La perte de CD55 et CD59 rend les érythrocytes PNH susceptibles à l'hémolyse intravasculaire, ce qui peut entraîner une thrombose et une grande partie de la morbidité et de la mortalité du PNH.

Paroxystique est une description incorrecte car l'hémolyse se produit en fait toute la journée, mais l'urine plus concentrée la nuit la rend plus foncée et l'hémoglobinurie est plus évidente. Dans le HPN, il y a une déficience marquée ou une absence des protéines régulatrices du complément CD55 et CD59.²

Quelle est la fréquence de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne ? (Épidémiologie)

Ceci est un défaut de mutation des cellules souches hématopoïétiques du gène PIGA sur le chromosome X³ .

• Ce n'est pas familial et la répartition par sexe est égale.

• C'est rare, mais cela peut être légèrement moins rare dans les communautés d'Asie du Sud-Est.

Le clone de cellules souches affecté transmet le gène à tous ses descendants (globules rouges, globules blancs et plaquettes) produisant une mosaïque hématologique. La proportion d'érythrocytes dérivés de cette cellule souche détermine la gravité de la maladie.

Symptômes de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (Présentation)¹

La HPN peut se manifester à tout moment, de la petite enfance à un âge très avancé. Chez l'enfant et l'adolescent, les caractéristiques sont plus orientées vers l'anémie aplasique. L'histoire naturelle de la HPN est très variable, allant de bénigne à potentiellement mortelle.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is characterised by complement-mediated intravascular haemolysis, severe thrombophilie et insuffisance médullaire:⁴

• Anémie hémolytique. C'est la forme de présentation la plus courante. Il y a une hémoglobinurie souvent confondue avec une hématurie. L'urine est de couleur brun foncé, surtout la première du matin.

• Thrombose. This is usually in veins rather than arteries and tends to affect hepatic, abdominal, cerebral and subdermal veins. The exact presentation will depend upon the veins involved - eg, syndrome de Budd-Chiari, thrombose veineuse abdominale ou cérébrale. Une revue de 2015 a révélé que les femmes atteintes de HPN étaient nettement plus susceptibles que les hommes de souffrir d'une thrombose veineuse cérébrale.⁵ Thrombosis of dermal veins can cause raised, painful and red nodules in the skin over large areas, like the entire back. It subsides within a few weeks but occasionally necrosis requires skin grafts.

• Hématopoïèse déficiente. Cela produira des symptômes d'anémie tels que l'essoufflement à l'effort et la fatigue. La neutropénie et la thrombocytopénie peuvent permettre l'infection et la purpura.

Other symptoms are related to smooth muscle dysfunction et incluent des spasmes œsophagiens qui surviennent le matin et se résolvent dans la journée. Les hommes souffrent souvent de dysfonction érectile.

Examen

Les signes physiques dépendront des systèmes impliqués :

• L'anémie provoquera la pâleur.

• Les infections peuvent provoquer de la fièvre et la purpura peut être apparente.

• La syndrome de Budd-Chiari will produce hepatomegaly and ascites. There may be splenomegaly too.

• L'ischémie de l'intestin produit une absence de bruits intestinaux.

• La thrombose veineuse cérébrale peut provoquer un œdème papillaire et d'autres signes neurologiques.

• Des nodules rouges et douloureux peuvent apparaître sur la peau.

Enquêtes

• Les tests urinaires à bandelette pour le sang seront positifs, mais la microscopie ne montrera pas de globules rouges. C'est la différence entre hématurie et hémoglobinurie.

• La numération formule sanguine (NFS) montrera des degrés variables d'anémie, généralement d'un aspect normochrome, normocytaire, bien qu'un renouvellement cellulaire élevé puisse entraîner une carence en folate et un aspect de macrocytose. Les globules blancs et les plaquettes peuvent être réduits. La réponse réticulocytaire peut être élevée ou basse selon que le tableau est principalement celui d'une anémie hémolytique ou d'une anémie aplasique.

• LDH est élevé avec hémolyse et haptoglobine basse ou absente.

• L'examen de la moelle osseuse permettra de différencier une moelle érythroïde et hyperplasique pendant la phase hémolytique ou une moelle hypoplasique dans la phase aplasique.

• Les leucocytes ont un faible score de phosphatase alcaline comme dans la leucémie myéloïde chronique.

Tests spécifiques

• Cytométrie en flux : test sanguin pour détecter CD59 (MIRL), une glycoprotéine, et CD55 (DAF) dans la régulation de l'action du complément. L'absence ou l'expression réduite de CD59 et CD55 sur les globules rouges PNH est diagnostique.⁶

Radiologie

• L'IRM avec contraste peut démontrer une thrombose de la veine sagittale.

• La phlébographie peut montrer une thrombose des veines principales.

• MRI, ultrasound or technetium ^99m La scintigraphie au colloïde Tc du foie et de la rate peut démontrer une hypoperfusion.

Diagnostic différentiel

• Hémoglobinurie paroxystique au froid.

• Autres anémies hémolytiques.

• Maladie ischémique de l'intestin.

The combination of haemolytic anaemia, anémie aplasique and thrombosis is diagnostic but not all three features may be immediately apparent.

Traitement et gestion de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne

Les anticorps monoclonaux anti-C5 (par exemple, éculizumab ou ravulizumab) ont révolutionné le traitement, permettant de contrôler l'hémolyse intravasculaire et le risque thromboembolique, avec une amélioration de la survie à long terme. De nouvelles stratégies d'inhibition du complément émergent.⁴

Mesures générales

Une transfusion sanguine peut être nécessaire, mais la déplétion leucocytaire est indispensable pour réduire la formation d'anticorps aggravant l'hémolyse. Il existe un risque d'infection à méningocoques, c'est pourquoi la vaccination contre les méningocoques est essentielle.

Pharmacologique

Eculizumab⁷

• C'est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie et empêche l'activation du complément C5 et la formation subséquente du complexe d'attaque membranaire cytolytique du complément. Il est administré par perfusion sous la supervision d'un expert.

• Il réduit l'hémolyse intravasculaire et l'hémoglobinurie, stabilise la concentration d'hémoglobine et réduit le besoin de transfusion.

• La sécurité et l'efficacité à long terme de l'eculizumab ont été démontrées dans des études. La survie des personnes traitées avec l'eculizumab n'était pas différente de celle d'un groupe témoin apparié selon le sexe et l'âge de la population générale.⁸

• Il a été démontré qu'il améliore la qualité de vie des patients atteints de HPN.^{9 10}

• Une revue Cochrane de 2014 a confirmé les conclusions ci-dessus mais a conclu que l'utilisation de l'eculizumab pour les patients atteints de HPN ne pouvait ni être soutenue ni rejetée et a recommandé des études supplémentaires de haute qualité.¹¹

Although chronic treatment with eculizumab increases the risk of infections with Neisseria meningitides, le médicament est généralement sûr et bien toléré.

Cependant, comme c'est le cas avec d'autres médicaments développés pour le traitement des maladies ultra-orphelines, l'eculizumab est coûteux et le traitement doit se poursuivre indéfiniment car l'inhibition de C5 n'affecte pas le processus sous-jacent de l'HPN.

De plus, en raison de la nature hétérogène de la maladie, le traitement par éculizumab n'est pas approprié pour tous les patients atteints de HPN.

Ravulizumab¹²
Le ravulizumab est recommandé par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) comme une option pour traiter l'hémoglobinurie paroxystique nocturne chez les adultes présentant une hémolyse avec des symptômes cliniques suggérant une activité élevée de la maladie, ou dont la maladie est cliniquement stable après avoir reçu de l'eculizumab pendant au moins 6 mois.

Pegcetacoplan¹³
Pegcetacoplan est un inhibiteur de la voie proximale du complément qui prévient principalement l'hémolyse extravasculaire.¹⁴

NICE recommande que le pegcetacoplan puisse être envisagé pour traiter l'hémoglobinurie paroxystique nocturne chez les adultes souffrant d'anémie après au moins trois mois de traitement avec un inhibiteur de C5

Anticoagulation

• Pour les patients qui ne sont pas traités avec l'eculizumab, il convient d'envisager une prophylaxie anticoagulante primaire pour réduire le risque de thrombose s'il n'y a pas de contre-indication.

• La gestion des événements thrombotiques aigus nécessite une anticoagulation complète immédiate (après avoir exclu des contre-indications significatives) - en commençant par l'héparine - et en débutant l'eculizumab. Une anticoagulation ultérieure avec des antagonistes de la vitamine K doit être maintenue à long terme.¹⁵

• La grossesse avec HPN nécessite une gestion attentive.

Prednisolone

• Cela réduit avec succès l'hémolyse dans environ 70 % des cas.

• La dose pour les adultes est de 20-40 mg par jour pendant les périodes d'hémolyse, réduite à cette dose un jour sur deux à d'autres moments.

• Cependant, la toxicité à long terme des corticostéroïdes limite considérablement leur attrait en tant que traitement.

Transplantation de moelle osseuse

La transplantation de moelle osseuse allogénique peut guérir la HPN classique, mais la toxicité liée au traitement est un problème majeur.¹⁶

Pronostic

Cela dépend de la gravité des symptômes et des complications. Le clone anormal responsable de la maladie peut disparaître, mais cela prend généralement au moins cinq ans et peut prendre 15 à 20 ans. Une infection aiguë peut réactiver le clone.

Le thromboembolie est la cause de décès la plus courante chez les patients atteints de HPN : cette condition représente environ 40 à 67 % des décès dont la cause est connue.¹⁵