Thrombophilie

Qu'est-ce que la thrombophilie ?

La thrombophilie désigne une prédisposition à la thromboembolie. Dans la pratique, le terme est utilisé pour décrire les patients qui présentent à long terme un risque significativement accru de thromboembolie veineuse (TEV). La thrombophilie héréditaire est une tendance héréditaire à la thrombose veineuse.¹

Quelle est la fréquence de la thrombophilie (épidémiologie) ?²

• La thrombophilie à facteur V Leiden est la forme héréditaire la plus courante de thrombophilie. La prévalence dans les populations américaines et européennes est de 3 à 8 % pour une copie de la mutation du facteur V Leiden, et environ 1 personne sur 5 000 présente deux copies de la mutation.

• On estime qu'une carence modérée en protéine S touche 1 personne sur 500. La déficience sévère est rare et sa prévalence est inconnue.

• Une carence modérée en protéine C touche environ 1 personne sur 500. Une carence sévère se produit chez environ 1 nouveau-né sur 4000000.

• La thrombophilie liée à la prothrombine est la deuxième forme génétique de thrombophilie la plus fréquente. Elle touche environ 1,7 à 3 % des populations européennes et américaines.

• Le déficit héréditaire en antithrombine III a une prévalence de 1:500-5000 dans la population générale.

Quelles sont les causes de la thrombophilie ?¹

La thrombophilie peut être héréditaire, acquise ou mixte.

Causes héréditaires³

• Les thrombophilies héréditaires peuvent être identifiées dans 30 à 50 % des cas de TEV. Le facteur V Leiden, la prothrombine 20210G>A et les déficits en antithrombine, en protéine C et en protéine S augmentent le risque d'une première MTEV.

• Cependant, le risque individuel est déterminé par une combinaison de facteurs de risque génétiques, acquis et circonstanciels.

• Au moins 50 % des événements de MTEV chez les personnes thrombophiles sont provoqués par des facteurs prédisposants tels que l'immobilité, la chirurgie, les traumatismes, le cancer, la thérapie hormonale et la grossesse.

• Les facteurs de risque non modifiables, tels que l'âge avancé et les antécédents familiaux, augmentent également le risque thrombotique.

• Le facteur V Leiden est la thrombophilie héréditaire la plus fréquente dans les populations blanches. Elle est rare ou absente chez les personnes d'origine africaine noire, asiatique de l'Extrême-Orient, australienne et américaine.⁴

• Les individus peuvent avoir plus d'un génotype de thrombophilie héréditaire, en particulier dans les populations où les allèles du facteur V Leiden et de la prothrombine 20210A sont fréquents. Les thrombophilies combinées peuvent multiplier le risque de MTEV.

Causes acquises⁵

• Syndrome des antiphospholipides:
  

  • Associé à une thrombose veineuse et artérielle.

  • Elle peut être primaire (thrombose veineuse ou artérielle, ou fausses couches récurrentes du premier trimestre) ou secondaire (liée à d'autres affections - par exemple, lupus érythémateux disséminé, collagénose).

• Déficit acquis en antithrombine :
  

  • En raison d'une maladie du foie, d'un syndrome néphrotique, d'une coagulation intravasculaire disséminée ou d'une grossesse.

• Troubles myéloprolifératifs, thrombocytose ou polyglobulie.

• Le cancer.

• Certaines maladies inflammatoires - par exemple, les maladies inflammatoires de l'intestin.

• Anémies hémolytiques, y compris l'hémoglobinurie paroxystique nocturne.⁶

• La maladie de Behçet.

• Syndrome néphrotique.

• Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou accident vasculaire cérébral.

• Éventuellement, infection par le VIH.⁷

• La présence d'un cathéter central est le principal facteur de risque de thrombose chez l'enfant.⁸

Causes mixtes ou incertaines^{5 9}

• Hyperhomocystéinémie :
  

  • Peut être héréditaire ou acquise (des carences en acide folique, en vitamines B12 et B6 peuvent y contribuer).

  • Est un facteur de risque de TEV.

  • L'hyperhomocystéinémie légère est fréquente dans la population générale ; la forme grave est rare.

  • L'hyperhomocystéinémie génétique la plus courante implique le gène de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR). L'homocystinurie est une cause génétique rare.

• Taux de facteurs de coagulation :
  

  • Il est désormais établi qu'un taux élevé de facteur VIIIc est un facteur de risque de MTEV.

  • D'autres facteurs de coagulation peuvent être en cause - par exemple, des niveaux élevés de facteurs VII, IX et XI, ou un déficit en facteur XII. Cependant, leur rôle est incertain.

• Les autres facteurs susceptibles d'être impliqués dans la thrombophilie sont le déficit en plasminogène, l'activateur du plasminogène, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, le déficit en cofacteur II de l'héparine et la glycoprotéine riche en histidine.

Symptômes de la thrombophilie (présentation)

Les symptômes possibles de la thrombophilie sont les suivants

• Des antécédents familiaux importants de MTEV.

• MTEV spontanée ou avec un minimum de facteurs provoquants.

• La maladie thromboembolique veineuse à un jeune âge.

• Thrombose dans un site inhabituel (par exemple, mésentérique, veine porte, thrombose du sinus sagittal) ou dans des sites multiples.

• MTEV récurrente.

• Fausses couches à répétition.

• Thrombose néonatale (par exemple, purpura fulminans néonatal - rare).

• Nécrose cutanée induite par la warfarine (rare).

Évaluation et dépistage

• Recueillir soigneusement les antécédents personnels et familiaux, y compris les événements de MTEV, et vérifier s'il y a eu des facteurs provoquant l'événement de MTEV, tels que l'immobilité, la chirurgie, les œstrogènes, etc.

• Un dépistage sélectif basé sur les antécédents de MTEV est plus rentable qu'un dépistage universel.¹⁰

• Il n'existe actuellement aucune preuve solide des avantages d'un test de thrombophilie pour déterminer le risque de TEV récurrente :^{11 12}
  

  • Une étude a montré que le dépistage universel des femmes avant la prescription d'un traitement hormonal substitutif (THS) était la stratégie la plus rentable, mais que le dépistage universel des femmes avant la prescription de contraceptifs oraux combinés était la stratégie la moins rentable. Le dépistage sélectif de la thrombophilie sur la base d'antécédents personnels et/ou familiaux de TEV était plus rentable que le dépistage universel dans tous les groupes de patients évalués.¹³

  • Il a été recommandé de ne pas effectuer de tests de thrombophilie dans la plupart des situations et, lorsqu'ils sont effectués, de le faire de manière très sélective et uniquement dans les cas où les informations obtenues influenceront une décision importante pour le patient et l'emporteront sur les risques potentiels du test.

  • Le test ne doit pas être effectué en cas de thrombose aiguë ou pendant la période initiale (trois mois) d'anticoagulation.

Qui doit faire l'objet d'une recherche de thrombophilie héréditaire ?¹

Il est important que les patients soient conseillés avant toute décision d'entreprendre ou non un test. Ce conseil doit comprendre une discussion sur les objectifs du test et sur la manière dont il pourrait modifier les décisions de prise en charge.

Identification d'un trait thrombophilique héréditaire chez un patient ayant présenté un événement thrombotique veineux :

• Le dépistage des traits thrombophiliques héréditaires après un événement thrombotique veineux n'est pas recommandé en routine pour guider les décisions de prise en charge.

• Il n'est pas recommandé de tester systématiquement la thrombophilie chez les parents au premier degré de personnes ayant des antécédents de MTEV.

• Le dépistage sélectif des parents asymptomatiques au premier degré de probants présentant un déficit en protéine C, en protéine S et en antithrombine peut être envisagé lorsque cela peut influencer la prise en charge et les choix de vie en fonction des circonstances personnelles.

• Les tests génétiques portant sur des variantes de gènes (par exemple MTHFR, variantes SERPINE1 (taux plasmatique de PAI-1)) sans lien cliniquement significatif avec la thrombose ne sont pas recommandés.

Thrombose dans des sites inhabituels :

• Il n'est pas recommandé de rechercher une thrombophilie héréditaire chez les patients atteints de thrombose si la seule indication est une thrombose à un endroit inhabituel, car l'association est faible et la prise en charge ne serait pas modifiée par la présence de cette thrombophilie.

• Il est recommandé d'effectuer un test chez les patients présentant une thrombose dans des sites inhabituels et des anomalies de l'hémogramme évoquant un néoplasme myéloprolifératif.

• Le test génétique de la mutation JAK2 est recommandé chez les patients présentant une thrombose de la veine splanchnique ou une thrombose du sinus caverneux en l'absence de facteurs provocateurs clairs et d'une FBC normale.

• Il est recommandé de rechercher les anticorps antiphospholipides chez les patients présentant une thrombose sur des sites inhabituels en l'absence de facteurs déclenchants clairs, car la présence de ces anticorps influe sur le type et la durée de l'anticoagulation.

• Le dépistage de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne est recommandé chez les patients présentant une thrombose dans des sites inhabituels et des paramètres hématologiques anormaux (cytopénie et indices érythrocytaires anormaux) ou des signes d'hémolyse (élévation de la lactate déshydrogénase, de la bilirubine et de la numération des réticulocytes).

• La recherche d'anticorps antiphospholipides peut être envisagée chez les patients présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR) en l'absence de tout autre facteur de risque associé à l'OVR.

Thrombose artérielle, sauf accident vasculaire cérébral :

• Le dépistage de la thrombophilie héréditaire n'est pas recommandé chez les patients atteints de thrombose artérielle, car l'association entre la thrombophilie héréditaire et la thrombose artérielle chez l'adulte est faible et ne modifie pas la prise en charge.

• Il est recommandé de rechercher les anticorps antiphospholipides chez les patients présentant une thrombose artérielle en l'absence d'autres facteurs de risque vasculaire.

Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique - tous les types à l'exception de la thrombose du sinus veineux cérébral :

• Le dépistage de la thrombophilie héréditaire n'est pas recommandé chez les patients victimes d'un AVC, quel que soit leur âge.

• Le dépistage des anticorps antiphospholipides doit être envisagé chez les jeunes patients (moins de 50 ans) en l'absence de facteurs de risque identifiables de maladie cardiovasculaire, car il peut modifier la prise en charge, y compris le choix du traitement antithrombotique.

• Chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, une numération globulaire anormale doit inciter à envisager le dépistage d'un néoplasme myéloprolifératif et d'une hémoglobinurie paroxystique nocturne.

• La présence d'un foramen ovale chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral n'est pas une indication pour le dépistage de la thrombophilie.

Thrombose pédiatrique, thrombose néonatale, purpura fulminans et accident vasculaire cérébral chez l'enfant :

• Les nouveau-nés et les enfants atteints de purpura fulminans doivent être testés d'urgence pour détecter un déficit en protéines C et S.

• Le dépistage de la thrombophilie n'est pas systématiquement recommandé en cas d'AVC néonatal.

• Chez les nouveau-nés présentant de multiples thromboses inexpliquées, en particulier en cas de signes cliniques suggérant un syndrome catastrophique des antiphospholipides, il convient d'envisager la recherche d'anticorps antiphospholipides et d'une thrombophilie héréditaire.

Tests de thrombophilie en relation avec la grossesse :

• Le dépistage du déficit en antithrombine peut être envisagé chez les femmes enceintes ayant des antécédents familiaux connus de ce déficit ou présentant des signes de résistance à l'héparine.

• Chez les femmes ayant des antécédents de MTEV non provoquée, le dépistage des anticorps antiphospholipides doit être effectué en dehors de la grossesse. Le dépistage des anticorps antiphospholipides doit être évité pendant la grossesse, car les résultats peuvent ne pas être fiables.

Les femmes souffrant de complications de la grossesse :

• Le dépistage de la thrombophilie héréditaire chez les femmes présentant des complications de la grossesse, telles que des fausses couches à répétition ou des issues défavorables de la grossesse, n'est pas recommandé.

• Pour les femmes présentant des pertes de grossesse récurrentes ou tardives, le dépistage des anticorps antiphospholipides peut être envisagé car les résultats aident à la stratification des risques et aux décisions thérapeutiques.

Enquête¹

Points importants

• Ne pas effectuer de test de thrombophilie héréditaire au moment d'une MTEV aiguë - parce que les résultats n'influenceront pas le traitement initial, l'utilité du test doit être examinée et le patient doit être conseillé.

• Aucune méthode de test ne peut à elle seule détecter toutes les anomalies thrombophiliques.

• L'interprétation des résultats du test est complexe ; les faux positifs et les faux négatifs sont fréquents.

• Les tests doivent être supervisés par un personnel de laboratoire expérimenté. Les résultats doivent être interprétés par un clinicien expérimenté qui connaît tous les facteurs pertinents du cas individuel.

• Il est recommandé de conseiller le patient avant le test et de faire appel à un médecin spécialisé.

Les premiers tests

• FBC et film - recherche de troubles myéloprolifératifs, d'hémoglobinurie paroxystique nocturne, de thrombocytose, de polyglobulie.

• Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée (TTPA).

• Tests pour les anticorps antiphospholipides, le facteur V Leiden, la prothrombine G20210A, la protéine C, la protéine S et l'antithrombine. Des lignes directrices publiées précisent les tests à utiliser.¹⁴

Autres enquêtes possibles

• ESR, CRP, anticorps antinucléaires - pour les troubles du tissu conjonctif ou l'inflammation.

• Dépistage de la coagulation - taux élevé de fibrinogène, de prothrombine, de facteur VIII, de plasminogène et de facteur XII.

• Taux d'homocystéine.

• Recherche d'une maladie cardiaque, d'une maladie hépatique, d'un syndrome néphrotique ou d'autres causes de thrombophilie acquise, le cas échéant.

• Envisager la possibilité d'une tumeur maligne occulte et procéder à un examen approprié.

• Envisager des tests de dépistage de la dysfibrinogénémie :
  

  • C'est très rare.

  • Elle doit être envisagée en cas de tendance thrombotique familiale sévère en l'absence des autres thrombophilies héréditaires mentionnées ci-dessus.

Traitement et gestion de la thrombophilie

Voir également la section "Grossesse et période postnatale" ci-dessous.

Prise en charge de la MTEV aiguë

Voir les articles distincts sur la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et la thromboembolie veineuse pendant la grossesse.

Minimiser le risque de TEV

Voir également l'article sur la prévention de la maladie thromboembolique veineuse.

• Les patients doivent être conscients de leur état et savoir comment reconnaître les symptômes de la TEV.

• Assurer la mobilité et une hydratation adéquate.

• Des précautions supplémentaires et une thromboprophylaxie à court terme peuvent être nécessaires en cas de risque accru, par exemple en cas d'intervention chirurgicale, d'immobilité, de grossesse et de période postnatale.

• Éviter les contraceptifs contenant des œstrogènes et les traitements hormonaux substitutifs :
  

  • Ils augmentent le risque de MTEV (l'ampleur du risque dépendant de la nature de la thrombophilie) et doivent généralement être évités.

  • Les contraceptifs progestatifs peuvent être utilisés.

• Conseils avant la grossesse.¹⁵

Envisager une thromboprophylaxie

L'utilisation d'une anticoagulation à court ou à long terme doit être envisagée, en mettant en balance la réduction du risque de MTEV et le risque d'hémorragie grave. Cela dépend du diagnostic individuel et de toute autre condition médicale. Les lignes directrices suggèrent qu'en règle générale :

• Tous les patients présentant une thrombophilie connue ou des antécédents de TEV - envisager une thromboprophylaxie à court terme en cas de risque accru de TEV.

• Patients ayant subi un premier accident thromboembolique veineux - l'anticoagulation à long terme n'est pas indiquée (les risques l'emportent sur les bénéfices).

• Patients avec ≥2 TEV spontanées - envisager une anticoagulation indéfinie.

• Les patients présentant des TEV récurrentes liées à un facteur provoquant (par exemple, chirurgie, grossesse, utilisation d'œstrogènes) peuvent ne pas avoir besoin d'une anticoagulation à long terme, mais doivent bénéficier d'une prophylaxie lors de toute nouvelle situation à haut risque.

• Membres de la famille asymptomatiques présentant un génotype thrombophile - le risque d'une anticoagulation à long terme l'emporte sur les bénéfices. Envisager une prophylaxie à court terme pour couvrir les périodes de risque élevé de TEV.

Grossesse et période postnatale¹⁵

Contexte

• La grossesse et la période puerpérale augmentent le risque de TEV.

• L'embolie pulmonaire est une cause majeure et souvent évitable de mortalité maternelle au Royaume-Uni (bien que le risque absolu soit faible).

• Le risque commence au cours du premier trimestre et est plus important dans la période postnatale que dans la période anténatale, en particulier au cours de la première semaine postnatale.

• Les femmes atteintes de thrombophilie présentent un risque encore plus élevé (l'ampleur de l'augmentation du risque dépend du diagnostic spécifique).

Les Green Top Guidelines du Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) donnent des conseils détaillés pour réduire le risque de TEV chez toutes les femmes enceintes et postnatales, y compris celles dont la thrombophilie est connue ou suspectée ou qui ont des antécédents familiaux ou passés de TEV.¹⁵ Voir la section "Prévention : prophylaxie" dans l'article séparé sur la thromboembolie veineuse pendant la grossesse.

Complications potentielles de la thrombophilie

• Complications de la TEV.

• Complications de l'anticoagulation, le cas échéant.

• Complications de la grossesse :
  

  • Le syndrome des antiphospholipides est associé à la perte de grossesse.

  • La thrombophilie héréditaire peut être liée à des complications de la grossesse, notamment un risque accru de perte fœtale tardive, de pré-éclampsie et de retard de croissance intra-utérin. Toutefois, cette question reste débattue.^{16 17}

• Association possible avec la thrombose artérielle :
  

  • Il pourrait y avoir un lien entre la thrombophilie et la thrombose artérielle, bien que les preuves soient limitées.¹⁸ En tant que facteur contribuant à la maladie artérielle, la thrombophilie est moins importante que les facteurs de risque cardiovasculaire établis.¹

• Anxiété résultant des tests de thrombophilie et de leurs résultats.¹⁹

Pronostic⁴

La MTEV est une maladie multifactorielle. Le risque de MTEV dépend non seulement de la thrombophilie spécifique mais aussi d'autres facteurs tels que :

• Antécédents familiaux et antécédents de MTEV.

• La présence de toute autre thrombophilie (héréditaire ou acquise).

• Autres facteurs de risque de TEV (âge, immobilité, chirurgie, obésité, utilisation d'hormones et grossesse/post-partum).

Les risques de TEV se multiplient ; par exemple, le risque relatif de TEV pour les femmes hétérozygotes pour le facteur V Leiden est de 3 à 8 ; cependant, il passe à 35 à 50 en cas de contraception contenant des œstrogènes, puis à plusieurs centaines pour les femmes homozygotes pour le facteur V Leiden qui prennent de tels contraceptifs.

Dans le cas des tests de thrombophilie, il est difficile d'interpréter les résultats et de prédire le pronostic, pour les raisons suivantes :

• L'incidence de la thrombose chez les personnes atteintes de thrombophilie héréditaire est variable, allant de l'absence de thrombose à la récurrence d'une TEV à un âge précoce.

• De nombreuses personnes atteintes de thrombophilie héréditaire diagnostiquée uniquement par des examens de laboratoire ne présenteront pas d'événement thrombotique.

• L'absence d'identification d'une anomalie thrombophilique lors des tests de laboratoire ne prouve pas qu'il n'y a pas de thrombophilie.

• Les cliniciens peuvent surestimer le risque de thrombose et sous-estimer les risques de l'anticoagulation.