Moelle osseuse et insuffisance médullaire

Voir l'article séparé sur l'anémie aplastique.

Qu'est-ce que la moelle osseuse ?

La moelle osseuse est constituée d'une matrice de sinusoïdes tapissées de cellules épithéliales entrecoupées d'îlots de cellules érythropoïétiques encapsulées par des cellules de réticuline. La moelle osseuse est composée de moelle rouge et de tissu adipeux inactif (moelle jaune) en quantité à peu près égale.

La moelle osseuse se trouve principalement dans le bassin, les côtes et les extrémités des os longs du squelette axial. À la naissance, 100 % de la moelle est de type rouge actif, et elle est progressivement remplacée par du tissu adipeux au fur et à mesure que l'individu vieillit.

Certaines cellules érythropoïétiques sont des cellules souches. Les cellules souches pluripotentes sont capables de se renouveler et de se différencier en divers types de cellules, en fonction des facteurs de croissance qui agissent sur elles :¹

• Elles se différencient d'abord en cellules souches lymphoïdes ou myéloïdes.

• Les cellules souches lymphoïdes ne peuvent se transformer qu'en lymphocytes B, T ou NK.

• Les cellules souches myéloïdes passent par une série d'étapes en tant que cellules progénitrices et précurseurs pour former des érythrocytes, des plaquettes (via les mégacaryocytes), des basophiles, des leucocytes polymorphonucléaires, des monocytes/macrophages et des éosinophiles.

Le processus de différenciation est extrêmement complexe et fait intervenir des facteurs de croissance hématopoïétiques (HGF) pour réguler la production de cellules sanguines. Il existe de nombreux facteurs de croissance hématopoïétiques, notamment l'érythropoïétine, la thrombopoïétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de macrophages, les interleukines et le facteur de cellules souches. Les HGF recombinants sont utilisés dans un certain nombre de contextes thérapeutiques.

Insuffisance de la moelle osseuse²³

L'insuffisance de la moelle osseuse peut affecter les globules rouges (GR), les globules blancs (GB) et les plaquettes. Des déficits en une seule ligne ou une pancytopénie peuvent survenir. D'une manière générale, cette maladie peut être divisée en deux catégories : héréditaire ou acquise. Ces causes sous-jacentes peuvent entraîner des lésions ou des anomalies des cellules hématopoïétiques. Les causes comprennent

• Héréditaire, due à des mutations génétiques héritées ou spontanées - par exemple :

  • Anémie de Fanconi.

  • Anémie du diamant-blackfan.

  • Dyskératose congénitale.

  • Syndrome de Shwachman-Diamond.

  • Thrombocytopénie congénitale amégacaryocytaire.

  • Dysgénésie réticulaire.

• Acquis:

  • Auto-immunité (comme dans la plupart des cas d'anémie aplastique).

  • Agents antinéoplasiques (chimiothérapie) et autres agents pharmacologiques (par exemple, stéroïdes, AINS, allopurinol, médicaments antithyroïdiens, chloramphénicol, or) et poisons (par exemple, benzène).

  • Malignité entraînant une infiltration de la moelle osseuse - par exemple, lymphome, myélome multiple, carcinome, leucémie à cellules ciliées.

  • Myélodysplasie.

  • Radiations ionisantes (y compris la radiothérapie).

  • Virus(virus de l'hépatite B, virus d'Epstein-Barr, parvovirus B19).

  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

  • Carence en vitamine B12 ou en folate entraînant des défauts de maturation des cellules.

Quelle est la fréquence de l'insuffisance médullaire ? (Epidémiologie)³

Les causes héréditaires représentent 10 à 15 % des cas d'insuffisance médullaire, mais 30 % des cas se présentant chez l'enfant. Elle peut survenir à tout âge, avec un pic pour les syndromes héréditaires chez les enfants d'âge préscolaire.

Les causes acquises sont plus fréquentes chez les adultes plus âgés. Les syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire sont rares - l'anémie de Fanconi est la plus fréquente avec une incidence de 1 à 5 sur un million, bien qu'elle soit beaucoup plus fréquente dans certaines populations. L'incidence annuelle de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne et du syndrome myélodysplasique est estimée respectivement à 0,13 et 7 pour 100 000 habitants par an.⁴ L'incidence de l'anémie aplastique est de 2 à 3 par million et par an en Europe, bien qu'elle soit plus élevée en Asie de l'Est.⁵

L'insuffisance de la moelle osseuse est également un effet secondaire iatrogène fréquent de la radiothérapie et de la chimiothérapie.

Les personnes atteintes de syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire présentent un risque accru de tumeurs malignes, en particulier de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique, ainsi que de certaines tumeurs solides.²⁶

Symptômes de l'insuffisance médullaire (présentation)

Quelle qu'en soit la cause, le patient présente des signes et des symptômes :

• Anémie - fatigue, faiblesse, pâleur, essoufflement, tachycardie.

• Neutropénie - infections bactériennes récurrentes ou graves.

• Thrombocytopénie - ecchymoses faciles, pétéchies, saignements du nez et/ou des gencives.

Les syndromes héréditaires peuvent présenter d'autres caractéristiques cliniques typiques de l'affection, telles que des anomalies cutanées ou squelettiques. D'autres causes acquises spécifiques peuvent présenter des signes cliniques spécifiques tels qu'une hypertrophie du foie et/ou de la rate et/ou une lymphadénopathie.

Diagnostic différentiel

• Lupus érythémateux disséminé et hypersplénisme - peut provoquer une pancytopénie avec une moelle osseuse normale.

• Autres causes d'anémie.

Diagnostic de l'insuffisance médullaire (investigations)³⁷

Le point de départ est la NFS, la numération des réticulocytes et le film sanguin ; à partir de là, l'investigation sera guidée par les résultats de l'anamnèse, de l'examen et de ce rapport. La suite des investigations sera confiée au spécialiste.

• FBC :
  

  • Anémie normocytaire et normochrome avec un faible nombre de réticulocytes dans l'anémie aplasique et la myélodysplasie.

  • Numération leucocytaire et différentielle.

  • Thrombocytopénie.

  • L'examen du film sanguin peut révéler une macrocytose et une anisopoïkilocytose. Les neutrophiles peuvent présenter des granulations toxiques. Il peut y avoir des neutrophiles dysplasiques, des plaquettes anormales, des blastes ou d'autres cellules anormales, telles que des cellules ciliées.

• D'autres analyses sanguines peuvent être effectuées : ECBU, LFT, CRP, immunoglobulines, ferritine, B12, fibrinogène, folate, sérologie virale et érythropoïétine sérique (EPO).

• Ponction et biopsie de la moelle osseuse pour rechercher une morphologie myélodysplasique ou des anomalies cytogéniques clonales.

• Imagerie - l'échographie peut être utilisée pour rechercher une hypertrophie du foie, de la rate ou des ganglions lymphatiques évocatrice d'une tumeur maligne. La scintigraphie aux radionucléotides, l'IRM ou la tomographie par émission de positons (TEP) sont parfois utilisées pour examiner l'activité de la moelle osseuse.

• La cytométrie en flux doit être réalisée conformément aux lignes directrices établies pour dépister les patients chez qui l'on soupçonne une hématopoïèse maligne, y compris le syndrome myélodysplasique. La cytométrie en flux permet également de détecter les protéines ancrées à la GPI pour détecter les clones de PNH.

• Le diagnostic de l'anémie de Fanconi dépend de la détection d'aberrations chromosomiques (cassures, réarrangements, radiales, échanges) dans les cellules après culture avec un agent de réticulation inter-brins de l'ADN tel que le diépoxybutane (DEB) ou la mitomycine C (MMC).⁸

• Le séquençage des gènes peut être nécessaire pour confirmer les maladies héréditaires. Le choix de reporter le traitement dans l'attente du test génétique peut entraîner un retard important dans les thérapies définitives chez les patients atteints de pancytopénie sévère. En outre, le diagnostic erroné d'une insuffisance médullaire héréditaire peut exposer les patients à des traitements inefficaces, coûteux et toxiques. Un modèle d'apprentissage automatique a correctement prédit l'étiologie héréditaire ou immunitaire probable dans 79 % et 92 % des cas, respectivement.⁹

Prise en charge de l'insuffisance médullaire³¹⁰

La prise en charge dépend de la cause sous-jacente et du degré d'insuffisance de la moelle osseuse. Elle sera assurée par des hématologues spécialisés.

Transplantations

Le traitement définitif de l'insuffisance médullaire héréditaire et de certaines causes acquises est la greffe de moelle osseuse. L'amélioration des résultats est en partie due à un meilleur typage des tissus HLA, qui permet d'identifier des donneurs mieux compatibles. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques utilisant des protocoles basés sur la fludarabine a considérablement amélioré les résultats, en particulier chez les patients atteints d'anémie de Fanconi.¹¹

Transfusions

Des transfusions de sang ou de composants sanguins spécifiques tels que les plaquettes peuvent être nécessaires.

Pharmacologie

• La neutropénie fébrile est une urgence médicale et un traitement antibiotique agressif peut être nécessaire. Certains peuvent nécessiter des antibiotiques/antifongiques/antiviraux prophylactiques.

• Immunosuppression : lorsque la transplantation n'est pas envisageable, un traitement immunosuppresseur intensif est utilisé. En cas d'anémie aplasique sévère et d'inéligibilité à une greffe allogène, le traitement de référence est la globuline antithymocytaire (ATG) et la ciclosporine.⁵

• Les androgènes sont utilisés dans certains syndromes héréditaires tels que l'anémie de Fanconi et la dyskératose congénitale.

• Les corticostéroïdes ont un rôle à jouer dans certains syndromes héréditaires ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.

La thérapie cellulaire génique pourrait être une option pour le traitement des syndromes héréditaires de la moelle osseuse à l'avenir.