Syndrome d'Angelman

Qu'est-ce que le syndrome d'Angelman ?¹

Il s'agit d'une maladie génétique rare décrite pour la première fois en 1965 par Harry Angelman (1915-1996), un médecin anglais.

Le syndrome d'Angelman est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par un handicap cognitif sévère, un dysfonctionnement moteur, des troubles de l'élocution, une hyperactivité et des crises d'épilepsie fréquentes.

Le syndrome d'Angelman se caractérise par un comportement joyeux, des rires facilement provoqués, une courte durée d'attention, un comportement hypermotorique, des objets portés à la bouche, des troubles du sommeil et une affinité pour l'eau.

Génétique

Le syndrome d'Angelman est dû à une perturbation de l'UBE3A, exprimée par la mère et imprimée par le père, qui code pour une ubiquitine ligase E3. On reconnaît quatre mécanismes qui rendent l'UBE3A héritée de la mère non fonctionnelle :^{1 2}

• Délétion de la région critique de la SA sur le chromosome maternel 15q11-q13 (le type le plus courant).

• Disomie uniparentale paternelle (UPD) pour le chromosome 15.

• Défaut d'empreinte entraînant l'absence d'expression de la copie maternelle de l'UBE3A.

• Mutations de la copie maternelle de l'UBE3A.

L'UBE3A fait partie d'un petit groupe de gènes humains à empreinte. Cela signifie qu'il est exprimé, selon le parent d'origine, d'une manière spécifique aux tissus.³ Dans le cerveau, le gène UBE3A d'origine paternelle est réduit au silence et seule la copie héritée de la mère est active. Cependant, il existe un sous-groupe de patients présentant un diagnostic clinique de SA et pour lesquels aucune anomalie de l'UBE3A ne peut être identifiée.²

Dans la plupart des cas, la récidive est extrêmement rare - moins de 1 %. Cependant, certaines délétions sont familiales et comportent un risque de récurrence de 50 %. Lorsque les mutations de l'UBE3A sont héritées de l'allèle paternel de la mère, le risque de récurrence est également de 50 %.⁴

Prévalence

• Sa prévalence varie de 1 à 12 000.⁵

• Le diagnostic est généralement posé à l'âge de 3 à 7 ans, lorsque les caractéristiques cliniques et les comportements deviennent apparents.

Symptômes du syndrome d'Angelman (présentation)⁶

L'évolution prénatale et la naissance sont normales. Le périmètre crânien est normal à la naissance et il n'y a pas de malformations congénitales majeures. Le retard de développement est apparent à l'âge de 6 mois.

Des caractéristiques cohérentes

Signes moteurs

• Retard de développement fonctionnellement sévère.

• Les étapes de la motricité globale sont retardées :
  

  • Les enfants s'assoient à partir de 12 mois et marchent à partir de 3-4 ans.

  • 10 % ne marchent pas.

• Les jambes sont bien écartées et les pieds sont plats et tournés vers l'extérieur.

• Il existe des troubles du mouvement et de l'équilibre avec ataxie et tremblements des membres.

• À partir de 6 mois, l'enfant est agité et présente des mouvements irréguliers et grossiers qui l'empêchent de marcher, de se nourrir et d'attraper des objets.

• Il peut y avoir une marche sur les orteils ou une légère démarche de cabri.

• Ils ont tendance à se pencher en avant ou à faire des embardées lorsqu'ils courent.

Communication

• Il y a un trouble de la parole avec un usage minimal ou nul des mots.

• Les compétences en matière de communication réceptive et non verbale sont meilleures.

• Même dans les cas les plus fonctionnels, la conversation ne se développe pas.

• Les cas causés par l'UPD sont cliniquement moins graves, avec un vocabulaire allant jusqu'à 30 mots.

Comportement

• Il existe des comportements uniques - une combinaison de rires et de sourires, un comportement apparemment heureux et une personnalité excitable.

• Le rire est un événement moteur expressif et la plupart des stimuli le produisent.

• Les battements de mains sont fréquents, de même que les comportements hypermoteurs et la faible capacité d'attention, ce qui nuit à l'interaction sociale.

• Les enfants plus âgés ont tendance à pincer, à saisir et à mordre.

Caractéristiques fréquentes

Croissance

• Retard de croissance du périmètre crânien disproportionné.

• Microcéphalie absolue ou relative à l'âge de 2 ans ; 34 à 88 % présentent une microcéphalie absolue, définie comme se situant dans le centile inférieur de 2,5 %.

Epilepsie⁷

L'épilepsie est présente dans environ 90 % des cas et peut se manifester par de multiples types de crises, y compris l'état de mal épileptique non convulsif.⁸

• L'épilepsie apparaît le plus souvent entre 1 et 3 ans. Cependant, environ 25 % des patients développent une épilepsie avant l'âge d'un an.

• Différents types de crises généralisées sont les plus fréquents, les plus courants étant les crises myocloniques et les crises d'absence atypiques.

• Plus de 95 % des patients épileptiques peuvent avoir des crises quotidiennes, au moins pendant une période limitée de la petite enfance, et deux tiers d'entre eux développent des crises invalidantes. Les crises provoquées par la fièvre et l'apparition fréquente d'un état de mal épileptique non convulsif sont deux caractéristiques uniques.

• Les crises sont souvent pharmacorésistantes.
  

Sommeil

• Les troubles du sommeil sont également fréquents et se caractérisent souvent par des cycles veille-sommeil anormaux.⁸

• Les troubles du sommeil peuvent être liés à des profils sériques anormaux de mélatonine.⁹

• Un mauvais sommeil n'interfère pas de manière significative avec la vigilance diurne.

• Les problèmes de sommeil diminuent généralement à la fin de l'enfance et continuent de s'améliorer à l'adolescence et à l'âge adulte.

Caractéristiques associées

Moteur

• Le strabisme est présent dans 30 à 60 % des cas.

• Augmentation des réflexes tendineux.

• Bras levés et fléchis lors de la marche.

• Problèmes de poussée de la langue et de déglutition (entraînant des problèmes d'alimentation dans la petite enfance).

• Les troubles du mouvement sont presque universels chez les personnes atteintes de SA et se manifestent le plus souvent par une ataxie et des tremblements.⁸

Phénotype

• Hypopigmentation des yeux et de la peau, typiquement dans les cas de délétion - sensible au soleil.

• Mandibule proéminente avec une bouche large et des dents bien espacées.

• Occiput plat.

Comportement

• Bave fréquente.

• Mâchonnement excessif.

• Sensibilité accrue à la chaleur et fascination pour l'eau.

Diagnostic différentiel

• L'autisme présente plusieurs caractéristiques communes. Beaucoup d'entre eux reçoivent un diagnostic secondaire d'autisme. Cependant, les enfants atteints de SA ont tendance à être très sociables, contrairement à leurs pairs autistes typiques.

• Il existe un chevauchement important avec le syndrome de Rett.

• Les problèmes de déglutition et d'alimentation peuvent entraîner un retard de croissance, une intolérance au lactose ou un reflux gastro-œsophagien.

Enquêtes

• La structure du cerveau est normale au scanner ou à l'IRM. Cependant, s'il y a une anomalie, il s'agit généralement d'une légère atrophie corticale et/ou d'une légère diminution de la myélinisation.

• En présence de tests chimiques, hématologiques et métaboliques normaux et d'une imagerie cérébrale normale, une analyse chromosomique à haute résolution, incluant le matériel des deux parents, est entreprise.

• L'hybridation in situ par fluorescence (FISH) permet de détecter 80 à 85 % de toutes les délétions.

• Les tests de méthylation de l'ADN augmentent le taux de prélèvement.

Traitement et prise en charge du syndrome d'Angelman

Général

Les interventions suggérées sont les suivantes :

• Programmes de modification du comportement.

• Orthophonie.

• Ergothérapie.

• Physiothérapie.

• Formation parentale.

Le traitement comportemental peut être un moyen raisonnable de résoudre les problèmes de sommeil chez certains enfants atteints de SA.¹⁰

Les parents d'enfants atteints de SA présentent un risque accru de stress et de problèmes de santé mentale.¹¹ Ces problèmes doivent être abordés et gérés de manière appropriée.

L'éducation

Le programme d'éducation préscolaire le plus utilisé est "Portage".¹² Ce programme apporte une aide particulière en matière de langage, de socialisation, d'autonomie et d'aptitudes cognitives et motrices, en procédant par étapes à la maison.

Une déclaration de besoins éducatifs particuliers sera nécessaire pour les services spécialisés après 5 ans.

Pharmacologie

• Il est fréquent qu'une combinaison de traitements avec des anticonvulsivants soit nécessaire pour contrôler les crises.²

• Le valproate de sodium et le clonazépam sont les médicaments les plus efficaces et la carbamazépine est l'un des moins efficaces.⁸

• La mélatonine peut améliorer les habitudes de sommeil.

Pronostic

La gravité est très variable, allant d'une morbidité sévère et d'une mortalité précoce à des caractéristiques cliniques moins sévères et à un pronostic beaucoup plus favorable. Une étude portant sur des adultes atteints du syndrome d'Angelman (âge moyen de 24 ans, avec une fourchette de 16 à 50 ans) a été réalisée :¹³

• Des crises actives sont présentes dans 41 % des cas.

• 72% présentaient un dysfonctionnement du sommeil.

• Une constipation importante était présente dans 85% des cas.

• 32% étaient en surpoids ou obèses, l'obésité touchant de manière disproportionnée les femmes.

• La scoliose touchait 50 % d'entre eux, l'âge moyen au moment du diagnostic étant de 12 ans, et 24 % des personnes diagnostiquées avec une scoliose ont dû subir une intervention chirurgicale, une intervention qui touche les hommes de manière disproportionnée.

• 68 % d'entre eux sont capables de marcher de manière autonome.

• 13% étaient capables de prononcer 5 mots ou plus.

• Le comportement d'automutilation a été observé dans 52 % des cas.