Syndrome d'Angelman

Contexte¹

C'est un trouble génétique rare décrit pour la première fois en 1965 par Harry Angelman (1915-1996), un médecin anglais.

Le syndrome d'Angelman est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par une déficience cognitive sévère, une dysfonction motrice, une altération de la parole, une hyperactivité et des crises fréquentes.

Les caractéristiques comportementales du syndrome d'Angelman (SA) incluent une humeur joyeuse, un rire facilement provoqué, une courte durée d'attention, un comportement hypermoteur, le fait de porter des objets à la bouche, des troubles du sommeil et une affinité pour l'eau.

Génétique

Le syndrome d'Angelman est causé par la perturbation de l'UBE3A exprimé maternellement et imprimé paternellement, qui code pour une ligase ubiquitine E3. Quatre mécanismes qui rendent l'UBE3A hérité maternellement non fonctionnel sont reconnus :^{1 2}

• Suppression de la région critique AS sur le chromosome maternel 15q11-q13 (le type le plus courant).

• Disomie uniparentale paternelle (DUP) pour le chromosome 15.

• Un défaut d'empreinte causant l'absence d'expression de la copie maternelle de UBE3A.

• Mutations dans la copie maternellement héritée de UBE3A.

UBE3A fait partie d'un petit sous-ensemble de gènes humains qui sont imprimés. Cela signifie qu'il est exprimé, selon l'origine parentale, de manière spécifique aux tissus.³ In the brain, the paternally derived UBE3A gene is silenced, and only the maternally inherited copy is active. However, there is a subgroup of patients with a clinical diagnosis of AS for whom no abnormality of UBE3A can be identified.²

Dans la plupart des cas, la récurrence est extrêmement rare - moins de 1%. Cependant, certaines délétions sont familiales et comportent un risque de récurrence de 50%. Lorsque les mutations UBE3A sont héritées de l'allèle acquis paternellement de la mère, le risque de récurrence est également de 50%.⁴

Prévalence

• Sa prévalence varie de 1:12 000.⁵

• Le diagnostic est généralement posé entre 3 et 7 ans, lorsque les caractéristiques cliniques et les comportements deviennent apparents.

Présentation⁶

Le déroulement prénatal et la naissance sont normaux. Le périmètre crânien à la naissance est normal et il n'y a pas de malformations majeures. Un retard de développement est apparent à 6 mois.

Caractéristiques constantes

Signes moteurs

• Retard de développement fonctionnellement sévère.

• Gross motor milestones are delayed:
  

  • La position assise se fait à 12 mois ; la marche à 3-4 ans.

  • 10% échouent à marcher.

• Les jambes sont écartées et les pieds sont plats et tournés vers l'extérieur.

• Il existe des troubles du mouvement et de l'équilibre avec ataxie, ainsi que des mouvements tremblants des membres.

• Il y a des tremblements depuis 6 mois avec des mouvements irréguliers et grossiers qui empêchent de marcher, de se nourrir et d'atteindre des objets.

• Il peut y avoir une marche sur la pointe des pieds ou une démarche légèrement sautillante.

• Ils ont tendance à se pencher en avant ou à vaciller lorsqu'ils courent.

Communication

• Il y a une déficience de la parole avec peu ou pas d'utilisation de mots.

• Les compétences en communication réceptive et non verbale sont meilleures.

• Même dans les cas les plus fonctionnels, la conversation ne se développe pas.

• Les cas causés par l'UPD sont cliniquement moins sévères, avec un vocabulaire allant jusqu'à 30 mots rapportés.

Comportement

• Il y a des comportements uniques - une combinaison de rires et de sourires, une apparence de bonne humeur et une personnalité excitée.

• Le rire est un événement moteur expressif et la plupart des stimuli le produiront.

• Le battement des mains est courant, tout comme le comportement hyper-moteur et la courte durée d'attention, ce qui nuit à l'interaction sociale.

• Il y a une tendance à pincer, attraper et mordre chez les enfants plus âgés.

Caractéristiques fréquentes

Croissance

• Croissance retardée et disproportionnée du périmètre crânien.

• Microcéphalie absolue ou relative à l'âge de 2 ans ; 34-88% ont une microcéphalie absolue définie comme étant dans les 2,5% les plus bas du centile.

Épilepsie⁷

L'épilepsie survient dans environ 90 % des cas et peut se manifester par plusieurs types de crises, y compris le status epilepticus non convulsif.⁸

• Le début de l'épilepsie est le plus fréquent entre 1 et 3 ans. Cependant, environ 25 % des patients développent l'épilepsie avant l'âge d'un an.

• Les différents types de crises généralisées sont les plus fréquents, les types les plus courants étant les myocloniques et les absences atypiques.

• Plus de 95 % des patients épileptiques peuvent avoir des crises quotidiennes, au moins pendant une période limitée durant la petite enfance, et deux tiers des patients développent des crises invalidantes. Les crises provoquées par la fièvre et la survenue fréquente de l'état de mal épileptique non convulsif sont deux caractéristiques uniques.

• Les crises sont fréquemment pharmacorésistantes.
  

Sommeil

• Les troubles du sommeil sont également courants, souvent caractérisés par des cycles veille-sommeil anormaux.⁸

• Les troubles du sommeil peuvent être liés à des profils anormaux de mélatonine sérique.⁹

• Un mauvais sommeil n'interfère pas de manière significative avec la vigilance diurne.

• Les problèmes de sommeil diminuent généralement à la fin de l'enfance, avec une amélioration continue à l'adolescence et à l'âge adulte.

Caractéristiques associées

Moteur

• Le strabisme est présent dans 30 à 60 % des cas.

• Réflexes tendineux augmentés.

• Bras levés et fléchis en marchant.

• Problèmes de poussée de la langue et de déglutition (entraînant des problèmes d'alimentation chez le nourrisson).

• Les troubles du mouvement sont presque universels chez les personnes atteintes de SA, se manifestant le plus souvent par une ataxie et un tremblement.⁸

Phénotype

• Hypopigmentation des yeux et de la peau, typiquement dans les cas causés par une délétion - sensible au soleil.

• Mandibule proéminente avec une large bouche et des dents espacées.

• Occiput plat.

Comportement

• Salivation fréquente.

• Mâchonnement excessif.

• Sensibilité accrue à la chaleur et fascination pour l'eau.

Diagnostic différentiel

• There are several characteristics shared with autisme. Beaucoup reçoivent un diagnostic secondaire d'autisme. Cependant, les enfants avec le syndrome d'Asperger ont tendance à être très sociables, contrairement aux pairs autistes typiques.

• There is significant overlap with le syndrome de Rett.

• Swallowing and feeding problems may lead cases to present with un échec de croissance, les symptômes de l'intolérance au lactose ou reflux gastro-œsophagien.

Enquêtes

• Le cerveau est structurellement normal sur le scanner CT ou IRM. Cependant, s'il y a une anomalie, il s'agit généralement d'une atrophie corticale légère et/ou d'une myélinisation légèrement diminuée.

• En présence de tests chimiques, hématologiques et métaboliques normaux ainsi que d'une imagerie cérébrale normale, une analyse chromosomique à haute résolution, incluant le matériel des deux parents, est effectuée.

• La hybridation in situ par fluorescence (FISH) est capable de détecter 80-85% de toutes les délétions.

• Les tests de méthylation de l'ADN augmentent le taux de détection.

Gestion

Général

Les interventions suggérées incluent :

• Programmes de modification du comportement.

• Orthophonie.

• Ergothérapie.

• Physiothérapie.

• Formation parentale.

Le traitement comportemental peut être une méthode raisonnable pour traiter les problèmes de sommeil chez certains enfants atteints de SA.¹⁰

Les parents d'enfants atteints de SA ont un risque accru de niveaux élevés de stress et de problèmes de santé mentale.¹¹ These need to be addressed and managed appropriately.

Éducation

Le programme d'éducation préscolaire le plus couramment utilisé est 'Portage'.¹² This provides particular help with language, socialisation, self-help skills and cognitive and motor skills in a step-wise fashion at home.

A déclaration de besoins éducatifs particuliers will be required for specialist provision after 5 years.

Pharmacologique

• Il est courant qu'une combinaison de traitements avec des anticonvulsivants soit nécessaire pour contrôler les crises.²

• Le valproate de sodium et le clonazépam sont les médicaments les plus efficaces et la carbamazépine est l'un des moins efficaces.⁸

• Les habitudes de sommeil peuvent être améliorées par la mélatonine.

Pronostic

Il existe une variabilité très importante de la gravité, allant de la morbidité sévère et de la mortalité précoce à des caractéristiques cliniques moins sévères et un pronostic bien meilleur. Une étude sur des adultes atteints du syndrome d'Angelman (âge moyen de 24 ans, avec une plage de 16 à 50 ans) a trouvé :¹³

• Crises actives présentes chez 41%.

• 72% avaient des troubles du sommeil.

• Une constipation significative était présente chez 85%.

• 32% étaient en surpoids ou obèses, l'obésité touchant de manière disproportionnée les femmes.

• La scoliose a touché 50 % des personnes avec un âge moyen au diagnostic de 12 ans, et 24 % de ceux diagnostiqués avec une scoliose ont nécessité une intervention chirurgicale, une intervention affectant de manière disproportionnée les hommes.

• 68% ont pu marcher de manière autonome.

• 13% étaient capables de dire 5 mots ou plus.

• Un comportement d'automutilation a été observé chez 52%.