Syndrome de Rett

Qu'est-ce que le syndrome de Rett ?

Le syndrome de Rett est une maladie neurodéveloppementale liée au chromosome X qui se caractérise par la perte du langage parlé et de l'utilisation des mains, ainsi que par le développement de stéréotypies manuelles distinctives. Il s'agit d'un trouble envahissant du développement (TED).

Les TED sont un ensemble de maladies qui altèrent ou arrêtent le développement de l'enfant, ou provoquent sa régression.

Cette maladie a été signalée pour la première fois en 1966 par le Dr Andreas Rett (un neurologue pédiatrique autrichien), mais ce n'est que récemment qu'elle a été largement reconnue comme une entité pathologique distincte.

Pathogenèse

Le gène coupable, la protéine de liaison méthyl-CpG-2 (MECP2), a été découvert en 1999.¹ Ce gène, situé sur le chromosome Xq28, code pour une protéine impliquée dans la méthylation et la régulation de l'activité d'autres gènes.² Bien que les gènes cibles affectés soient inconnus, ils jouent manifestement un rôle crucial dans le développement du SNC.

Des mutations dans MECP2 sont trouvées chez 95-97% des personnes atteintes du syndrome de Rett typique. Cependant, dans les cas atypiques, seuls 50 à 70 % des cas présentent des mutations dans MECP2.³ La recherche préclinique a indiqué qu'il est possible de traiter ce syndrome.⁴

Il semble qu'il s'agisse d'une mutation sporadique ou d'une anomalie chromosomique affectant le chromosome X :⁵

• Il existe un petit sous-groupe de personnes atteintes qui présentent une variante de la maladie où la parole est préservée.

• L'inactivation variable du chromosome X (lyonisation) peut expliquer son mode de transmission non héréditaire, son expression phénotypique variable et sa rareté chez les garçons.

• Une mutation du gène CDKL5 (kinase dépendante de la cycline) peut être à l'origine d'une maladie sévère à début précoce, semblable au syndrome de Rett, qui s'accompagne souvent de crises d'épilepsie ou de spasmes infantiles.

• Une autre variante rare a été décrite, associée à un gène FOXG1 sur le chromosome 14q13.²

Quelle est la fréquence du syndrome de Rett ? (Epidémiologie)

Il s'agit d'une maladie modérément rare, mais d'une cause relativement fréquente de TED. Le syndrome de Rett touche environ 1 femme sur 10 000 à 1 femme sur 22 000 naissances vivantes.^{3 6}

Les estimations de la prévalence mondiale sont assez cohérentes et se situent entre 5 et 10 cas pour 100 000 femmes.⁷

Caractéristiques⁶

La cascade de symptômes cliniques avec un dysfonctionnement évolutif de la communication et une perte des compétences acquises et des performances motrices a été décrite dans un système de stades conçu pour aider les cliniciens à faire la distinction entre le profil de développement très peu spécifique au début de la vie et le profil plus spécifique du trouble à un stade ultérieur de la vie.⁸ Ces stades sont les suivants :

Stade 1 - arrêt du développement

• Généralement de 6 à 18 mois.

• Il a tendance à accuser un retard dans le développement de la motricité globale, à perdre le contact visuel et à se désintéresser du jeu.

• L'hypotonie peut être présente.

• Le dessin à la main est noté et constitue un élément très caractéristique.

• Les symptômes peuvent être vagues et la seule anomalie peut être une placidité inhabituelle par rapport à un enfant normal.

Stade 2 - détérioration ou régression rapide du développement

• Généralement âgés de 1 à 4 ans.

• Il peut s'agir d'un début soudain de détérioration avec un jour identifiable où les choses ont changé ; cependant, il peut s'agir d'un début et d'une progression plus subtils dans certains cas.

• Un retard de croissance précoce peut se manifester par un décalage du périmètre crânien par rapport à la courbe de croissance.

• Il existe des comportements similaires à ceux de l'autisme, avec une perte de la communication verbale et autre, de l'utilisation des mains et de l'interaction sociale.

• Les mouvements des mains sont anormaux lorsque le patient est éveillé, les mains étant généralement maintenues sur la ligne médiane ; il peut y avoir des trépignements, des applaudissements, des lavages de mains ou des mouvements de la main vers la bouche.

• Il peut y avoir des épisodes d'hyperventilation ou de rétention de la respiration.

• Il peut y avoir des périodes de vacuité (qui peuvent ressembler à certaines formes de crises partielles) et des crises proprement dites.

• Le sommeil est souvent perturbé. Il peut y avoir des difficultés à s'endormir ou des réveils fréquents au milieu de la nuit.

• Un strabisme intermittent peut être observé.

• L'enfant peut présenter une irritabilité.

• Les mains et les pieds froids sont fréquents et sont dus à une mauvaise perfusion résultant d'une altération du contrôle autonome. Les changements vasculaires secondaires à long terme entraînent des changements abiotrophiques dans les membres inférieurs et les pieds.

Stade 3 - phase stationnaire ou pseudostationnaire

• Ils sont généralement âgés de 2 à 10 ans.

• Il peut y avoir une amélioration du comportement, de l'utilisation des mains et des capacités de communication.

• Le contact visuel revient et la communication non verbale peut être exploitée.

• Il y a une déficience intellectuelle persistante avec des mouvements stéréotypés des mains.

• Une rigidité généralisée, un bruxisme et des mouvements de la langue peuvent survenir.

• Un dysfonctionnement moteur ou une dystonie peuvent être présents.

• Les anomalies respiratoires peuvent persister.

• Les enfants peuvent bien manger, mais prendre peu de poids et se situer très bas dans le tableau des centiles.

• L'alimentation peut commencer à présenter des difficultés en raison d'un dysfonctionnement de la motricité buccale.

Stade 4 - détérioration motrice tardive

• Elle survient généralement après l'âge de 10 ans.

• Les capacités cognitives, de communication et manuelles restent généralement stables.

• Des dysfonctionnements moteurs généralisés tels que la dystonie, l'hypertonie et le parkinsonisme peuvent se manifester.

• La marche peut s'arrêter.

• S'il y a des crises, elles tendent à être moins fréquentes à ce stade.

NB: l'épilepsie est présente dans près de 80 % des cas à un moment ou à un autre de leur vie. Les types de crises les plus courants sont les crises partielles complexes, tonico-cloniques, toniques et myocloniques.

Signes

Première étape

L'évaluation du développement révélera

• Retard de développement de la motricité globale.

• Perte du contact visuel.

• Décélération de la croissance révélée par les graphiques du poids, de la taille et du périmètre crânien.

• Hypotonie avec mimétisme.

Étape 2

• Des comportements similaires à ceux de l'autisme commencent à se manifester, en particulier une mauvaise interaction sociale, une mauvaise communication et une perte de langage.

• Les mouvements anormaux et stéréotypés de la ligne médiane de la main seront évidents.

• Des épisodes d'hyperventilation ou de rétention de la respiration peuvent être observés, ainsi que des épisodes de vacuité ou des crises d'épilepsie.

Étape 3

• Bruxisme (grincement des dents).

• Mouvements involontaires de la langue.

• Faible prise de poids.

• Scoliose.

Étape 4

• Dystonies.

• Rigidité.

• Quadriparésie.

• Perte de masse musculaire.

• Scoliose/kyphoscoliose.

• Restriction de la croissance.

• Anomalies respiratoires.

NB: les mouvements des mains et le contact visuel tendent à s'améliorer.

Diagnostic différentiel

Elles varient en fonction du stade de la maladie.

Diagnostic différentiel du syndrome de Rett en fonction du stade de la maladie

Critères diagnostiques du syndrome de Rett

Malgré la génétique moléculaire, le syndrome de Rett reste un diagnostic clinique. Les critères de diagnostic ont été mis à jour en 2010.⁹ Le diagnostic de syndrome de Rett doit être envisagé en cas de ralentissement postnatal de la croissance de la tête.

Syndrome de Rett typique ou classique
Pour cela, les éléments suivants sont nécessaires :

• Période de régression suivie d'une reprise ou d'une stabilisation.

• Tous les critères principaux et tous les critères d'exclusion ont été remplis.

• Les critères de soutien ne sont pas nécessaires, bien qu'ils soient souvent présents dans le syndrome de Rett typique.

Syndrome de Rett atypique ou variante
Pour cela, les éléments suivants sont nécessaires :

• Période de régression suivie d'une reprise ou d'une stabilisation.

• Au moins deux des quatre critères principaux.

• Cinq critères de soutien sur onze.

Les principaux critères
sont les suivants :

• Perte partielle ou totale des compétences manuelles acquises.

• Perte partielle ou totale du langage parlé acquis.

• Anomalies de la démarche : capacité réduite (dyspraxique) ou absence de capacité.

• Mouvements stéréotypés des mains, tels que les automatismes de tordre ou de serrer les mains, de taper dans les mains, de moucher et de se laver ou de se frotter les mains.

Critères d'exclusion pour le syndrome de Rett typique

• Lésion cérébrale secondaire à un traumatisme (périnatal ou postnatal), à une maladie neurométabolique ou à une affection grave.

• Infection provoquant des troubles neurologiques.

• Développement psychomoteur manifestement anormal au cours des six premiers mois de la vie.

Critères de soutien pour le syndrome de Rett atypique

• Troubles respiratoires en cas d'éveil.

• Bruxisme au réveil.

• Troubles du sommeil.

• Tonus musculaire anormal.

• Troubles vasomoteurs périphériques.

• Scoliose/kyphose.

• Restriction de la croissance.

• Petites mains et pieds froids.

• Rires et cris inappropriés.

• Diminution de la réponse à la douleur.

• Communication visuelle intense - "pointage du regard".

Comme les mutations MECP2 sont désormais identifiées dans certains cas avant toute preuve évidente de régression, le diagnostic de syndrome de Rett "possible" doit être posé pour les individus de moins de 3 ans qui n'ont perdu aucune compétence mais qui présentent des caractéristiques cliniques évocatrices du syndrome de Rett. Ces personnes doivent être réévaluées tous les 6 à 12 mois pour vérifier s'il y a des signes de régression. Si une régression se manifeste, le diagnostic doit alors être modifié en syndrome de Rett certain. Toutefois, si l'enfant ne présente aucun signe de régression à l'âge de 5 ans, le diagnostic de syndrome de Rett doit être remis en question.

Il a été démontré qu'un diagnostic précoce permettait aux familles d'éprouver moins de stress et de tension émotionnelle que celles dont le diagnostic était plus tardif.¹⁰

Enquêtes

Pour établir un diagnostic définitif, le séquençage du gène MECP2 est effectué par des laboratoires spécialisés.

• La neuro-imagerie peut être utilisée pour exclure d'autres causes des manifestations neurologiques.

• Un ECG et éventuellement un ECG de 24 heures peuvent être nécessaires, car il existe un lien avec les arythmies cardiaques.

• Les problèmes de motilité gastro-intestinale peuvent être examinés par déglutition barytée, endoscopie, manométrie et étude du pH.

• L'électroencéphalographie (EEG) peut être utilisée pour étudier les crises d'épilepsie, ainsi que l'enregistrement vidéo-EEG. Une polysomnographie et des examens du schéma et de la fonction respiratoires peuvent être nécessaires pour évaluer les personnes souffrant de troubles du sommeil ou d'anomalies respiratoires.

Traitement et prise en charge du syndrome de Rett

L'approche coordonnée d'une équipe spécialisée multidisciplinaire, de préférence avec une implication étroite de l'équipe de soins primaires, est le meilleur modèle de soins pour cette maladie complexe et est associée à une amélioration de la qualité de vie.¹¹ Une intervention précoce et une prise en charge complète du syndrome de Rett tout au long de la vie peuvent améliorer de manière significative la santé et la longévité des personnes atteintes.

Rett UK a récemment publié les lignes directrices nationales sur les meilleures pratiques en matière de gestion et de soins, qui s'adressent aux familles et aux professionnels de la santé.¹² Ils fournissent également les coordonnées des cliniques de traitement du syndrome de Rett au Royaume-Uni - voir "Autres lectures" à la fin de cet article.

Epilepsie
Il convient de l'examiner, en envisageant un enregistrement EEG-vidéo, en particulier pour évaluer les troubles nocturnes :

• Les périodes de vacance ne sont pas toujours dues à l'épilepsie et ne doivent donc pas nécessairement être traitées, à moins qu'il ne soit prouvé que les symptômes sont liés à des perturbations de l'EEG.

• Les antiépileptiques classiques tels que la carbamazépine et le valproate de sodium ont été utilisés avec succès.

• Les autres voies thérapeutiques comprennent les nouveaux médicaments antiépileptiques tels que le topiramate et la lamotrigine, les régimes cétogènes et les médicaments ou implants de stimulation du nerf vagal.

Syndrome du QT long
Ce syndrome doit être vérifié et pris en charge selon les conseils d'un spécialiste, afin de réduire le risque d'arythmies cardiaques fatales.

Mauvaises habitudes de sommeil
La mélatonine s'est révélée être une option thérapeutique potentielle pour la gestion du sommeil.¹³

Alimentation
C'est généralement un problème dans une certaine mesure, tout comme le maintien du poids, de sorte qu'un régime riche en calories et relativement riche en graisses est utile, et peut également aider certains patients épileptiques grâce à son effet cétogène :

• L'évaluation de la fonction motrice orale avec l'utilisation d'une position correcte et d'autres aides pratiques à l'ingestion et à la déglutition doit être explorée.

• Une alimentation complémentaire par voie nasogastrique ou par gastrostomie peut être utilisée.

• Si le traitement médical du reflux gastro-œsophagien est inefficace, des procédures chirurgicales telles que la fundoplication peuvent être utiles.

• La constipation peut être un problème et doit être surveillée et gérée avec soin.

Scoliose
Les cas de courbure vertébrale grave ou limitant la fonction peuvent bénéficier d'une intervention chirurgicale.

Ostéoporose
L'ostéoporose est fréquente chez les personnes atteintes du syndrome de Rett. Une supplémentation en vitamine D peut s'avérer nécessaire dans de nombreux cas.¹⁴

Communication
Cela peut être difficile, mais les moyens non verbaux doivent être évalués, explorés et améliorés autant que possible :

• L'utilisation de tableaux et d'autres aides visuelles à la communication peut s'avérer très utile.

Thérapie holistique
On pense qu'elle aide certains patients et elle semble être populaire auprès d'eux et de leur famille :¹⁵

• L'hydrothérapie, les massages et l'équitation ont été utilisés pour aider les patients et leurs familles à faire face à cette maladie.

• Les familles ont besoin d'un soutien social et parfois psychologique empathique ; des conseils et une assistance pour les interactions avec les autorités éducatives peuvent être bénéfiques. Les cris et les troubles nocturnes sont souvent des problèmes gênants.

• L'avis d'un expert peut être utile pour exclure une cause organique qui ne peut être communiquée ou pour trouver des solutions pratiques.

• Le domicile du patient peut nécessiter des adaptations et des aides pour améliorer la mobilité et la sécurité.

Aides à la mobilité
Il s'agit d'aides telles que

• Orthèses cheville-pied à charnière pour surmonter l'hypertonie, ce qui peut aider à maintenir une marche indépendante.

• Les attelles de main qui empêchent les mouvements stéréotypés de la main peuvent réduire l'automutilation et l'agitation lorsqu'elles sont particulièrement graves.

Thérapie future possible

La recherche continue d'évaluer le potentiel de l'édition de gènes ou de la thérapie de remplacement de gènes pour la prise en charge du syndrome de Rett.¹⁶

Complications

• Arythmies cardiaques.

• Déficience intellectuelle grave.

• Perte de la capacité de marcher.

• Troubles gastro-intestinaux.

• L'épilepsie.

• Cachexie.

• Des épisodes criants.

• Troubles nocturnes et mauvais sommeil avec une vigilance pouvant aller jusqu'à 18 heures par jour dans de nombreux cas.

• Difficultés pour les familles/soignants à faire face à la maladie.

Pronostic

• L'épilepsie débute généralement après l'âge de 4 ans et tend à s'atténuer à l'âge adulte.

• Le pronostic est variable en ce qui concerne les difficultés de développement :
  

  • Pour certains patients, il est normal d'acquérir et de conserver quelques compétences utiles en matière de main et de communication.

  • Environ 60 % des patients peuvent continuer à marcher à l'âge adulte.

  • Les autres ne marchent jamais, ou en perdent la capacité, car un dysfonctionnement moteur global s'installe.

• Le taux de mortalité annuel du syndrome de Rett classique a été estimé à environ 1,2 % au Royaume-Uni et peu de changements ont été constatés en matière de survie sur une période d'environ 30 ans.

• La plupart des décès surviennent entre 15 et 20 ans et sont dus à des causes liées à la maladie (par exemple, pneumonie et épilepsie).

• Toutefois, les personnes atteintes du syndrome de Rett ont un potentiel de survie prolongé, environ 60 % d'entre elles survivant jusqu'au début de l'âge mûr.¹⁷