Mucoviscidose

Qu'est-ce que la mucoviscidose ?

La fibrose kystique (FK) est une maladie touchant plusieurs organes, dont la prise en charge est optimale dans un cadre pluridisciplinaire, en collaboration avec un centre spécialisé dans la FK, et dont le traitement est adapté à chaque individu.

Le traitement conventionnel s'est considérablement amélioré au cours des dernières décennies. De nouvelles approches, telles que les traitements à base de gènes et de petites molécules, pourraient avoir davantage de potentiel pour stopper la progression de la maladie.

Génétique

La fibrose kystique est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique), situé sur le chromosome 7.¹Il existe au moins 2 000 mutations dans le gène CFTR. Des mutations différentes entraînent des phénotypes différents. Certaines mutations entraînent des formes moins graves de la maladie. Une étude a identifié certaines mutations qui semblent n'avoir aucun effet pathologique.² La mutation la plus courante dans la population blanche est la mutation delta-F508 (DF508).

CFTR est un canal chlorure répondant à l'ATP qui affecte également d'autres activités cellulaires, telles que le transport du sodium à travers l'épithélium respiratoire, la composition des glycoprotéines de surface des cellules et les défenses antibactériennes.

Quelle est la fréquence de la mucoviscidose ? (Epidémiologie)

La fibrose kystique est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente dans les populations blanches,³ bien qu'elle puisse toucher des personnes de n'importe quel groupe ethnique.⁴

• La prévalence dans la population blanche est de 1 pour 3 000 à 4 000 nouveau-nés,³ avec une fréquence de porteurs calculée de 1 sur 25.⁵ 11 319 personnes ont été enregistrées comme étant atteintes de FK dans le registre britannique de la FK en 2023.⁶

• Le seul facteur de risque est l'existence d'antécédents familiaux.

Pathogenèse

L'anomalie du gène CFTR explique la pathologie de la FK.

Transpiration riche en sodium

La sécrétion primaire du canal sudoripare est normale, mais la CFTR n'absorbe pas les ions chlorure, qui restent dans la lumière et empêchent l'absorption du sodium.

Insuffisance pancréatique

La production d'enzymes pancréatiques est normale, mais des défauts dans le transport des ions entraînent une déshydratation relative des sécrétions pancréatiques, provoquant leur stagnation dans les canaux pancréatiques.

Maladie biliaire

Un transfert d'ions défectueux à travers le canal biliaire entraîne une réduction du mouvement de l'eau dans la lumière, de sorte que la bile se concentre, provoquant un bouchon et des lésions locales.

Maladie gastro-intestinale

Des sécrétions de faible volume et de viscosité accrue, des changements dans le mouvement des fluides dans l'intestin grêle et le gros intestin et des sécrétions biliaires et pancréatiques déshydratées provoquent une carence en eau intraluminale.

Maladies respiratoires

La déshydratation des surfaces des voies aériennes réduit la clairance mucociliaire et favorise la colonisation bactérienne ; les défenses bactériennes locales sont altérées par les concentrations locales de sel et l'adhérence bactérienne est augmentée par des changements dans les glycoprotéines de surface des cellules.

Une colonisation bactérienne accrue et une clairance réduite entraînent des lésions pulmonaires inflammatoires dues à une réponse neutrophile exubérante impliquant des médiateurs tels que l'IL-8 et l'élastase neutrophile.

Symptômes de la mucoviscidose (présentation)

• As normal digestive function is possible with <5% pancreatic function, CF can present at any age.

• La présentation la plus courante est celle de problèmes respiratoires - généralement des infections récurrentes des voies respiratoires inférieures (IVRI) avec production chronique d'expectorations.

Cependant, le trypsinogène immunoréactif (IRT) est désormais mesuré sur une tache de sang séché obtenue sur la carte de Guthrie au sixième jour de vie. Les échantillons présentant des taux anormalement élevés d'IRT feront l'objet d'un dépistage de la mutation CFTR. Cette mesure a été introduite en 2007. Cela signifie donc que la présentation clinique de la fibrose kystique deviendra plus rare. Toutefois, il arrive que le dépistage échoue. La présentation de la FK varie en fonction de l'âge.

Présentation et diagnostic⁷

Signes

Il peut s'agir de

• Matraquage des doigts.

• Toux avec expectorations purulentes.

• Craquements.

• Respiration sifflante (principalement dans les lobes supérieurs).

• Volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) montrant une obstruction.

Les bébés diagnostiqués avec la FK ne présentent généralement aucun signe ou symptôme.

Diagnostic de la mucoviscidose (investigations)

• Le test de la sueur confirme le diagnostic et est sensible à 98 %. Concentration de chlorure >60 mmol/L avec une concentration de sodium inférieure à celle du chlorure à deux occasions distinctes.

• Test génétique moléculaire pour le gène CFTR.

• Radiographie ou tomodensitométrie des sinus - l'opacification des sinus est présente chez presque tous les patients atteints de FK.

• CXR ou CT du thorax.

• Test de la fonction pulmonaire - la spirométrie n'est pas fiable avant 6 ans.

• Microbiologie des expectorations - les agents pathogènes courants sont Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.

• Diverses analyses de sang sont généralement effectuées, notamment la numération formule sanguine, l'analyse des urines et de l'urine, la glycémie à jeun, les tests de la fonction hépatique et les taux de vitamines A, D et E.

• Analyse du sperme, le cas échéant.

Prise en charge de la mucoviscidose⁸

Les soins de la plupart des patients sont coordonnés par un centre tertiaire des FC.⁹ Toutefois, une étude australienne n'a pas constaté de différence entre les soins dispensés dans les centres spécialisés et ceux fournis par les services de proximité. Cette constatation peut être plus pertinente dans les régions isolées.¹⁰ Une étude allemande a montré que les patients atteints de FK appréciaient particulièrement le personnel de santé amical, accessible et communicatif.¹¹

Problèmes respiratoires

La plupart de la morbidité et de la mortalité associées à la FK sont dues à des maladies respiratoires où l'infection et l'inflammation chroniques entraînent des bronchectasies, une obstruction progressive des voies respiratoires, un cœur pulmonaire et, finalement, la mort.

Probablement en raison d'un traitement plus efficace des infections bactériennes classiques dans la FK, les problèmes liés aux isolats multirésistants de P. aeruginosa et aux organismes intrinsèquement résistants tels que Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans et les mycobactéries non tuberculeuses sont aujourd'hui de plus en plus fréquents. Le S. aureus résistant à la méticilline (SARM) est un problème croissant.

Les interventions suivantes sont couramment utilisées pour prévenir et traiter les problèmes respiratoires :

• Dans les stades précoces, avant l'infection, l'élimination du mucus, la prévention de l'infection et le maintien d'une bonne fonction pulmonaire sont les principaux objectifs.

• La physiothérapie thoracique doit être administrée deux fois par jour et cette fréquence est augmentée en cas d'exacerbations infectieuses.

• L'exercice physique supplémentaire est également bénéfique et doit être encouragé.

• Des échantillons réguliers de crachats sont envoyés pour une culture bactérienne.

• Les antibiotiques prophylactiques sont utilisés pour réduire la présence de S. aureus chez les enfants et pour prévenir les infections bactériennes secondaires lorsqu'un patient souffre d'une infection respiratoire virale aiguë présumée.

• Le choix des antibiotiques pour les exacerbations infectieuses dépend de l'organisme en cause.

• Les infections dues à des organismes moins courants nécessitent l'avis d'un spécialiste en microbiologie.

• Les patients atteints de P. aeruginosa ont un risque de décès 2 à 3 fois plus élevé sur une période de huit ans. Cette maladie est éradiquée par diverses combinaisons d'antibiotiques oraux, inhalés et intraveineux. Les protocoles d'éradication des pseudomonas avant la colonisation comprennent généralement des antibiotiques topiques (nébulisés) et systémiques.

  • Une étude Cochrane portant sur diverses combinaisons d'antibiotiques oraux (ciprofloxacine et azithromycine), de traitements inhalés (tobramycine, aztréonam et colistine) et de traitements intraveineux (ceftazidime et tobramycine) a révélé qu'il n'y avait pas suffisamment de preuves pour soutenir un régime antibiotique particulier par rapport à d'autres, mais que le traitement intraveineux ne semblait pas être supérieur aux antibiotiques oraux.¹²

  • Un traitement intraveineux à domicile à base de tobramycine ou d'amikacine est parfois utilisé lorsque du personnel dûment formé est disponible.¹³

• Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande de traiter les cas chroniques de P. aeruginosa avec de l'aztréonam, du colistiméthate sodique ou de la tobramycine en nébulisation.⁷ Pour les patients qui ne peuvent pas prendre la forme nébulisée, le NICE a recommandé des formulations de poudre sèche pour inhalation de colistiméthate sodique et de tobramycine.¹⁴
  

• Une revue Cochrane a trouvé des preuves insuffisantes pour suggérer un effet bénéfique significatif des bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action sur le VEMS et a recommandé des recherches supplémentaires sur les changements spirométriques par rapport à la ligne de base, sur la qualité de vie et sur les effets indésirables.¹⁵

• De même, un examen ultérieur a mis en évidence un niveau de certitude très faible concernant les effets des bronchodilatateurs inhalés à courte durée d'action.¹⁶

• La dornase alfa est une forme recombinante de désoxyribonucléase humaine et est administrée par nébulisation. Elle clive l'ADN dérivé des neutrophiles dans les expectorations afin de réduire la viscosité et donc de faciliter l'élimination des expectorations. Il a été démontré qu'il était associé à une amélioration de la fonction pulmonaire et peut-être à une réduction des exacerbations respiratoires. Cochrane a examiné le moment de l'administration avant et après le dégagement des voies respiratoires et n'a trouvé aucune différence chez les adultes. Les résultats chez les enfants suggèrent que l'inhalation avant le dégagement des voies respiratoires peut être plus bénéfique pour la fonction des petites voies respiratoires que l'inhalation après, mais les preuves sont très incertaines.¹⁷

• L'ibuprofène à forte dose peut ralentir la progression de la maladie pulmonaire, en particulier chez les enfants.¹⁸

• Il a également été démontré que l'azithromycine réduit l'inflammation et améliore la fonction respiratoire dans la FK. Toutefois, les bénéfices au-delà de six mois et la question de l'émergence d'une résistance nécessitent des recherches supplémentaires.¹⁹

• Une solution saline hypertonique administrée par nébulisation est souvent utilisée pour son action osmotique. D'autres agents osmotiques sont en cours de développement. Une revue Cochrane a trouvé des preuves à faible degré de certitude que le sérum physiologique hypertonique était un complément efficace à la physiothérapie pendant les exacerbations aiguës chez les adultes, et des preuves généralement insuffisantes pour déterminer son effet dans d'autres situations. Elle recommande que les recherches futures se concentrent sur le rôle de la solution saline hypertonique nébulisée en conjonction avec le traitement par modulateur du CFTR.²⁰

• Le mannitol en poudre sèche pour inhalation est recommandé par le NICE comme option pour le traitement de la mucoviscidose chez l'adulte :²¹
  

  • qui ne peuvent pas utiliser la rhDNase en raison d'une inéligibilité, d'une intolérance ou d'une réponse inadéquate à la rhDNase ; et

  • dont la fonction pulmonaire diminue rapidement (baisse du VEMS supérieure à 2 % par an) ; et

  • Pour lesquels d'autres agents osmotiques ne sont pas considérés comme appropriés.

• Une revue Cochrane n'a pas pu obtenir suffisamment de preuves de haute qualité pour conclure que les corticostéroïdes inhalés étaient bénéfiques dans la mucoviscidose.²²

• Les thérapies modulatrices de la CFTR constituent la première thérapie ciblée pour la FK. Ils corrigent les protéines CFTR défectueuses en améliorant la fonction, en augmentant la production ou en améliorant le traitement intracellulaire des produits du gène. Ils ciblent des mutations CFTR spécifiques, ce qui signifie que les patients doivent avoir un génotype particulier pour en bénéficier. Une revue Cochrane de 2023 a montré que la trithérapie (avec trois agents modulateurs de la CFTR) améliore des résultats importants, notamment la qualité de vie et le VEMS. Les bithérapies sont moins efficaces et les monothérapies n'ont pas apporté de preuves suffisantes d'un effet sur les critères d'évaluation importants sur le plan clinique.²³ Au moment de la rédaction de ce document, trois formulations différentes de modulateurs du CFTR étaient financées par le NHS England, sous réserve de certains critères.²⁴

• Au stade final, la prise en charge se concentre sur les complications courantes, notamment l'hémoptysie, le pneumothorax et l'insuffisance respiratoire.

• L'inscription sur la liste des transplantations pulmonaires ou cardiaques et pulmonaires doit être envisagée en cas d'insuffisance respiratoire. En raison de la rareté des organes de donneurs, environ un tiers des patients atteints de FK inscrits sur la liste meurent avant d'avoir reçu un poumon de donneur.²⁵

Polypes nasaux

50 % des adultes atteints de fibrose kystique présentent des polypes nasaux. Le traitement initial consiste en l'administration de stéroïdes par voie nasale ; en cas d'échec, une polypectomie est généralement pratiquée (50 % des polypes doivent être répétés dans les deux ans qui suivent).

Insuffisance pancréatique

Au moins 85 % des patients atteints de fibrose kystique présentent une insuffisance pancréatique. Celle-ci se manifeste généralement par un iléus méconial néonatal ou un retard de croissance, une stéatorrhée et une malnutrition pouvant entraîner une anémie, une carence en vitamines et parfois des œdèmes. Elle peut provoquer un prolapsus rectal, une intussusception, un volvulus et une obstruction.

L'insuffisance pancréatique doit être confirmée par la recherche d'élastase dans les selles, la présence de globules de graisse non fractionnés dans les selles ou la recherche de graisses fécales sur une période de 2 à 3 jours.

Les enzymes pancréatiques sont traditionnellement prescrites. Toutefois, une étude Cochrane a révélé qu'il n'existe pas de données probantes sur les risques et les avantages d'un traitement à long terme, ni sur le moment où les doses doivent être administrées.²⁶

Maintien d'un poids adéquat

Les patients doivent être pesés régulièrement. Ils auront des besoins énergétiques élevés, en particulier ceux qui souffrent d'infections thoraciques récurrentes ou ceux qui perdent beaucoup de graisse dans leurs selles. L'apport en protéines doit être au moins deux fois supérieur aux quantités normales recommandées.

• Malgré les problèmes mis en évidence dans l'étude Cochrane ci-dessus, le British National Formulary recommande de prendre les préparations d'enzymes entérosolubles avec, immédiatement avant ou juste après la nourriture pour obtenir une concentration optimale dans le duodénum. La dose est ajustée pour obtenir des selles normales. Des médicaments peuvent être nécessaires pour réduire la sécrétion d'acide, ainsi que des suppléments vitaminiques pour les vitamines liposolubles A, D et E.

• Un apport calorique élevé (130 % de la normale) est généralement nécessaire.²⁷
  

  • La comparaison entre la dépense énergétique réelle au repos (DER) et la DER prévue est un indicateur objectif de la gravité et de la progression de la maladie, ainsi que des besoins énergétiques. Il est prouvé que les patients ont récemment tendance à dépasser leurs besoins énergétiques et à développer une obésité. L'approche de l'ETR est utile pour comprendre ce phénomène.²⁸

  • La recherche soutient l'utilisation de régimes hypercaloriques chez les patients présentant une insuffisance pondérale, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la voie d'administration la plus efficace.

  • Si le patient ne parvient pas à maintenir son poids, une alimentation entérale par gastrostomie peut être nécessaire.

  • Rien ne prouve que les suppléments caloriques oraux soient bénéfiques pour les enfants atteints de FK. Les suppléments protéiques à court terme peuvent être bénéfiques pour les adultes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.²⁹

Maladie du foie³⁰

La maladie hépatique est observée chez 30 % des patients à l'âge adulte. L'insuffisance hépatique survient généralement tardivement, avec un pronostic inquiétant. Elle est fatale dans 2 à 4 % des cas de FK et constitue la troisième cause de décès chez les patients atteints de FK.

• En règle générale, les résultats des analyses de foie sont anormaux et doivent être traités avec prudence. Elles peuvent être le reflet d'une FK sans maladie hépatique, d'une maladie hépatique liée à la FK ou des effets secondaires d'un médicament.³¹

• Se manifeste généralement par une hépatosplénomégalie.

• L'échographie est un examen de confirmation utile. D'autres modes d'imagerie - par exemple, la scintigraphie - peuvent être nécessaires.

• L'acide ursodésoxycholique améliore le flux biliaire et produit une certaine amélioration, mais ne modifie pas l'évolution de la maladie hépatique chronique.

La transplantation hépatique doit être proposée aux patients fibro-kystiques présentant une insuffisance hépatique progressive et/ou des séquelles d'hypertension portale mettant en jeu le pronostic vital. Ces patients doivent également avoir une fonction pulmonaire relativement bonne, afin de favoriser leur survie à long terme.

Diabète et intolérance au glucose

Une étude danoise de 2014 a fait état d'une incidence de 12 à 14 % de diabète lié à la fibrose kystique chez les enfants de 11 à 16 ans, incidence qui est restée inchangée au cours des deux décennies précédentes.³²

• Le dépistage du diabète est effectué à intervalles réguliers.

• Un remplacement de l'insuline est généralement nécessaire, la dose étant ajustée pour correspondre à un apport alimentaire élevé. Une insulinothérapie précoce peut être bénéfique, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.³³

• Une revue Cochrane n'a pas trouvé de preuves concluantes significatives que les insulines à longue durée d'action, les insulines à courte durée d'action ou les agents hypoglycémiants oraux présentaient un avantage distinct les uns par rapport aux autres dans le contrôle de l'hyperglycémie ou des résultats cliniques associés au diabète lié à la fibrose kystique.³⁴

Santé reproductive et fertilité

Presque tous les hommes atteints de FK présentent une azoospermie obstructive avec une fonction sexuelle par ailleurs normale ; la spermatogenèse est normale mais il n'y a pas de canal déférent. Il convient d'offrir des conseils précoces sur l'infertilité et la numération des spermatozoïdes. La fécondation in vitro avec du sperme aspiré a été utilisée avec succès.

Women are generally of normal fertility but need genetic counselling. There is an inherent risk to pregnancy with severe lung disease (FEV1 <30% predicted).

Les descendants des patients atteints de FK seront porteurs de la mucoviscidose.

Problèmes psychologiques

La fibrose kystique est un fardeau énorme pour les patients et leurs familles. Cela s'explique par

• Le fait que la maladie raccourcisse la durée de vie.

• Les traitements longs prescrits.

• La morbidité persistante.

Les données probantes sur les interventions ou approches psychologiques visant à soutenir les personnes atteintes de FK et leurs soignants sont insuffisantes et des études multicentriques sont nécessaires.³⁵

Ostéoporose³⁶

Il existe un risque accru d'ostéoporose chez les patients atteints de FK. Environ un tiers des adultes atteints de FK souffrent d'ostéoporose.

Il faut recommander aux patients de prendre du calcium, de la vitamine D et des bisphosphonates, le cas échéant. Les patients passent généralement régulièrement des examens d'absorptiométrie biénergétique à rayons X (DXA).

Suivi des patients⁸

Les patients sont suivis régulièrement par leur spécialiste.

Les normes britanniques recommandent que

• Les patients devraient être examinés deux fois par an par une équipe multidisciplinaire travaillant dans un centre spécialisé.

• Les médecins généralistes devraient fournir des soins partagés en collaboration avec des spécialistes.

• Les enfants doivent être transférés vers des services pour adultes au plus tard à l'âge de 18 ans.

En général, les enquêtes suivantes sont effectuées à intervalles réguliers :

• Tests de la fonction pulmonaire.

• CXR.

• Scanner DXA.

• Glycémie.

• Cultures respiratoires.

• Échographie du foie.

• Taux de vitamine D.

Les anticorps contre la varicelle sont généralement recherchés et le vaccin contre la varicelle est généralement proposé aux enfants qui en ont besoin.

Tous les patients doivent être vaccinés chaque année contre la grippe. Ils doivent également recevoir le vaccin antipneumococcique.

Pronostic

L'amélioration marquée de l'espérance de vie au cours des deux dernières décennies est en grande partie le résultat de la centralisation des soins dans les centres de FK et d'un traitement agressif des symptômes.

• La survie médiane en 1999 était de 30 ans. L'espérance de vie prévue pour les patients est passée de 31 ans à 37 ans en l'espace d'une décennie.³⁷

• Une étude longitudinale britannique a fait état d'une survie estimée à 45-57 ans chez les hommes (en fonction de l'âge du diagnostic) et à 40 ans chez les femmes.³⁸

• Les femmes et les personnes ayant un statut socio-économique inférieur ont un pronostic plus défavorable.³⁹

• Il a été démontré que l'utilisation de la rDNase permettait d'améliorer sensiblement la survie des patients présentant un faible VEMS.⁴⁰

L'avenir