Néoplasie endocrinienne multiple de type 2

Qu'est-ce que la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ?

La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) est un syndrome cancéreux familial rare causé par des mutations du proto-oncogène RET. Le problème sous-jacent à tous les syndromes MEN est la défaillance d'un gène suppresseur de tumeur. Le défaut génétique de MEN2 se trouve sur le chromosome 10 (10q11.2) et a également été identifié pour MEN2A et MEN2B.^{1 2} La prévalence de MEN2 est d'environ 1 sur 35 000.³

Il existe une association entre le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) et le phaeochromocytome. La maladie MEN2 est subdivisée en MEN2A et MEN2B, avec les distinctions suivantes :⁴

• MEN2A :

  • Presque tous les patients atteints de MEN2A présentent une hyperplasie de la cellule C ou un cancer médullaire de la thyroïde, 50 % ont un phéochromocytome et 20 à 30 % une hyperparathyroïdie, mais l'incidence de ces manifestations dépend de la mutation RET sous-jacente.

  • Les patients atteints de MEN2A présentent une forme moins virulente de MTC que les patients atteints de MEN2B.

  • Les patients atteints de MEN2A ne présentent pas les anomalies phénotypiques des névromes des muqueuses et de l'habitus marfanoïde que l'on trouve chez les patients atteints de MEN2B.

• MEN2B :

  • Incidence de 100 % d'hyperplasie de la cellule C ou de cancer médullaire de la thyroïde, phéochromocytome dans 30 à 50 % des cas, névromes muqueux et, rarement, hyperparathyroïdie.

Un troisième sous-type de MEN2 est le MTC familial uniquement.⁵

Symptômes de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (présentation)⁴

• Les patients peuvent présenter des symptômes liés à la MTC, à l'hyperparathyroïdie ou au phéochromocytome. Les patients peuvent présenter des caractéristiques de phaeochromocytome ou d'hyperparathyroïdie, mais le risque de développer une MTC est très élevé dans la MEN2 (plus de 95 % chez les patients non traités).⁶

• La MTC peut se manifester dès l'âge de 2 mois.⁷

• Les symptômes peuvent inclure de l'hypertension, des sueurs épisodiques, de la diarrhée, des lésions cutanées prurigineuses ou une masse dans le cou (qui peut provoquer des symptômes de compression).

• L'hypercalcémie peut entraîner une constipation, une polyurie, une polydipsie, des troubles de la mémoire, une dépression, une néphrolithiase, une intolérance au glucose, un reflux gastro-œsophagien et de la fatigue.

• Environ 40 % des patients atteints de MEN2 développent un phaeochromocytome.⁸

• Le lichen amyloïdose cutané de MEN2A se présente sous la forme de multiples papules prurigineuses, hyperpigmentées et lichénoïdes dans la région scapulaire du dos.

MEN type 2A⁹

Le MEN2A est également connu sous le nom de syndrome de Sipple.

• Celles qui ne sont pas identifiées par le dépistage se présentent généralement au cours des quatrième et cinquième décennies.

• La MTC est présente chez presque tous les patients atteints de MEN2A et constitue généralement la première manifestation de la maladie, tandis que le phaeochromocytome est présent chez 30 à 50 % d'entre eux et l'hyperparathyroïdie chez environ 20 % des patients atteints de MEN2A.

• L'hyperplasie parathyroïdienne est présente chez 80 % des patients atteints de MEN2A, mais seulement 20 % d'entre eux présentent une hypercalcémie. Les autres sont identifiés au moment de la thyroïdectomie. L'hyperparathyroïdie est la manifestation la moins fréquente du syndrome MEN2A et se manifeste généralement après l'âge de 30 ans.

• Une néphrolithiase, une néphrocalcinose ou une maladie rénale chronique peuvent survenir.

• La parathyroïdectomie doit être pratiquée chez les patients présentant une hypercalcémie et, chez les autres patients, les glandes grossièrement hypertrophiées doivent être retirées au moment de la thyroïdectomie.

MEN type 2B

• Le syndrome MEN2B se caractérise par le développement précoce d'un MTC agressif. Des phéochromocytomes multiples et bilatéraux apparaissent chez 50 % des patients.³

• Les patients ont tendance à se présenter beaucoup plus tôt que ceux atteints de MEN2A. Cela permet une intervention précoce, car les névromes sont généralement antérieurs à la MTC et au phaeochromocytome.

• Presque tous les patients présentent un habitus de type Marfan, généralement associé à des anomalies squelettiques, en particulier une épiphyse fémorale glissée.

• La maladie de MEN2B se caractérise également par l'apparition, au début de la vie, de multiples névromes des muqueuses. Les névromes sont généralement oculaires et buccaux, provoquant des nodules jaune blanchâtre ou roses sur la face antérieure de la langue, des lèvres et des paupières, avec un épaississement de la muqueuse et souvent une éversion des paupières inférieures. Les neuromes se présentent sous la forme de :¹⁰
  

  • Des bosses scintillantes autour des lèvres, de la langue et de la muqueuse buccale.

  • Des bosses sur les paupières, qui sont souvent épaissies - les névromes peuvent également apparaître sur la cornée et la conjonctive.

• La ganglioneuromatose intestinale touche environ 75 % des cas. Les névromes touchent les nerfs autonomes des plexi myentériques et sous-muqueux et peuvent entraîner une mauvaise tétée, avec un retard de croissance, une constipation, une diarrhée, une pseudo-obstruction récurrente, un mégacôlon toxique et, parfois, une dysphagie et des vomissements, éventuellement dus à une achalasie.

• Les patients atteints de la maladie MEN2B présentent souvent des anomalies de la colonne vertébrale et des os des pieds et des cuisses. Beaucoup ont des membres longs et des articulations lâches. Ces caractéristiques, ainsi que l'épaississement des lèvres et des paupières, sont associées à l'habitus marfanoïde (caractéristiques du syndrome de Marfan). L'arête nasale peut être élargie.

• L'atteinte des nerfs périphériques moteurs et sensitifs peut provoquer une atrophie musculaire péronière (syndrome de Charcot-Marie-Tooth).

• Le retard de la puberté est une caractéristique commune.

Carcinome médullaire de la thyroïde

Voir aussi l'article séparé sur le cancer de la thyroïde.

Dans la NEM2, la lésion initiale de la thyroïde est une hyperplasie des cellules C, qui a été constatée dès l'âge de 3 ans dans la NEM2A et qui peut être présente à la naissance dans la NEM2B. Au cours des 5 à 10 années suivantes, la MTC microscopique se développe et finalement les tumeurs macroscopiques deviennent apparentes. La MTC se présente généralement sous la forme d'une masse ou d'une douleur au niveau du cou vers l'âge de 15 à 20 ans. Cependant, plus de 50 % de ces patients ont déjà des métastases au niveau des ganglions lymphatiques cervicaux.

Le MTC peut se présenter sous la forme d'une masse thyroïdienne. La propagation locale peut entraîner un enrouement, une dysphagie et une dyspnée. La diarrhée peut également survenir. Des métastases peuvent apparaître, en particulier dans les poumons, le foie et les os. Les syndromes paranéoplasiques sont rares mais peuvent inclure le syndrome de Cushing ou le syndrome carcinoïde. Les examens comprennent une échographie, un dosage de la calcitonine (élevé) et une ponction à l'aiguille fine, ainsi qu'un test ADN pour les cas familiaux. Les indicateurs pronostiques défavorables sont l'âge avancé, les lésions de haut grade et la résection chirurgicale incomplète de la lésion.

Phaeochromocytome^{11 12}

Voir aussi l'article séparé sur le phéochromocytome.

• Le phéochromocytome survient dans 50 % des cas de NEM2. Les phéochromocytomes chez les patients atteints de MEN2 sont généralement découverts dans les surrénales après la présentation d'une MTC.

• Environ 70 % sont bilatéraux, presque tous sont bénins et ils sont rarement extra-surrénaliens.

• Ils produisent une sécrétion excessive d'adrénaline (épinéphrine) entraînant une tachycardie, des palpitations, une hypertension et des maux de tête.

• Les examens comprennent les concentrations plasmatiques de métanéphrines libres (ou les métanéphrines libres dans l'urine) et l'imagerie par tomodensitométrie ou IRM. Des résultats faussement positifs peuvent se produire et la spécificité de la tomodensitométrie et de l'IRM peut varier de 50 à 90 %. La tomographie par émission de positons (TEP) est également utilisée pour le diagnostic.

• Le traitement est chirurgical et la chirurgie laparoscopique est de plus en plus utilisée. Dans l'ensemble, la moitié des patients atteints de phéochromocytomes malins restent en vie pendant cinq ans.

Complexe de Carney¹³

Le complexe de Carney est une forme rare et distincte de la NEM, caractérisée par une maladie pigmentée primaire de la corticosurrénale, un adénome hypophysaire, des tumeurs des cellules de Sertoli, des nodules thyroïdiens et d'autres caractéristiques non endocriniennes. Les caractéristiques les plus fréquemment associées sont les myxomes cardiaques et cutanés, les schwannomes mélanotiques et les lentigines.

Diagnostic de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2

Le diagnostic de MEN2 est établi lorsqu'une variante pathologique de RET est détectée par un test génétique moléculaire.⁴

• Le test de dépistage du phéochromocytome consiste à rechercher dans les urines de 24 heures un taux élevé de catécholamines et de métabolites de catécholamines, en particulier l'acide vanillyl-mandélique (VMA).

• Une suspicion clinique ou des valeurs élevées de catécholamines urinaires exigent une IRM abdominale. Une scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) est utile pour localiser les phéochromocytomes.

• La présence d'une concentration élevée de calcitonine dans le plasma permet de suspecter la présence d'une MTC. Il s'agit d'un marqueur spécifique et sensible. Dans les tests de provocation, la concentration de calcitonine plasmatique est mesurée avant et deux et cinq minutes après l'administration intraveineuse de calcium.

• Les tumeurs thyroïdiennes peuvent être examinées initialement par échographie et aspiration à l'aiguille fine.

• Les anomalies parathyroïdiennes sont diagnostiquées en cas d'élévation simultanée des taux de calcium sérique et d'hormone parathyroïdienne, accompagnée d'un rapport calcium/créatinine urinaire élevé.

Voir également les articles distincts sur les cancers de la thyroïde, le phéochromocytome et l'hyperparathyroïdie.

Dépistage de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2⁴

Le dépistage génétique permet d'identifier les porteurs de gènes avec une grande précision (98 %). Si l'analyse initiale des séquences est négative et que la suspicion clinique d'un syndrome génétique reste élevée en raison des antécédents familiaux, des caractéristiques physiques, du jeune âge au moment du diagnostic ou des résultats pathologiques dans la thyroïde tels qu'une hyperplasie étendue des cellules C ou une MTC bilatérale, il convient d'envisager le séquençage du gène entier.

Les patients qui présentent une MTC, même si leurs antécédents familiaux sont négatifs, doivent faire l'objet d'un dépistage des mutations RET, car jusqu'à 25 % d'entre eux seront atteints d'un syndrome héréditaire. Des antécédents familiaux négatifs ne permettent pas d'exclure les patients des tests génétiques, car environ 40 % des porteurs du gène MEN2A ne développent pas de maladie cliniquement apparente. Les mutations de novo sont rares dans la MEN2A (jusqu'à 10 %), contrairement à la MEN2B, où les mutations de novo sont plus fréquentes (45 % des porteurs du gène A883F et 84 % des porteurs du gène M918T).

Tous les patients en âge de procréer porteurs de mutations RET, en particulier ceux qui présentent des mutations dans les codons 634 et 918, devraient se voir proposer un conseil génétique et être informés des avantages et des risques potentiels des options de procréation, telles que le diagnostic prénatal et le test de diagnostic préimplantatoire. L'option du test génétique sur la progéniture devrait être discutée avec les futurs parents, où le test pourrait être envisagé soit directement après la naissance, soit à un âge plus avancé, en fonction de la mutation spécifique dans la famille ainsi que des préférences individuelles des parents.

Les patients à risque ou atteints de MTC, lorsque le test génétique n'est pas possible, doivent être surveillés pour la MTC, le phaeochromocytome et l'hyperparathyroïdie.

Prise en charge de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2

Principes généraux

Dans le cadre du MEN2, les objectifs de gestion sont les suivants

• Identifier les personnes porteuses de mutations germinales de la protéine RET associées à la maladie MEN2 avant que les symptômes ne se développent.

• Réduire la morbidité et la mortalité chez les personnes les plus à risque par une thyroïdectomie prophylactique ou un dépistage de la MTC, et par un dépistage du phaeochromocytome et de la maladie parathyroïdienne avant l'apparition des symptômes.

Opérer des patients atteints de phéochromocytome ou de syndrome carcinoïde peut représenter un grand défi pour l'anesthésiste.¹⁴

Si la maladie est confirmée, un conseil génétique est nécessaire.¹⁵ Les brochures et les diverses sources d'information destinées aux patients sont très utiles.

MEN2A

• Le traitement de l'hyperplasie médullaire des surrénales ou du phéochromocytome est la surrénalectomie bilatérale, car l'incidence de la maladie bilatérale est élevée et la mortalité due au phéochromocytome dans la NEM2 est d'environ 15 %, généralement en raison d'une mort subite.

• Si une lésion surrénalienne est identifiée en même temps que la MTC, la surrénalectomie doit être effectuée en premier.

• La thyroïdectomie totale est recommandée dès l'âge de 3 ans pour les patients atteints de MEN2A s'ils sont porteurs de la mutation génétique.

• Hyperparathyroïdie : une parathyroïdectomie subtotale est conseillée, ainsi qu'une thymectomie cervicale en raison du risque accru de glandes parathyroïdes surnuméraires. L'hyperparathyroïdie persistante ou récurrente est inhabituelle et moins susceptible de se produire chez les patients atteints de MEN2A que chez les patients atteints de MEN1.

MEN2B

• Chez les patients présentant une mutation génétique pour MEN2B, une thyroïdectomie totale prophylactique précoce est recommandée.¹⁶

• Chez les patients non identifiés par le dépistage, la thyroïdectomie doit toujours être pratiquée, à moins qu'il n'y ait des métastases à distance, généralement au niveau des poumons ou du foie. Il est probable que tous les patients dont les tumeurs sont palpables présentent des métastases dans les ganglions lymphatiques locaux. Il convient donc de procéder à une dissection des ganglions lymphatiques centraux, probablement avec un échantillonnage des ganglions latéraux pour rechercher une extension.

• Les marqueurs les plus utiles dans le suivi des MTC sont la calcitonine plasmatique et l'ACE.¹⁷

Pronostic⁴

Le MTC est la principale cause de décès dans la MEN2. Le phéochromocytome ne semble pas être associé à une survie plus courte. Avec la présence de certaines mutations RET, la calcitonine sérique et le nombre de métastases ganglionnaires, ces paramètres sont des facteurs importants qui influencent le pronostic. La survie globale à 10 ans des patients atteints de MTC était de 64 % dans une étude de population menée au Danemark.

Le stade de la maladie est l'un des facteurs pronostiques les plus importants : La survie à 10 ans spécifique à la maladie pour les patients atteints de MTC est de 98%, 93%, 87% et 53% pour les stades I à IV, respectivement. Chez les enfants atteints de MTC, un stade plus élevé de la maladie indique également un pronostic plus défavorable.

Le taux de survie à 10 ans chez les patients atteints de MEN2A (97%) est meilleur que chez les patients atteints de MEN2B (76%), ce qui pourrait être influencé par une apparition plus précoce de la maladie et un retard dans le diagnostic de la MTC chez les patients atteints de MEN2B (de novo).

Autres syndromes associés à la néoplasie endocrinienne

Il existe d'autres syndromes qui se recoupent avec les syndromes MEN, notamment :¹⁸

• Les phéochromocytomes peuvent être associés à des tumeurs des îlots pancréatiques seules, ou en combinaison avec d'autres syndromes - par exemple, avec un prolactinome dans le cadre d'un syndrome mixte MEN.

• Syndrome de von Hippel-Lindau.¹⁹ Ce syndrome est associé à une incidence élevée de phaeochromocytomes, de tumeurs des îlots de Langerhans, d'hémangioblastomes cérébelleux, d'angiomes rétiniens et de carcinomes des cellules rénales.

• La neurofibromatose de type I (syndrome de von Recklinghausen) est souvent associée à un phaeochromocytome et, rarement, à un somatostatinome duodénal et à un MTC.