Hyperprolactinémie et prolactinome

Qu'est-ce que l'hyperprolactinémie ?¹

L'hyperprolactinémie est définie comme un niveau élevé de prolactine dans le sang. Notez que les niveaux de prolactine sont normalement élevés pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que lors d'un stress sévère.

Les prolactinomes sont des tumeurs bénignes de l'hypophyse qui produisent de la prolactine.

La prolactine est produite dans les cellules lactotropes de l'hypophyse antérieure, sous le contrôle inhibiteur de la dopamine. La production de prolactine peut être stimulée par divers facteurs : les antagonistes des récepteurs de la dopamine, l'hormone de libération de la thyrotropine (TRH), le peptide intestinal vasoactif (VIP) ou le facteur de croissance épidermique, et par la succion d'un nourrisson.²

La prolactine est également produite en dehors de l'hypophyse (prolactine extra-hypophysaire), y compris dans les follicules pileux, le tissu adipeux et les cellules immunitaires.

Effets de l'augmentation de la prolactine

• Chez les femmes, l'hyperprolactinémie inhibe la sécrétion de gonadotrophines (hormone folliculo-stimulante (FSH) et hormone lutéinisante (LH)), entraînant des dysfonctionnements menstruels. Elle peut également causer galactorrhoea.

• Chez les hommes, l'hyperprolactinémie a un effet direct et réversible sur l'hypothalamus, provoquant un hypogonadisme secondaire qui entraîne une diminution de la libido et dysfonction érectile.

Causes de l'hyperprolactinémie (étiologie)^{1 3 4 5 6}

Les causes courantes sont les prolactinomes, l'hypothyroïdie, et induit par des médicaments (par exemple, antipsychotiques).

Des niveaux élevés de prolactine peuvent être causés directement par une sécrétion de prolactine tumeur hypophysaire; ou indirectement par une tumeur hypophysaire non sécrétante qui empêche la dopamine (qui inhibe la libération de prolactine) d'atteindre les cellules normales produisant la prolactine.

'Causes 'physiologiques'

• Grossesse.

• Post-partum.

• Stimulation mammaire.

• Stress - physique (y compris l'exercice excessif) ou psychologique - y compris la ponction veineuse.

• Macroprolactinémie :
  

  • Cela se réfère à la prolactine de masse moléculaire élevée, principalement des complexes de prolactine monomérique avec des immunoglobulines (complexes d'autoanticorps de prolactine).

  • Ces molécules plus grandes ont une faible bioactivité et un taux de clairance prolongé similaire à celui des immunoglobulines.

  • Selon l'immunoessai utilisé, la macroprolactinémie peut représenter 25 % des cas d'hyperprolactinémie documentés en laboratoire.

  • Considérez cette cause chez un patient asymptomatique avec hyperprolactinémie et consultez le personnel de laboratoire (voir 'Investigations', ci-dessous).

Causes intracrâniennes

• Tumeurs hypophysaires:
  

  • Des niveaux anormalement élevés de prolactine peuvent être causés par une tumeur hypophysaire sécrétant de la prolactine ou par une tumeur hypophysaire non sécrétante qui empêche la dopamine (hormone inhibitrice de la libération de prolactine) d'atteindre les cellules normales produisant de la prolactine.

  • Prolactinomes :
    

    • Microprolactinomes (les plus courants, environ 90%).

    • Macroprolactinomes (>10 mm de taille - environ 10%).

    • Tumeur hypophysaire ou hypothalamique comprimant la tige pituitaire - par exemple, craniopharyngiome.

    • Les prolactinomes surviennent chez environ 20 % des patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1).

• Traumatisme crânien (par exemple, en raison de la perturbation de la tige pituitaire).

• Chirurgie cérébrale et radiothérapie.

• Post-ictal - dans les heures suivant une crise.

Causes endocriniennes et métaboliques

• Hypothyroïdie (due à une synthèse accrue de TRH).

• Syndrome de Cushing.

• Cirrhose du foie.

• Syndrome des ovaires polykystiques.

• Maladie cœliaque (éventuellement).⁷

Médicaments

• Antagonistes des récepteurs de la dopamine - par exemple, dompéridone, métoclopramide, neuroleptiques/antipsychotiques :

  • 40-90% des patients prenant des antipsychotiques typiques - par exemple, phénothiazines ou butyrophénones.

  • 50-100% des patients prenant de la rispéridone.

• Agents déplétant la dopamine - par exemple, la méthyldopa.

• Antidépresseurs - par exemple, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

• Vérapamil (affecte 8,5 % des patients).

• Opiacés.

• Inhibiteurs de protéase.

• Bezafibrate.

• Omeprazole.

• médicament antagoniste des récepteurs H₂Antagonistes des récepteurs.

• Œstrogènes, anti-androgènes.

• Cyproheptadine.

• Cocaïne.

Autres causes

• Chirurgie ou traumatisme de la paroi thoracique.

• Sarcoïdose.

• Histiocytose à cellules de Langerhans.

• Idiopathique - un diagnostic d'exclusion.

Classification du prolactinome³

• Microadénomes : <10 mm.

• Macro-adénomes : >10 mm.

• Adénomes hypophysaires géants : >40 mm.

• Prolactinomes malins (très rares).

Certains tumeurs hypophysaires peuvent survenir dans le cadre d'un syndrome clinique. Dans néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN1), un trouble génétique autosomique dominant, des adénomes hypophysaires (le plus souvent des prolactinomes) surviennent en association avec parathyroid tumeurs et tumeurs des cellules des îlots pancréatiques.

Épidémiologie de l'hyperprolactinémie

Prévalence

L'hyperprolactinémie est un problème relativement courant et semble être en augmentation. La prévalence de l'hyperprolactinémie dans une étude au Royaume-Uni était de 0,23 %.⁸ On pense que la prévalence croissante est due à une combinaison d'une augmentation des tests et d'une augmentation des causes liées aux drogues.

Dans la même étude, la cause de l'hyperprolactinémie était :

• Trouble hypophysaire 45,9 %.

• Induit par les médicaments 45,9%.

• Macroprolactin 7.5%.

• Hypothyroïdie 6,1 %.

• Idiopathique 15,0 %.

L'incidence globale de l'hyperprolactinémie était 3,5 fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes, et les taux les plus élevés étaient chez les femmes âgées de 25 à 44 ans.

Prolactinome²

• Les prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires sécrétant des hormones les plus courantes : 40 % de toutes les tumeurs hypophysaires sont des prolactinomes.

• La prévalence est diversement rapportée entre 6 et 50 pour 100 000 habitants.⁴

• Une explication possible de l'incidence plus élevée des prolactinomes chez les femmes préménopausées est un taux de diagnostic plus élevé, car dans ce groupe, il y aura des symptômes plus évidents (oligoménorrhée ou l'infertilité).³

• Les prolactinomes géants sont rares (2-3% de tous les prolactinomes) mais sont 9 fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes.⁹

• Les prolactinomes sont très rares chez les enfants, représentant 2% de tous les tumeurs intracrâniennes.¹⁰

Facteurs de risque

Il existe un risque significatif d'augmentation de la taille de la tumeur pendant la grossesse, en particulier avec un macroadénome.

Symptômes de l'hyperprolactinémie^{1 3 4}

Le comportement des tumeurs sécrétant de la prolactine est déterminé par leur taille lors de la présentation; les microprolactinomes s'étendent rarement pour devenir des macroprolactinomes. Symptômes et signes endocriniens :

• Femmes :
  

  • Les symptômes courants de sont aménorrhée, oligoménorrhée, cycles anovulatoires et galactorrhée.

  • Ils peuvent également avoir l'infertilité, l'hirsutisme et libido réduite.

• Hommes :
  

  • Les effets hormonaux des niveaux élevés de prolactine sont subtils et se développent lentement.

  • Les symptômes endocriniens sont une diminution de la libido et dysfonction érectile, croissance réduite de la barbe, gynécomastie et galactorrhée et azoospermie.

  • La présentation est souvent en retard, et ostéoporose et l'athérosclérose, en tant que conséquence indirecte de l'hypogonadisme, peut déjà être présente au moment du diagnostic.

• Enfants :¹⁰
  

  • Échec de croissance et puberté retardée sont des présentations possibles chez les enfants.

  • (NB: 60% des garçons adolescents normaux développent une gynécomastie pubertaire).

Symptômes dus à la taille de la tumeur (généralement des macroadénomes à prolactine) :

• Maux de tête.

• Troubles de la vision (classiquement, une hémianopsie bitemporale (champs visuels latéraux) ou une quadranopsie temporale supérieure).

• Paralysies des nerfs crâniens.

• Symptômes et signes de hypopituitarisme.

• Rarement, fuite de liquide céphalorachidien (LCR) ou secondaire méningite.

Enquêtes^{3 4 11}

Enquêtes initiales

• TFTs.

• Exclure la grossesse.

• Prolactine sérique basale :
  

  • Le test initial peut être effectué à tout moment de la journée, mais les tests doivent éviter un stress excessif lié à la ponction veineuse.

  • Si la prolactine est légèrement élevée (par exemple, 400-1000 mU/L, plage normale <400 mU/L), elle doit être répétée avant l'orientation.

  • Les tests de stimulation dynamique de la prolactine, tels que le test TRH, ne sont pas nécessaires. La mesure de la prolactine sérique à trois reprises distinctes (au moins deux heures après le lever et lorsque le patient est reposé) est suffisante.

  • Un taux de prolactine >5000 mU/L indique généralement un véritable prolactinome.

Investigations supplémentaires

• Test du champ visuel.

• Imagerie de l'hypophyse (de préférence IRM).

• Évaluation de la fonction pituitaire.

Pièges diagnostiques

• Macroprolactinémie (voir 'Étiologie', ci-dessus) - suspectez cela s'il y a un taux élevé de prolactine sans symptômes (par exemple, cycles menstruels normaux). L'échantillon de sérum doit être traité avec du polyéthylène glycol (PEG) pour précipiter la macroprolactine afin que la concentration de prolactine libre puisse être évaluée.

• Le test pour la prolactine présente un 'effet crochet à haute dose' - il peut y avoir un résultat faussement bas de prolactine en raison du comportement du test. Par conséquent, si une grosse tumeur est trouvée en conjonction avec des niveaux de prolactine relativement bas, le laboratoire devrait effectuer des dilutions en série du sérum pour exclure cet effet.

Traitement et gestion de l'hyperprolactinémie^{1 3 5}

Général

Traitez la cause sous-jacente si possible.

Les objectifs du traitement sont :

• Soulagerez les symptômes (si présents).

• Prévenir les complications :
  

  • Prévenir ostéoporose (en raison de l'hypogonadisme).

  • Pour les macroprolactinomes, réduire la taille de la tumeur afin de diminuer les effets de pression - par exemple, perte de vision.

• Rétablir la fertilité et la fonction sexuelle.

Gestion du prolactinome^{12 13}

Les patients asymptomatiques atteints d'hyperprolactinémie +/- un prolactinome n'ont pas une nécessité absolue de traitement ; 90-95% des prolactinomes n'augmentent jamais de taille. Les indications pour le traitement sont :

• Effets indésirables de la taille de la tumeur.

• Effets indésirables de l'hyperprolactinémie.

Traitement avec des agonistes de la dopamine : cabergoline, bromocriptine ou quinagolide. (Pergolide n'est pas autorisé pour le traitement de l'hyperprolactinémie au Royaume-Uni.)

• Ceux-ci réduisent les niveaux de prolactine, permettant aux niveaux d'œstrogène de se normaliser.

• Ils entraînent une réduction des tumeurs chez la majorité des patients.

• Ils sont très efficaces chez la plupart des patients.

• Il peut être nécessaire de les poursuivre à long terme, bien qu'un arrêt du traitement puisse être envisagé après trois ans, mais un suivi est essentiel.

• Il a été démontré que la cabergoline est plus efficace que la bromocriptine et, comme elle a une demi-vie très longue, elle ne doit être prise qu'une ou deux fois par semaine.

NB: avec les agonistes de la dopamine (AD), les précautions sont :¹⁴

• Exclure la fibrose des valves cardiaques et la fibrose pulmonaire avant de commencer le traitement, puis surveiller la fibrose cardiaque/rétropéritonéale/pulmonaire (pour plus de détails, voir le British National Formulary). Cependant, on pense qu'il y a moins de risque lorsque les agonistes dopaminergiques sont utilisés pour cette indication que dans la maladie de Parkinson, car les doses impliquées sont beaucoup plus faibles.¹²

• Sachez que la somnolence excessive ou soudaine est un effet secondaire possible, tout comme les troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique et la frénésie alimentaire.

• Des réactions hypotensives peuvent survenir au début du traitement.

Si les agonistes dopaminergiques (AD) sont inefficaces, le traitement suivant est le suivant :

• Chirurgie - pour réduire la taille de la tumeur.

• Radiothérapie - rarement utilisée en raison d'effets indésirables significatifs et d'un manque d'efficacité.

• Les femmes atteintes d'hypogonadisme et de microprolactinomes qui ne souhaitent pas devenir enceintes peuvent être traitées pour leur hypogonadisme avec contraception contenant des œstrogènes, tant que leurs niveaux de prolactine (vérifiés annuellement) n'augmentent pas de manière substantielle et qu'il n'y a aucune preuve d'agrandissement de la tumeur.

Pendant la grossesse

• Il existe un petit risque d'agrandissement de la tumeur, en particulier avec les macroadénomes (un tiers s'agrandira). Référez d'urgence s'il y a des maux de tête ou des troubles visuels.

• Les patients devraient être suivis par un endocrinologue (idéalement pour le conseil préconceptionnel également).

• Selon la situation individuelle, la gestion peut être :

  • Omission des DAs pendant la durée de la grossesse et pendant l'allaitement.

  • Si un traitement est nécessaire, la bromocriptine et la cabergoline semblent être sûres pendant la grossesse - la bromocriptine est la plus 'éprouvée' dans ce scénario.

Hyperprolactinémie induite par les médicaments

Cela peut être traité en retirant le médicament (si possible), avec un remplacement d'œstrogène/testostérone, ou avec un essai prudent d'un DA.¹⁵

Macroprolactinémie

Cette condition ne nécessite généralement aucun traitement et ne cause généralement pas d'infertilité.²

Points de bonnes pratiques

• Consultez un hôpital d'urgence si la vision se détériore.

• Rappelez-vous qu'un traitement réussi rétablit généralement la fertilité - donc la contraception doit être utilisée chez les patients souhaitant éviter une grossesse.

• Demandez des informations sur la fonction érectile. Rassurez que cela fait partie de la maladie et que cela peut être traité.

• Prévenir l'ostéoporose.

Complications¹²

Ceux-ci dépendront de la cause sous-jacente, de la fonction endocrinienne et de la taille de la tumeur (si elle est due à une tumeur hypophysaire). Les complications possibles sont :

Complications de l'hypogonadisme

• Ostéoporose :

  • La perte osseuse survient chez environ 25 % des femmes atteintes d'hyperprolactinémie et ne s'améliore pas nécessairement lorsque les niveaux de prolactine reviennent à la normale.⁴

  • Une petite étude rétrospective sur des hommes atteints de prolactinome a démontré une perte osseuse significative, que le traitement soit chirurgical ou médical. Les auteurs suggèrent qu'un prolactinome, même lorsqu'il est correctement traité, augmente le risque d'ostéoporose chez les hommes d'environ 5 fois.¹⁶

• Fertilité réduite.

• Dysfonction érectile et infertilité.

Complications liées à la taille de la tumeur

• Perte visuelle.

• Maux de tête.

• Apoplexie hypophysaire:¹²
  

  • Ceci est l'apparition soudaine de symptômes neurologiques (maux de tête, symptômes visuels, altération de l'état mental, méningisme) et de dysfonctionnement hormonal dus à une hémorragie aiguë ou à un infarctus d'une glande pituitaire.

  • C'est rare.

  • Plus probable dans les lésions plus grandes.

  • Peut se développer chez les patients atteints de prolactinomes géants si leurs tumeurs ne diminuent pas de taille de manière substantielle avec la forme de thérapie choisie.

• Rhinorrhée de LCR peut survenir avec des réductions rapides de taille dans les grands prolactinomes qui sont très sensibles à la thérapie par DA.

• Très rarement, les prolactinomes peuvent être malins.

Pronostic¹²

Cela dépend de la cause sous-jacente.

Chez les femmes, les microprolactinomes se résolvent spontanément dans environ un tiers des cas, surtout après la ménopause ou la grossesse. Le traitement doit être interrompu par intermittence pour vérifier s'il est toujours nécessaire. La dose de traitement peut être diminuée lentement au fil du temps. Il est raisonnable d'essayer de retirer le traitement par agonistes dopaminergiques chez tous les patients traités depuis trois ans, si les niveaux de prolactine sont normaux et si le volume de la tumeur a considérablement diminué.¹³

Les taux de récidive à cinq ans dépendent de la présence ou de l'absence d'adénome visible à l'IRM :

• Macroprolactinoma:

  • Sans résidu visible 33%.

  • Avec un reste visible de 78%.

• Microprolactinoma:

  • Sans résidu visible 26%.

  • Avec un reste visible de 42%.

Le suivi pour détecter la récidive de l'hyperprolactinémie et l'agrandissement de la tumeur est essentiel.