Phaeochromocytome

Qu'est-ce qu'un phéochromocytome ?

Un phéochromocytome (PCC) est une tumeur rare qui sécrète des catécholamines. Il est dérivé des cellules chromaffines, généralement dans la médullosurrénale ; cependant, des phaeochromocytomes ou des paragangliomes (PGL) extra-surrénaliens sont parfois observés.¹ De nombreux auteurs - mais pas tous - définissent le phaeochromocytome comme provenant de la médullosurrénale et si la tumeur est similaire mais située ailleurs, elle est appelée paragangliome.

Les phéochromocytomes subcliniques sont souvent découverts comme des incidentalomes au cours d'examens radiologiques ou lors du dépistage systématique du phéochromocytome chez les porteurs de mutations.²

La production excessive de catécholamines peut provoquer une hypertension ou des arythmies cardiaques mettant en jeu le pronostic vital. Les phéochromocytomes non diagnostiqués, qu'ils soient ou non subcliniques et même s'ils sont biologiquement bénins, peuvent avoir des conséquences extrêmement délétères, voire entraîner la mort, à la suite d'une libération brutale de catécholamines.²

Jusqu'à un tiers de toutes les présentations symptomatiques de phaeochromocytome ou de paragangliome sont dues à des mutations germinales dans l'un des six gènes définissant la néoplasie endocrinienne multiple (MEN) de type 2, la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatose de type 1 et les syndromes de paragangliome de types 1, 3 et 4.³

Environ 10 % des phaeochromocytomes et paragangliomes sont métastatiques, le potentiel métastatique des PGL étant plus élevé que celui des PCC.⁴

Contexte

Le nom est d'étymologie grecque. Phios signifie sombre, chroma signifie couleur et cytoma signifie tumeur. Ce nom fait référence à la couleur des cellules tumorales lorsqu'elles sont colorées par des sels de chrome.

Une médullosurrénale normale sécrète de l'adrénaline (épinéphrine) en réponse à un contrôle neuronal, alors que les tumeurs ne sont pas innervées et que le stimulus de la sécrétion est inconnu. La sécrétion peut être constante ou intermittente. Le type familial tend à produire principalement de la noradrénaline (norépinéphrine), tandis que le type sporadique produit surtout de l'adrénaline (épinéphrine). La dopamine peut également être produite.

Épidémiologie du phéochromocytome⁵

• Les phéochromocytomes sont des tumeurs rares, avec une incidence annuelle de 2 à 9,1 pour 1 million d'adultes, et peuvent correspondre à 60 % de tous les incidentalomes surrénaliens (épinéphromes).

• La majorité d'entre eux sont bénins, mais jusqu'à 25 % peuvent être malins.

• Les hommes et les femmes sont touchés de la même manière.

• Les phéochromocytomes peuvent apparaître à tout âge, mais plus fréquemment entre la troisième et la cinquième décennie.

• Les maladies héréditaires sont plus susceptibles de se manifester chez les jeunes patients.

• Chez les enfants présentant des phaeochromocytomes apparemment sporadiques, jusqu'à 70 % des cas sont dus à une maladie héréditaire.

• Les phéochromocytomes sont responsables de 0,2 à 0,6 des hypertensions systoliques et diastoliques et rarement de cas isolés d'hypertension systolique.

• Cependant, environ 50 % des phéochromocytomes ne sont diagnostiqués qu'à l'autopsie, car beaucoup de ces tumeurs restent cliniquement silencieuses pendant la vie.

• Chez les patients atteints de la forme MEN 2A, le cancer se développe entre la deuxième et la troisième décennie de la vie.

• Génétique

• Les phéochromocytomes peuvent être soit sporadiques, soit une manifestation de syndromes héréditaires (familiaux), qui se transmettent selon le mode autosomique dominant.

• Jusqu'à 70 % des phéochromocytomes/EAP sont porteurs de mutations germinales ou somatiques dans l'un des nombreux gènes prédisposants.

Formes héritées

• Les phaeochromocytomes sont présents dans certains syndromes familiaux, notamment :
  

  • Néoplasie endocrinienne multiple 2 (MEN2) associée à des mutations de RET.

  • le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL), dû à des mutations du gène VHL.

  • La neurofibromatose de type 1 (NF1) qui est due à des mutations du gène NF1.

• On pensait que 10 % des cas représentaient des syndromes héréditaires, mais ce chiffre pourrait atteindre 30 %.

• Les phaeochromocytomes sont bilatéraux dans 70 % des syndromes MEN.

• La neurofibromatose a une incidence de 1% de phaeochromocytome.

• La maladie de VHL est associée aux phaeochromocytomes, aux hémangioblastomes cérébelleux et au carcinome rénal.

Histoire⁵

Les symptômes sont intermittents et peuvent varier d'une fois par mois à plusieurs fois par jour, avec une durée de quelques secondes à quelques heures. Avec le temps, ils tendent à devenir plus fréquents et plus graves.

Un certain nombre de symptômes peuvent se manifester, mais les quatre premiers sont en gras car ils sont presque toujours présents :

• Maux de tête

• Transpiration abondante

• Palpitations

• Tremblements

• Nausées

• Faiblesse

• Anxiété

• Sentiment de malheur

• Douleur épigastrique

• Douleur au flanc

• Constipation

• Perte de poids

Les personnes atteintes d'un phéochromocytome familial peuvent être asymptomatiques.⁶

L'examen⁵

Là encore, les caractéristiques les plus courantes sont en gras :

• Hypertension, mais elle peut être paroxystique dans 50 % des cas.

• Hypotension orthostatique.

• Tremblements.

• Rétinopathie hypertensive.

• Pâleur.

• Fièvre.

• L'hypertension aiguë due à une tumeur qui libère principalement de la noradrénaline (norépinéphrine) peut provoquer une bradycardie réflexe.

Des neurofibromes peuvent être palpés et des taches café au lait peuvent être observées.

Enquêtes⁷

Analyses sanguines

• La glycémie est souvent élevée.

• Le taux de calcium peut être élevé.

• L'hémoglobine est élevée en raison de l'hémoconcentration due à la réduction du volume circulant.

• Les catécholamines plasmatiques et les métanéphrines plasmatiques (métabolites o-méthylés des catécholamines) ont toutes deux été utilisées pour le diagnostic.⁸ Une directive de consensus récente a déclaré que les métanéphrines libres plasmatiques étaient le test sanguin de choix.⁹

Urine

• Un prélèvement d'urine de 24 heures est nécessaire pour la créatinine (afin d'assurer un échantillon complet de 24 heures), les catécholamines totales, l'acide vanillylmandélique (VMA) et les métanéphrines.

• Le flacon de prélèvement doit être sombre et acidifié et doit être conservé au froid pour éviter la dégradation des catécholamines.

• Il est préférable de recueillir l'urine immédiatement après une crise.

• Le stress physique et un certain nombre de médicaments peuvent interférer avec le dosage et provoquer une fausse élévation des métanéphrines. Ces médicaments comprennent les antidépresseurs tricycliques, l'alcool, la lévodopa, le labétalol, le sotalol, les amfétamines, les benzodiazépines et la chlorpromazine.

• L'AMV urinaire a un taux de faux positifs supérieur à 15 %. Une étude a montré que, de tous les tests urinaires et sanguins, les métanéphrines libres dans l'urine donnaient les meilleurs résultats.⁸

Imagerie

Après confirmation biochimique de la présence d'une tumeur, l'imagerie est nécessaire pour la localiser.¹⁰

• Les phaeochromocytomes extra-surrénaliens se développent dans le tissu chromaffine du système nerveux sympathique et peuvent se situer n'importe où, de la base du cerveau à la vessie.

• Les phéochromocytomes extra-surrénaliens sont souvent localisés à proximité de l'origine de l'artère mésentérique inférieure, de la paroi de la vessie, du cœur, du médiastin et des tumeurs de la carotide et du glomus jugulare.

Différentes techniques peuvent être utilisées :

• La tomodensitométrie est la modalité d'imagerie initiale de choix - elle est sensible et détecte environ 85-95% des tumeurs de plus de 1 cm de diamètre.

• La tomodensitométrie offre une excellente résolution spatiale pour le thorax, l'abdomen et le bassin.⁹

• L'IRM est particulièrement utile pour localiser la maladie métastatique.

• Si le phéochromocytome est confirmé sur le plan biochimique mais que le scanner ou l'IRM ne révèlent pas de tumeur, une scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) marquée à l'iode ¹³¹ ou à l'iode ¹²³ peut être réalisée.¹¹ La structure moléculaire de la MIBG est similaire à celle de la noradrénaline (norépinéphrine) et se concentre dans les phéochromocytomes surrénaliens ou extra-surrénaliens.

• Un analogue du récepteur de la somatostatine appelé pentetreotide, marqué à l'indium ^111, est moins sensible que la MIBG mais peut être utilisé pour détecter les phaeochromocytomes qui ne concentrent pas la MIBG.¹²

• La tomographie par émission de positons (TEP) semble prometteuse, mais son évaluation n'en est qu'à ses débuts.¹³

Tests génétiques

Tous les patients devraient participer à la prise de décision partagée concernant les tests génétiques.⁹ La localisation et le nombre de tumeurs, l'âge, le sexe et les antécédents familiaux indiquent la nécessité d'un test génétique. Ces tests constituent la base d'un diagnostic précoce et d'un suivi, y compris la prise en charge des membres de la famille.³

Histologie

Histological assessment of tissue removed after surgery using certain criteria (the PASS system) can help to differentiate benign from malignant tumours. A PASS score of <4 is predictive of benign phaeochromocytomas, whereas a score greater than 6 is characteristic of malignant tumours. Such patients should be followed closely for recurrence.¹⁴

Facteurs de risque⁵

La "crise de phéochromocytome" se caractérise par une hypertension sévère, une défaillance circulatoire et un choc, avec une atteinte ultérieure de plusieurs systèmes organiques, notamment les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, neurologique, gastro-intestinal, rénal, hépatique et endocrinien. L'un des éléments suivants peut précipiter une crise d'hypertension :

• Induction de l'anesthésie.

• Les opiacés.

• Antagonistes de la dopamine.

• Les décongestionnants tels que la pseudoéphédrine.

• Les médicaments qui inhibent la recapture des catécholamines, y compris les antidépresseurs tricycliques et la cocaïne.

• Produits de contraste radiologiques.

• Grossesse et accouchement.

Diagnostic différentiel

Si les analyses d'urine pour les catécholamines totales, l'AMV et les métanéphrines sont positives, le principal diagnostic différentiel consiste à déterminer s'il s'agit d'une maladie familiale.

• Il peut y avoir des antécédents familiaux.

• Les tumeurs bilatérales suggèrent la présence d'une MEN.

• Il peut y avoir des caractéristiques de la neurofibromatose, notamment des taches café au lait.

• La maladie de VHL est associée aux phaeochromocytomes, aux hémangioblastomes cérébelleux et au carcinome rénal.

D'autres considérations sont à prendre en compte :

• Troubles anxieux.

• Tumeur carcinoïde.

• Le sevrage alcoolique.

• Hypertension labile.

• Abus de drogues.

• Un phaeochromocytome factice a été décrit.

Traitement et prise en charge du phaeochromocytome⁷

Les pathologies associées doivent être recherchées et, si elles sont détectées, la prise en charge appropriée comprend le conseil génétique.

La résection chirurgicale de la tumeur est le traitement de choix et permet généralement de guérir l'hypertension. Un traitement préopératoire à base d'alpha-bloquants et de bêta-bloquants est nécessaire pour contrôler la pression artérielle et prévenir les crises hypertensives peropératoires.

• L'alpha-blocage par la phénoxybenzamine est commencé au moins 7 à 10 jours avant l'opération pour permettre l'expansion du volume sanguin.

• Ce n'est qu'une fois cette étape franchie que l'on envisage un blocage des récepteurs bêta. Si le bêta-blocage est instauré trop tôt, une stimulation alpha non contrariée peut précipiter une crise hypertensive.

• Les inhibiteurs calciques sont également utiles.

• Une résection complète de la tumeur est généralement possible et les taux de mortalité chirurgicale sont inférieurs à 2 ou 3 % avec un anesthésiste et un chirurgien expérimentés.

• La chirurgie laparoscopique est de plus en plus utilisée pour les tumeurs de moins de 6 cm, mais pour les tumeurs plus importantes, une opération ouverte est probablement plus sûre.¹⁵

Après l'opération, il est nécessaire de procéder, deux semaines plus tard, à un prélèvement d'urine de 24 heures pour le dosage des catécholamines totales, des métanéphrines et de l'AMV. Si les résultats sont normaux, le pronostic est excellent. Il est important de s'assurer que l'hypertension est contrôlée ou résolue. Des tests biochimiques annuels à vie sont recommandés pour détecter une maladie récurrente ou métastatique.⁹

Parfois, lorsqu'un patient est examiné pour hypertension, une masse peut être trouvée dans une glande surrénale. Cela peut représenter un phéochromocytome, un excès de glucocorticoïdes ou un aldostéronisme primaire. La masse peut même ne pas être pertinente et induire en erreur. De telles découvertes sont appelées "incidentalomes". Si l'histoire clinique ou l'examen physique d'un patient présentant un incidentalome unilatéral suggère un excès de glucocorticoïdes, de minéralocorticoïdes, d'hormones sexuelles surrénaliennes ou de catécholamines, ce qui est confirmé biochimiquement, le traitement de choix est souvent la surrénalectomie.¹⁶ Dans une étude portant sur 201 patients atteints d'incidentalomes, on a constaté que 30 % d'entre eux avaient un phéochromocytome.¹⁷

Dans les rares cas de tumeurs malignes, la radiothérapie et la chimiothérapie permettent de prodiguer des soins palliatifs. De nouvelles thérapies émergentes, telles que l'inhibiteur de tyrosine kinase sunitinib, qui rectifie les résultats des anomalies génétiques, pourraient révolutionner le traitement des tumeurs malignes à l'avenir.¹⁸

Pronostic

Le taux de survie à cinq ans pour les phéochromocytomes non malins est supérieur à 95 %, mais il est inférieur à 50 % pour les phéochromocytomes malins. Le risque de malignité est plus élevé chez les enfants.¹⁹

La plupart des paragangliomes naissent du tissu chromaffine, le long de la chaîne sympathique para-aortique, ou dans les organes de Zuckerkandl à l'origine de l'artère mésentérique inférieure, de la paroi de la vessie et de la chaîne sympathique dans le cou ou le médiastin. Ils sont généralement bénins et se prêtent à une résection chirurgicale. Environ la moitié d'entre eux sont héréditaires et un test génétique doit donc être envisagé.²⁰ Ils peuvent réapparaître de nombreuses années après leur apparition, d'où l'importance d'un suivi à long terme.¹

Phaeochromocytome et grossesse

La pré-éclampsie est assez fréquente, tandis que le phéochromocytome est très rare et seuls quelques centaines de cas de grossesse ont été rapportés dans la littérature.

• Si le phéochromocytome est diagnostiqué pour la première fois au cours de la grossesse, il y a lieu de s'inquiéter, car le taux de mortalité maternelle et fœtale est respectivement de 48 % et de 55 %.

• Si le diagnostic précède la grossesse, l'issue est bien meilleure. Le blocage alpha-adrénergique par la phénoxybenzamine est nécessaire dès que le diagnostic est posé.

• Si l'intervention est pratiquée au cours du premier ou du deuxième trimestre, il n'est pas nécessaire d'interrompre la grossesse, mais le risque de perte fœtale est élevé.

• Au troisième trimestre, dès que la maturité pulmonaire du fœtus est confirmée, une césarienne du segment inférieur suivie d'une ablation chirurgicale de la tumeur sont nécessaires.²¹

• Une prise en charge conservatrice pendant la grossesse a été décrite.²²