La maladie de Wilson

Synonyme : Dégénérescence hépatolenticulaire

Qu'est-ce que la maladie de Wilson ?

La maladie de Wilson a été décrite à l'origine par le Dr Samuel Alexander Kinnier Wilson en 1912. Il s'agit d'un trouble de l'élimination du cuivre hépatique causé par des mutations du gène ATP7B, situé sur le chromosome 13.¹ Plus de 800 mutations génétiques sont actuellement connues.²

Ce gène code pour une adénosine triphosphatase (ATPase) de type P, connue sous le nom d'ATPase de Wilson, qui fonctionne dans les hépatocytes pour déplacer le cuivre à travers les membranes intracellulaires. L'action de transport du cuivre soutient directement la production de la ferroxidase caeruloplasmine, dans laquelle le cuivre est incorporé, ainsi que l'excrétion du cuivre dans la bile. Par conséquent, dans la maladie de Wilson, les concentrations sériques de cuivre sont faibles et une rétention hépatique du cuivre se développe, entraînant des lésions hépatiques.

Les mutations génétiques peuvent être homozygotes ou hétérozygotes et donner lieu à diverses présentations cliniques.

Quelle est la fréquence de la maladie de Wilson ? (Epidémiologie)

• La maladie de Wilson se transmet sur le mode autosomique récessif. Il s'agit d'une maladie rare et souvent difficile à diagnostiquer.³

• La maladie de Wilson touche environ 1 personne sur 30 000.⁴

• Le type slave se caractérise par un âge d'apparition tardif et des caractéristiques essentiellement neurologiques.

• Il existe un type juvénile, qui se rencontre chez les Européens de l'Ouest et plusieurs autres groupes ethniques. Il se manifeste avant l'âge de 16 ans et affecte principalement le foie.⁵

Symptômes de la maladie de Wilson (présentation)⁶

Un indice de suspicion élevé est nécessaire pour un diagnostic rapide. La maladie de Wilson doit être envisagée chez tout enfant ou jeune adulte présentant des anomalies hépatiques inexpliquées, ainsi que chez les patients présentant des troubles du mouvement.

L'âge typique d'apparition de la maladie se situe entre la deuxième et la troisième décennie de la vie. La maladie de Wilson se manifeste généralement par une maladie du foie chez les enfants et les adolescents, et par une maladie neuropsychiatrique chez les jeunes adultes. Cependant, des enfants plus jeunes et des adultes plus âgés peuvent également présenter cette maladie.

La plupart des patients qui présentent des caractéristiques neurologiques ont déjà une cirrhose.

Caractéristiques hépatiques

Les maladies hépatiques dues à la maladie de Wilson sont diverses. Les patients peuvent simplement présenter une hépatomégalie asymptomatique persistante ou une élévation des aminotransférases sériques. Les principales formes d'atteinte hépatique sont les suivantes :

• Insuffisance hépatique aiguë.

• Hépatite chronique et cirrhose.

• Maladie hépatique chronique grave avec un foie petit et rétréci, une splénomégalie et une ascite.

• Insuffisance hépatique fulminante ± anémie hémolytique.

Caractéristiques psychiatriques

Les troubles psychiatriques et les problèmes de comportement sont fréquents et peuvent constituer la principale caractéristique clinique. La dépression sévère ou divers modèles de comportement névrotique sont les présentations les plus courantes.

Caractéristiques neurologiques

Les patients présentent généralement des troubles du mouvement :

• Le signe neurologique précoce le plus courant est un tremblement asymétrique, chez environ la moitié des patients.

• Le caractère du tremblement est variable et peut être principalement de repos, postural ou cinétique.

• Parmi les autres symptômes précoces, citons les difficultés d'élocution, la salivation excessive, l'ataxie, le faciès masqué, la maladresse avec les mains et les changements de personnalité. Certaines de ces caractéristiques évoquent la maladie de Parkinson.

• Il peut y avoir des mouvements choréiformes qui peuvent être accompagnés de troubles de la marche, d'une dysarthrie et d'une paralysie pseudo-bulbaire.

Caractéristiques ophtalmologiques

• La caractéristique ophtalmologique de cette maladie est l'anneau de Kayser-Fleischer, présent chez près de 95 % des personnes atteintes d'une maladie symptomatique (en particulier neurologique) :

  • Un anneau doré verdâtre ou brun sur la cornée peut être visible à l'œil nu ou à l'aide d'un ophtalmoscope, mais un examen à la lampe à fente est généralement nécessaire.

  • Cette caractéristique n'est pas pathognomonique de la maladie de Wilson, car elle peut être observée dans les cas d'atrésie partielle des voies biliaires, de cirrhose biliaire primitive, de cholangite sclérosante primitive et de cirrhose cryptogénique.

• L'autre caractéristique est la "cataracte du tournesol". Elles sont brillamment multicolores mais ne sont visibles qu'à l'aide d'une lampe à fente. Elles n'altèrent pas la vision.

• Plus rarement, on observe une cécité nocturne, un strabisme exotropique, une névrite optique et une pâleur du disque optique.

Autres caractéristiques

• Rénal :

  • Un syndrome rénal de Fanconi peut apparaître avec une hypercalciurie et une néphrocalcinose ainsi qu'une perte rénale d'acides aminés, de glucose, de phosphate et un excès d'acide urique.

• Rhumatologie :

  • Les caractéristiques rhumatologiques comprennent l'ostéopénie qui peut être apparente sur des radiographies normales et l'arthrose.

  • La colonne vertébrale et les grandes articulations appendiculaires telles que les genoux, les poignets et les hanches sont le plus souvent touchées. L'ostéochondrite disséquante, la chondromalacie patellaire et la chondrocalcinose ont également été décrites.

  • La chondrocalcinose et l'arthrose de la maladie de Wilson peuvent être dues à une accumulation de cuivre similaire à l'arthropathie de l'hémochromatose.

  • Myopathie.

• Des arythmies cardiaques et une cardiomyopathie peuvent survenir.

• Hypoparathyroïdie.

• Pancréatite.

• Infertilité.

• Des lunules azurées des ongles ont été décrites et sont probablement dues à un dépôt de cuivre.

Diagnostiquer la maladie de Wilson (enquête)^{6 7 8}

Bien que le diagnostic de la maladie de Wilson dépende de l'évaluation des preuves cliniques et de laboratoire d'un métabolisme anormal du cuivre, il n'existe pas de test unique qui soit fiable. La maladie de Wilson doit être envisagée chez tout patient, quel que soit son âge, présentant des anomalies hépatiques ou neurologiques inhabituelles. Un diagnostic précoce est essentiel pour garantir l'instauration rapide d'un traitement adéquat. En association avec d'autres tests cliniques et biochimiques, les résultats de la biopsie du foie et les tests génétiques moléculaires peuvent être utilisés pour le diagnostic.

• The presence of Kayser-Fleischer rings and a low serum caeruloplasmin (<0.1g/L) is sufficient to establish a diagnosis.

• Les résultats biochimiques comprennent un faible taux de caéruloplasmine sérique, une excrétion urinaire de base élevée sur 24 heures et une augmentation de la concentration de cuivre dans le parenchyme hépatique.

• Le diagnostic génétique reste limité, en grande partie parce que la plupart des patients sont des hétérozygotes composés. Presque toutes les mutations connues ont une faible prévalence. Les progrès réalisés dans l'extraction, le séquençage et l'analyse automatiques de l'ADN rendent toutefois cette perspective plus réalisable.¹

• Le dosage par la méthode enzymatique semble le plus précis.⁹

• Le diagnostic peut être établi par la présence d'anneaux de Kayser-Fleischer chez un patient présentant des signes neurologiques ou des symptômes évocateurs de la maladie de Wilson.

• L'excrétion urinaire de cuivre est élevée.

• La biopsie du foie est souvent diagnostique, mais elle n'est nécessaire que si les signes cliniques et les tests non invasifs ne permettent pas de poser un diagnostic définitif ou si l'on soupçonne l'existence d'une autre pathologie hépatique.

• L'IRM peut montrer des lésions sur des sites compatibles avec les caractéristiques neurologiques. Il est fréquent de constater une densité accrue dans les ganglions de la base. Le scanner cérébral peut montrer un aspect typique de "visage de panda géant".

• L'ECG peut indiquer une atteinte cardiaque.

Il convient de procéder à un dépistage familial des parents au premier degré, car le risque qu'un frère ou une sœur soit homozygote (et développe donc des symptômes cliniques) est de 25 %.⁶ Ce dépistage se fait par analyse génétique du gène ATP7B, en particulier chez les patients présentant des caractéristiques cliniques et biochimiques indéterminées.

Prise en charge de la maladie de Wilson⁶

Contrairement à de nombreuses maladies génétiques, la maladie de Wilson peut être traitée. L'objectif du traitement est d'éliminer les niveaux toxiques de cuivre de l'organisme et d'empêcher la ré-accumulation du cuivre.

Mesures générales

• Surveiller les fonctions hépatique et rénale, la formule sanguine et la coagulation.¹⁰

• Éviter l'alcool et les médicaments susceptibles d'être hépatotoxiques.

• Les patients doivent éviter les aliments riches en cuivre, tels que le foie, le chocolat, les noix, les champignons, les légumineuses et les crustacés, en particulier le homard.

• L'examen annuel des anneaux de Kayser-Fleischer à la lampe à fente doit montrer que le cuivre s'estompe ou disparaît s'il est éliminé de manière adéquate. Si les anneaux réapparaissent, cela indique une mauvaise observance du traitement.

• Tous les patients ont besoin d'être suivis tout au long de leur vie par des unités spécialisées afin de surveiller les progrès, tant cliniques que biochimiques, d'être attentifs aux effets secondaires des médicaments et d'encourager l'observance.

Pharmacologie

L'efficacité des médicaments couramment utilisés est satisfaisante pour les maladies hépatiques, mais décevante pour les patients atteints de maladies neurologiques, notamment en raison du risque de détérioration neurologique après l'instauration de la thérapie par chélation.¹¹

Le traitement de la maladie de Wilson repose essentiellement sur l'utilisation d'agents chélateurs et de médicaments destinés à bloquer l'absorption du cuivre dans le tractus gastro-intestinal.¹² Les traitements actuellement disponibles, notamment l'acétate de zinc et la trientine, sont généralement bien tolérés et efficaces.¹³

• La pénicillamine forme des complexes solubles avec les métaux et est excrétée dans l'urine. Environ un tiers des patients traités à la pénicillamine doivent passer à la trientine ou au zinc en raison d'effets indésirables majeurs, notamment des troubles cutanés, une néphropathie par perte de protéines, des conditions inflammatoires systémiques de type lupus et une suppression de la moelle osseuse.⁶ Environ 15 à 20 % des patients atteints de la maladie de Wilson sur le plan neurologique présentent une aggravation sévère, bien que généralement transitoire, de leurs symptômes neurologiques lorsqu'ils commencent un traitement à la pénicillamine.

• Le zinc empêche l'absorption du cuivre, mais la chélation doit être poursuivie pendant deux à trois semaines après son commencement, car l'effet est lent.

• La trientine était initialement utilisée pour le traitement de la maladie de Wilson uniquement chez les patients intolérants à la pénicillamine, mais elle est maintenant de plus en plus acceptée comme traitement de première intention pour les maladies hépatiques et neurologiques. C'est peut-être la meilleure option et elle peut être encore plus efficace lorsqu'elle est utilisée en association avec le zinc.

La grossesse dans la maladie de Wilson

• Les pratiques sont diverses en ce qui concerne le traitement des femmes atteintes de la maladie de Wilson qui tombent enceintes. Certaines autorités recommandent de poursuivre le traitement anti-cuivre pendant la grossesse. Le British National Formulary (BNF) indique que des anomalies fœtales ont été rapportées avec la pénicillamine, mais seulement dans de rares cas. Néanmoins, le BNF conseille d'éviter la pénicillamine si possible.¹² La trientine a été associée à des anomalies dans des études animales, et la BNF conseille de ne l'utiliser que si les bénéfices l'emportent sur les risques. Le BNF n'identifie aucun problème de fœtotoxicité avec l'acétate de zinc, qui peut donc être l'option la plus sûre.

• Une approche qui a été suggérée consiste à administrer un traitement intense de chélation du cuivre avant la grossesse et d'arrêter le traitement pendant la grossesse elle-même.¹⁴

• L'objectif principal du traitement est de protéger la mère de la toxicité du cuivre tout en protégeant le fœtus d'une éventuelle tératogenèse due à de faibles niveaux de cuivre.

• Le conseil doit porter sur le fait que le risque que la progéniture soit homozygote est de 0,5 %.

Greffe de foie¹⁵

La transplantation hépatique est indiquée pour environ 5 % des patients présentant une insuffisance hépatique aiguë comme première manifestation de la maladie, le plus souvent au cours de la deuxième décennie de vie, ou pour ceux qui présentent une maladie hépatique en phase terminale et une insuffisance hépatique sévère, le plus souvent au cours des troisième et quatrième décennies.

La transplantation hépatique rétablit l'excrétion biliaire normale du cuivre (et prévient ainsi la récurrence de la maladie) et favorise l'élimination du cuivre dans les sites extra-hépatiques. Les résultats de la transplantation hépatique sont excellents, qu'il s'agisse de donneurs cadavériques ou vivants.

Stimulation cérébrale profonde¹⁶

La stimulation cérébrale profonde peut être une approche efficace pour traiter les symptômes neurologiques résiduels réfractaires aux traitements médicaux chez des patients soigneusement sélectionnés.

Complications de la maladie de Wilson

La cirrhose est fréquente et peut conduire à une insuffisance hépatique. Cependant, le cancer du foie est extrêmement rare chez les patients atteints de la maladie de Wilson.

Pronostic

• La maladie de Wilson est une maladie progressive et fatale si elle n'est pas traitée.¹⁷

• Un traitement précoce donne les meilleurs résultats et donc, en cas d'antécédents familiaux, le dépistage peut permettre de commencer le traitement dans l'enfance, avant l'apparition des symptômes.

• Le traitement actif de la maladie à un stade précoce, comme c'est le cas chez les enfants, peut entraîner une certaine inversion des signes neurologiques.

• Les anneaux de Kayser-Fleischer et les cataractes de tournesol sont réversibles avec un traitement.

• Le traitement de la maladie hépatique et neurologique établie n'entraîne qu'une réversibilité limitée, mais il est possible de limiter efficacement la progression de la maladie.

• Il est essentiel d'informer le patient de la nécessité d'un traitement à vie. Les patients sont souvent détendus à l'idée de prendre des médicaments lorsqu'ils se sentent bien.