Mastocytose et troubles des mastocytes

Synonyme : maladie systémique des mastocytes

Qu'est-ce que la mastocytose ?

La mastocytose est une maladie des mastocytes. Les mastocytes se trouvent dans les espaces périvasculaires de la plupart des tissus et contiennent des médiateurs pro-inflammatoires et vasoactifs. Ces médiateurs sont libérés après la réticulation des récepteurs IgE induite par les allergènes ou d'autres stimuli.¹

Les troubles des mastocytes peuvent impliquer l'un ou l'autre des éléments suivants :

• Prolifération excessive de mastocytes (mastocytose).

• Nombre normal de cellules mais réactivité anormale.

La libération excessive de médiateurs peut provoquer des manifestations cliniques telles que prurit, bouffées vasomotrices, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, instabilité vasculaire et anaphylaxie. Des complications peuvent également survenir lorsque les mastocytes s'accumulent dans la peau, le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse, le foie, la rate et les ganglions lymphatiques.²

Les caractéristiques cliniques de la mastocytose systémique sont dues à l'accumulation de mastocytes clonaux dans différents tissus, notamment la moelle osseuse, la peau, le tractus gastro-intestinal, le foie et la rate. La mastocytose systémique est désormais classée parmi les néoplasmes myéloprolifératifs.³

Types de troubles des mastocytes

Mastocytose³

Il existe trois types de mastocytose : la mastocytose cutanée, la mastocytose systémique et la mastocytose localisée. La classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (simplifiée ici) est la suivante :

• Mastocytose cutanée - affecte généralement les enfants :

  • Urticaire pigmentaire (mastocytose cutanée maculopapulaire) - le type le plus courant.

  • Mastocytose cutanée diffuse (très rare).

  • Mastocytome de la peau.

• Mastocytose systémique - affecte généralement les adultes :

  • Mastocytose systémique indolente.

  • Mastocytose systémique associée à une maladie hématologique de la lignée cellulaire non mastocytaire (SM-AHNMD).

  • Mastocytose systémique agressive.

  • Leucémie à mastocytes (très rare).

• Prolifération localisée de mastocytes (très rare) :

  • Mastocytome extracutané.

  • Sarcome mastocytaire extracutané.

La télangiectasie maculaire éruptive persistante (TMEP) est une forme rare de mastocytose cutanée, dans laquelle les télangiectasies apparaissent en même temps que l'éruption cutanée.⁴

Syndrome d'activation des mastocytes (MCAS)

• La MCAS - synonyme : trouble d'activation des mastocytes (MCAD) - se caractérise par l'accumulation de mastocytes génétiquement altérés et/ou la libération anormale de médiateurs mastocytaires, affectant les fonctions de potentiellement tous les systèmes organiques, en particulier la peau, le tractus gastro-intestinal et les systèmes cardiovasculaire et nerveux.⁵

• Les patients présentent de nombreux symptômes similaires à ceux de la mastocytose. Le MCAS chronique peut être difficile à diagnostiquer, en particulier lorsque les symptômes sont légers ou atypiques.⁶

• L'utilisation d'antihistaminiques et de médicaments stabilisant la membrane des mastocytes dans le cadre d'un traitement symptomatique est souvent efficace.⁷

La classification des MCAS est un processus qui évolue progressivement, avec des ajouts et des amendements réguliers au fur et à mesure que l'on en sait plus sur la maladie. Les systèmes de classification actuels reposent sur les critères suivants :

• Symptômes récurrents ou chroniques d'activation des mastocytes.

• Résultats de laboratoire montrant des signes d'activation des mastocytes (par exemple, une augmentation transitoire de la tryptase sérique ou de la N-méthyl histamine urinaire, ou des métabolites de l'histamine que sont la prostaglandine D2 et la prostaglandine F2-alpha).

• Réponse des symptômes cliniques à la thérapie anti-médiateur.

• Changements histopathologiques.

Le débat se poursuit sur divers aspects du diagnostic, notamment sur les seuils des résultats de laboratoire. Chaque modification de la classification a eu ses détracteurs en ce qui concerne le surdiagnostic ou le sous-diagnostic.⁸

La Mast Cell Disease Society préconise les critères de diagnostic suivants :⁹

• Critère 1 : le patient présente des symptômes touchant deux ou plusieurs systèmes organiques en parallèle, qui réapparaissent ou sont chroniques, dont il est établi qu'ils ne sont pas causés par une autre affection ou un autre trouble que l'activation des mastocytes, et qui nécessitent un traitement ou une thérapie.

• Critère 2 : preuve documentée que les mastocytes sont directement impliqués dans la symptomatologie. La meilleure preuve est une augmentation du taux sérique de tryptase, au-dessus du niveau de base et dans une fenêtre de temps étroite (généralement acceptée comme étant d'une à deux heures) après un épisode symptomatique. Si l'estimation de la tryptase n'est pas disponible ou est équivoque, d'autres tests de médiateurs peuvent être utilisés - par exemple, la n-méthyl histamine urinaire de 24 heures, la prostaglandine-D2 ou son métabolite, la 11β-prostaglandine-F2α.

• Critère 3 : réponse aux médicaments qui inhibent l'action de l'histamine, en plus d'une réponse complète ou majeure aux médicaments qui inhibent d'autres médiateurs produits par les mastocytes ou qui bloquent la libération des médiateurs mastocytaires.

Quelle est la fréquence de la mastocytose ? (Epidémiologie)

La mastocytose est une maladie rare dont la prévalence est estimée à 1 personne sur 10 000.¹⁰ 95 % de la forme systémique survient chez l'adulte et touche autant les hommes que les femmes.¹¹

90 % des formes cutanées sont observées chez les enfants.¹²

Mastocytose : causes (étiologie)

La cause est inconnue mais probablement multifactorielle. Une mutation de l'oncogène C-KIT D816V est retrouvée dans de nombreux cas (mais pas tous).¹³ Rien n'indique qu'il s'agisse d'une maladie héréditaire.³

Symptômes de la mastocytose¹⁴

Symptômes de la mastocytose cutanée¹⁵

Urticaire pigmentaire

• L'éruption cutanée se manifeste par des taches brun clair, prurigineuses et surélevées, sur n'importe quelle partie du corps.

• Les lésions se transforment en cloques lorsqu'on les frotte (signe de Darier) et deviennent rouges, gonflées et prurigineuses. Cela confirme la présence d'une mastocytose.

• Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques peuvent se produire après une stimulation mécanique/thermique des lésions cutanées.

• Le dermatographe peut être présent sur une peau non affectée.¹⁶

• Elle touche généralement les nourrissons dès l'âge de quelques mois. Les lésions peuvent persister et augmenter progressivement en nombre pendant plusieurs mois ou années.

• Les symptômes s'atténuent progressivement au fur et à mesure que l'enfant grandit ; l'affection disparaît généralement à la puberté. Plus le patient est jeune et plus le nombre de lésions est faible, plus la probabilité d'une rémission spontanée est élevée. L'apparition de la maladie à l'âge adulte augmente le risque d'atteinte systémique et de persistance.

Mastocytose cutanée diffuse

• Cela se produit généralement au cours de la première année de vie.

• L'éruption cutanée se manifeste par de fortes démangeaisons et un épaississement généralisé de la peau, de couleur jaunâtre.

• Les vésicules sont larges et parfois hémorragiques ; elles apparaissent spontanément ou à la suite d'un traumatisme léger.

• En cas d'atteinte cutanée plus importante, les symptômes systémiques sont plus probables. Il s'agit notamment de bouffées vasomotrices, de maux de tête, de palpitations, de douleurs abdominales, de diarrhée, de dyspnée, de respiration sifflante, de syncope, de choc hypotensif et de décès.

• L'apparition précoce des cloques aggrave le pronostic.

Mastocytome de la peau

Il s'agit d'une lésion maculaire, papulaire ou nodulaire de couleur jaune, brune ou rougeâtre.

Symptômes de la mastocytose systémique^{14 17 18 19}

Les patients peuvent présenter des symptômes "inexplicables" liés à la libération de médiateurs mastocytaires, tels qu'une instabilité vasculaire, un choc anaphylactique, des bouffées vasomotrices, des diarrhées et des céphalées (parfois sans lésions cutanées). Il existe un large éventail de symptômes et de facteurs déclenchants (voir l'encadré ci-dessus). L'affection peut être révélée par une réaction anaphylactoïde à un insecte piqueur.²⁰

Les symptômes et signes possibles de la mastocytose systémique sont les suivants :

• La peau :

  • Rougeur du visage (peut être prurigineuse ou brûlante).¹⁷

  • Urticaire pigmentaire (comme ci-dessus).

• Gastro-intestinal :¹⁷

  • Douleur abdominale.

  • Diarrhée ou stéatorrhée (due à une malabsorption ou à une altération de la motilité).

  • Nausées et vomissements.

  • Hyperacidité, dyspepsie et ulcères gastroduodénaux.

  • Hépatomégalie et splénomégalie.

• Cardiovasculaire :

  • Syncope, hypotension ou choc anaphylactique.

• Hématologique et osseuse :

  • Anémie ou autres cytopénies (en cas d'atteinte de la moelle osseuse).

  • Hypersplénisme.

  • Lymphadénopathie.

  • Fractures (en cas d'atteinte de la moelle osseuse).

  • Rarement, un trouble de la coagulation dû à un anticoagulant de type héparine (rapport de cas).¹⁸

• Respiratoire :

  • Bronchospasme.

  • Une congestion nasale et des symptômes de la partie supérieure du pharynx sont également signalés.^{17 21}

• Neurologique :

  • Maux de tête.

  • Neuropathie périphérique.

Symptômes de la mastocytose localisée¹⁴

• Le mastocytome est une tumeur bénigne à croissance uniforme.

• Le sarcome mastocytaire est une tumeur localement destructrice.

Déclencheurs possibles des symptômes de la mastocytose¹⁴

Tests de dépistage de la mastocytose (investigations)¹

• Biopsie de la peau (avec analyse des mutations KIT).

• Analyses sanguines :

  • FBC (anémie, thrombocytopénie et leucocytose), études de la coagulation, tests de la fonction rénale et LFT.

  • Tryptase sérique - presque tous les patients atteints de mastocytose systémique ont une tryptase sérique >20 ng/mL.¹⁸

• Les taux de métabolites urinaires de l'histamine (par exemple, 11β-prostaglandineF2α ou N-méthyl histamine) peuvent être élevés.²³

• En cas de suspicion d'atteinte systémique (y compris chez la plupart des adultes chez qui l'on suspecte un trouble mastocytaire), une stadification complète est nécessaire. Cela comprend

  • CXR (ou tomodensitométrie thoracique) à la recherche d'une lymphadénopathie.

  • Examens gastro-intestinaux - par exemple, endoscopie et échographie de l'abdomen.

  • Densité osseuse et radiographies du squelette.

  • Biopsie/aspiration de la moelle osseuse.

• Les autres tests comprennent

  • Analyse chromosomique : 20 % des patients atteints de mastocytose systémique présentent un caryotype anormal.

  • Le test moléculaire de la mutation KIT D816V est toujours positif, mais celui de la mutation JAK2 V617F l'est rarement.

  • Le clone de mastocytes est CD-117 positif et CD-25 et/ou CD-2 positif. L'expression de CD-25 sur les mastocytes est observée dans la mastocytose systémique mais pas dans les états réactifs d'hyperplasie mastocytaire.

Diagnostic de la mastocytose

Un protocole de diagnostic est proposé. Les critères de diagnostic sont les suivants^{1 11}

• Critères majeurs :

  • Découverte par biopsie de multiples accumulations denses de mastocytes (plus de 15 % de mastocytes en amas) dans la moelle osseuse ou dans d'autres tissus non cutanés.

• Critères mineurs :

  • Détection d'une mutation ponctuelle au codon 816 du gène du récepteur KIT. Cette mutation peut être détectée dans la moelle osseuse, le sang ou d'autres organes internes.

  • Expression anormale du mastocyte CD25.

  • Taux sérique de tryptase totale constamment supérieur à 20 ng/ml.

  • Présence de la mutation KITD 816V.

  • Présence de plus de 25 % de mastocytes atypiques.

• Le diagnostic de mastocytose systémique peut être posé si un critère majeur et un critère mineur sont présents, ou si trois critères mineurs sont remplis.

Diagnostic différentiel

• Autres éruptions prurigineuses - par exemple, autres formes d'urticaire.

• Autres causes de bouffées vasomotrices :²⁴

  • Syndrome carcinoïde.

  • Phaeochromocytome.

  • Autres causes d'anaphylaxie.

  • Rarement, carcinome médullaire de la thyroïde, tumeur des cellules du pancréas, cancer du rein.

• Autres causes de douleurs abdominales, d'ulcération gastroduodénale ou de maladie du foie, notamment :

  • Maladie inflammatoire de l'intestin.

  • Syndrome du côlon irritable.

  • Syndromes de malabsorption.

  • Syndrome de Zollinger-Ellison.

  • Autres types d'hépatite ou de cirrhose.

• Autres troubles hématologiques ou myéloprolifératifs.

Traitement de la mastocytose^{14 11}

Il s'agit principalement de contrôler les symptômes, car il n'existe actuellement aucun traitement. La mastocytose systémique est généralement prise en charge par les hématologues.

Traitement de l'anaphylaxie aiguë¹⁹

• Les personnes sujettes à des symptômes aigus et graves doivent éviter les facteurs déclenchants dans la mesure du possible, porter un bracelet d'identification d'urgence médicale ou similaire et se munir des protocoles de traitement écrits de leur spécialiste.

• L'anaphylaxie aiguë est traitée avec de l'adrénaline intramusculaire (épinéphrine), des antihistaminiques (bloqueurs de récepteurs_H1 et_H2 ), des fluides et des agents pressants.²¹

• Les patients présentant des réactions anaphylactoïdes récurrentes doivent avoir sur eux de l'adrénaline injectable (épinéphrine) sous forme de stylo pour les cas d'urgence.

• Envisager une immunothérapie contre le venin d'insecte.

Traitement de la peau et des vaisseaux

• Pour le prurit, les démangeaisons et les bouffées vasomotrices - antagonistes des récepteurs_H1 et_H2 tels que la chlorphénamine, le kétotifène et la cimétidine.

• Il existe des preuves que l'utilisation à long terme d'antihistaminiques peut affecter la cognition, de sorte que ces médicaments doivent être titrés à la dose efficace la plus faible et utilisés pendant la période la plus courte possible.

• Stabilisateurs des mastocytes - cromoglicate de sodium, nédocromil et kétotifène.

• Corticostéroïdes locaux pour les lésions cutanées. L'injection intralésionnelle de stéroïdes est parfois utilisée.

• Psoralène en combinaison avec le traitement par ultraviolets A (PUVA) - apporte un bénéfice temporaire aux lésions cutanées.

Traitement du bronchospasme

Bronchodilatateurs inhalés - par exemple, le salbutamol.

Traitement gastro-intestinal

• Antagonistes des récepteurs_H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons en cas d'ulcération gastroduodénale.

• Cromoglicate de sodium par voie orale en cas de diarrhée et de douleurs abdominales.²⁵ .

• Anticholinergiques pour la diarrhée.

Autres traitements systémiques possibles²⁶

• Les inhibiteurs des leucotriènes ont été utilisés dans le traitement de la mastocytose systémique.

• Les corticostéroïdes systémiques peuvent être utiles en cas de malabsorption, d'ascite et de douleurs osseuses, pour prévenir l'anaphylaxie et en cas de maladie cutanée grave.²¹

• L'aspirine à faible dose peut être utile en cas de symptômes résistants aux antagonistes_H1 et_H2 seuls, mais elle doit être débutée avec prudence et sous surveillance.²⁷

Traitement des douleurs osseuses

• Le cromoglicate de sodium par voie orale peut aider.²⁵

• Prévention et traitement de l'ostéoporose - calcium, vitamine D et bisphosphonates.²²

Médicaments à éviter²⁸

• Les bêta-bloquants sont contre-indiqués chez les patients atteints de mastocytose systémique qui subissent une intervention chirurgicale - ces médicaments peuvent s'opposer à l'adrénaline endogène (épinéphrine) et précipiter l'anaphylaxie.

• Éviter les alpha-bloquants et les antagonistes cholinergiques.

Maladie agressive²

• La splénectomie peut être utile pour les patients présentant un hypersplénisme important ou une hypertension portale (elle peut réduire la charge en mastocytes et améliorer les cytopénies).

• Les formes systémiques agressives de mastocytose peuvent être traitées par l'interféron alfa, l'interféron alpha pégylé, les corticostéroïdes ou la cladribine. Dans certains cas, des traitements plus intensifs tels que l'imatinib ou des associations de médicaments peuvent être envisagés.²⁶

• Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande la midostaurine en monothérapie comme option pour le traitement de la mastocytose systémique agressive, de la mastocytose systémique avec néoplasme hématologique associé ou de la leucémie à mastocytes chez les adultes.²⁹

• Une greffe de moelle osseuse peut être envisagée dans certains cas extrêmes.³⁰ La greffe de cellules souches hématopoïétiques est à l'étude.³¹

• Pour les patients atteints de sarcome à mastocytes, l'excision chirurgicale avec irradiation consécutive et/ou chimiothérapie à haute dose a été utilisée.³² Plus récemment, la thérapie par cellules souches a été utilisée.²⁸

Traitement pour les enfants

Des lignes directrices pour la prise en charge des enfants sont disponibles.^{33 34}

Pronostic^{2 14}

Mastocytose cutanée

Les cas d'urticaire pigmentaire et de mastocytome chez l'enfant disparaissent souvent spontanément. Les adultes sont plus susceptibles de développer la forme systémique de la maladie.

Mastocytose systémique

• Cette maladie n'a pas de remède connu et tend à être progressive.

• Le pronostic dépend du degré d'atteinte hématologique et organique, comme le suggère la classification (ci-dessus).

  • La mastocytose systémique indolente a un pronostic relativement bon - des dizaines d'années de vie, en utilisant principalement un traitement symptomatique, bien que des problèmes mettant en jeu le pronostic vital puissent survenir.

  • Dans les cas de SM-AHNMD, le pronostic dépend de l'évolution de la maladie hématologique associée.

  • La mastocytose systémique agressive et la leucémie à mastocytes ont un pronostic plus sombre. La médiane de survie pour la mastocytose systémique agressive est de 41 mois et pour la leucémie à mastocytes, de moins de six mois.^{35 36}

Mastocytose localisée¹⁴

• Le mastocytome est une tumeur bénigne de bon pronostic.

• Le sarcome à mastocytes est localement destructeur et a généralement un mauvais pronostic.