Facteur de nécrose tumorale alpha

Introduction

Des agents biologiques ciblant les cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) ont été homologués pour une variété de conditions inflammatoires, en particulier la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s'agit de médicaments coûteux qui présentent un risque de toxicité grave. La sélection des patients est donc une question importante. Les inhibiteurs de cytokine affectant le TNF-alpha actuellement autorisés au Royaume-Uni sont l'adalimumab, le certolizumab pegol, l'étanercept, le golimumab et l'infliximab.

Mode d'action

Le TNF-alpha est une cytokine inflammatoire ou un médiateur pro-inflammatoire qui, lorsqu'il est présent en concentrations excessives, est responsable des processus inflammatoires destructeurs qui se produisent, par exemple, dans le cartilage articulaire et les os dans la PR. Les agents qui inhibent l'action du TNF-alpha pourraient donc modifier le processus inflammatoire de la maladie.

• L'adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant humain IgG1 anti-TNF-alpha.¹

• Le certolizumab pegol est un fragment Fab humanisé recombinant anti-TNF-alpha conjugué à du polyéthylène glycol.²

• L'étanercept est une protéine de fusion recombinante du récepteur du TNF humain (composée du récepteur p75 du TNF-alpha et d'une IgG humaine) qui inhibe la liaison du TNF à son récepteur de surface cellulaire.³

• Le golimumab est un anticorps monoclonal anti-TNF-alpha IgG1k humain.⁴

• L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-TNF-alpha.⁵

Indications

Les médicaments anti-TNF-alpha sont des traitements efficaces, mais - même avec la disponibilité de biosimilaires moins chers - ils ne sont pas toujours efficaces.⁶ - coûteux. Les systèmes de santé limitent donc généralement leur utilisation à des sous-groupes de patients spécifiques ; il s'agit habituellement d'un traitement de deuxième ou de troisième intention.

Polyarthrite rhumatoïde

Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) indique que l'adalimumab, l'étanercept, le certolizumab pegol, le golimumab et l'infliximab (tous associés au méthotrexate) sont recommandés comme options pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère, si la maladie n'a pas répondu à un traitement intensif par une association d'antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) conventionnels.⁷

Le NICE recommande également l'adalimumab, l'étanercept et l'infliximab (tous associés au méthotrexate) pour la polyarthrite rhumatoïde modérée, si un traitement intensif avec au moins deux DMARD n'a pas permis d'obtenir un contrôle suffisant de la maladie.⁷

Dans les deux cas, le traitement ne doit être poursuivi que s'il y a une réponse clinique adéquate après 6 mois.

Arthrite juvénile

L'adalimumab et l'étanercept sont recommandés par le NICE pour l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) chez les enfants âgés de 2 ans ou plus souffrant d'AJI polyarticulaire et dont l'état n'a pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs DMARD (ou, pour l'étanercept, au méthotrexate spécifiquement).⁸

L'adalimumab et l'étanercept sont également des options pour traiter l'AJI liée à l'enthésite lorsque le traitement conventionnel a été inefficace.⁸

Arthrite psoriasique

En août 2010, le NICE a publié des recommandations pour le rhumatisme psoriasique.⁹ Elle stipule que :

• L'étanercept, l'infliximab et l'adalimumab peuvent être utilisés chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif et progressif, à condition que les critères suivants soient remplis :
  

  • Le patient souffre d'arthrite périphérique avec au moins trois articulations sensibles et au moins trois articulations enflées.

  • L'arthrite n'a pas été soulagée par des traitements adéquats d'au moins deux ARMM standard, administrés individuellement ou conjointement.

• Le traitement doit être entamé avec le médicament le moins cher (cela varie en fonction des coûts d'administration du médicament, de la dose et du prix du produit par dose).

• Le traitement doit être interrompu si l'arthrite ne répond pas de manière adéquate après 12 semaines, selon les critères de réponse au rhumatisme psoriasique (PsARC).¹⁰ Toutefois, si le psoriasis du patient commence à s'améliorer, il faut l'adresser à un dermatologue.

Psoriasis

Etanercept,¹¹ infliximab,¹² et l'adalimumab¹³ sont tous recommandés par le NICE pour le traitement du psoriasis en plaques sévère lorsque les traitements systémiques standard n'ont pas fonctionné, ou en cas d'intolérance ou de contre-indication à ces traitements.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Le NICE recommande l'adalimumab, le certolizumab pegol, l'étanercept, le golimumab et l'infliximab comme options pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère, en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux AINS.¹⁴

L'adalimumab, le certolizumab pegol et l'étanercept sont également recommandés pour traiter la spondyloarthrite axiale sévère non radiographique lorsque les AINS sont inefficaces ou non tolérés.¹⁴

Maladie inflammatoire de l'intestin

Les produits biologiques sont de plus en plus utilisés pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin.

Pour la maladie de Crohn, le NICE recommande l'utilisation de l'infliximab ou de l'adalimumab.¹⁵ :

• Chez les adultes atteints d'une maladie de Crohn active sévère, qui ne répond pas au traitement conventionnel (immunosuppresseurs et/ou corticostéroïdes), ou lorsque ces derniers sont contre-indiqués ou non tolérés.

En outre, l'infliximab est recommandé :

• Pour les personnes atteintes d'une maladie de Crohn fistulisante active qui n'a pas répondu au traitement conventionnel (antibiotiques, drainage et traitements immunosuppresseurs), ou lorsque ces derniers sont contre-indiqués ou non tolérés.

• Pour les personnes âgées de 6 à 17 ans atteintes d'une maladie de Crohn active sévère qui n'a pas répondu au traitement conventionnel (corticostéroïdes, immunomodulateurs et thérapie nutritionnelle primaire), ou lorsque ces traitements sont contre-indiqués ou non tolérés.

Pour la colite ulcéreuse, le NICE recommande :¹⁶

• Infliximab, adalimumab et golimumab pour les adultes souffrant de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active, lorsque le traitement conventionnel comprenant les corticostéroïdes et la mercaptopurine ou l'azathioprine a été inefficace, contre-indiqué ou non toléré.

• Infliximab pour le traitement de la colite ulcéreuse sévèrement active chez les enfants et les jeunes âgés de 6 à 17 ans, lorsque le traitement conventionnel s'est révélé inefficace, contre-indiqué ou non toléré.

SA associée à une maladie inflammatoire de l'intestin (MII)

Dans 5 à 10 % des cas, la SA est associée à une MICI et un nombre encore plus important de patients atteints de SA présentent une MICI subclinique. Il existe des preuves de l'efficacité du traitement chez ces patients.¹⁷

Hidradénite suppurée

L'adalimumab est recommandé par le NICE comme traitement de l'hidradénite suppurée modérée à sévère chez les adultes dont la maladie n'a pas répondu au traitement systémique conventionnel.¹⁸

Uvéite

L'adalimumab est recommandé par le NICE pour le traitement de l'uvéite postérieure non infectieuse chez les adultes dont la réponse aux corticostéroïdes est insuffisante, mais seulement si la maladie est active, si la réponse ou l'intolérance aux immunosuppresseurs est insuffisante, si la maladie est systémique, si les deux yeux sont atteints ou si un œil est atteint mais que l'autre a une mauvaise acuité visuelle, et si la vision s'aggrave avec un risque élevé de cécité.¹⁹

Initiation au médicament

Comme indiqué ci-dessus, les inhibiteurs du TNF-alpha sont généralement des agents de deuxième ou troisième intention pour les maladies modérées ou graves. Ils ne doivent être initiés et prescrits que dans le cadre de soins spécialisés secondaires ou tertiaires.

Les investigations préalables au traitement peuvent varier en fonction des protocoles locaux et de l'affection en cause, mais elles comprennent généralement les éléments suivants :²⁰

• Analyses sanguines de base : numération globulaire, urée et électrolytes, et tests de la fonction hépatique.

• Dépistage de la tuberculose (test cutané à la tuberculine, test de libération de l'interféron-gamma - l'un ou les deux si nécessaire - et radiographie pulmonaire).

• Dépistage sérologique de l'hépatite B et C.

• Dépistage du VIH chez les personnes présentant un risque élevé d'infection par le VIH.

Dosage et administration

Il convient de toujours se référer au BNF pour obtenir des instructions actualisées en matière de dosage et d'administration.

En général :

• L'adalimumab est généralement administré par injection sous-cutanée une fois par semaine (ou une semaine sur deux).

• Le certolizumab pegol est administré en dose de charge toutes les deux semaines pendant trois doses, puis en dose d'entretien toutes les deux ou quatre semaines, par injection sous-cutanée.

• L'étanercept est généralement administré par injection sous-cutanée une ou deux fois par semaine.

• Le golimumab est administré soit avec un régime de charge initial, deux fois en deux semaines, puis toutes les quatre semaines, soit mensuellement dès le début, par injection sous-cutanée.

• L'infliximab est administré par perfusion intraveineuse à intervalles de 6 à 8 semaines.

Mises en garde et contre-indications

Précautions

Il s'agit notamment de

• Insuffisance hépatique et rénale.

• Infections, en particulier la tuberculose et les hépatites B et C ; le dépistage de ces affections fait donc partie du bilan préthérapeutique. Le traitement biologique peut souvent être poursuivi, mais après que ces infections ont été traitées de manière adéquate.²⁰

• Possibilité de maladie démyélinisante.

• Primovaccination avec des vaccins vivants atténués, à éviter.²¹ Idéalement, ces vaccins devraient être administrés avant le début du traitement par inhibiteur du TNF-alpha, mais de nombreux patients suivent déjà un autre traitement immunosuppresseur qui les en empêche.

• Insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque NYHA III ou IV était auparavant une contre-indication aux inhibiteurs du TNF-alpha, mais des données plus récentes suggèrent qu'ils peuvent être utilisés avec prudence.²⁰

• Pneumopathie interstitielle importante ; les inhibiteurs du TNF-alpha peuvent être associés à une aggravation de la pneumopathie interstitielle, bien que les preuves ne soient pas claires.

• Grossesse : des données limitées suggèrent que les inhibiteurs du TNF-alpha ne semblent pas causer de problèmes graves pendant la grossesse. Leur utilisation peut être envisagée au cas par cas ; une maladie inflammatoire/auto-immune non traitée peut être plus préjudiciable à la grossesse que la poursuite de leur utilisation.²²

• Allaitement : les données sont très limitées. Les quantités d'inhibiteurs du TNF-alpha passant dans le lait maternel semblent faibles et diffèrent d'un agent à l'autre ; le certolizumab, par exemple, semble indétectable dans le lait maternel.²³

Contre-indications

Il s'agit notamment de

• Infections actives graves (nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse ou une hospitalisation).²⁰ L'initiation ou l'utilisation continue d'inhibiteurs du TNF-alpha doit attendre que l'infection ait été traitée et résolue.

• Malignité ; les inhibiteurs du TNF-alpha peuvent éventuellement favoriser la progression du cancer.²⁴

• Maladie démyélinisante.

Effets secondaires et complications courants

Ces médicaments ont tous été associés à des infections (parfois graves, y compris la tuberculose et la septicémie). Des nausées, des réactions d'hypersensibilité, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et divers troubles sanguins (anémie, leucopénie, lymphome, anémie aplasique, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été signalés.⁵

La possibilité de cancers induits par les médicaments biologiques anti-TNF a suscité de vives inquiétudes, les rapports de cas et les premières études établissant des liens avec les tumeurs malignes des organes solides et les lymphomes. Toutefois, les données plus récentes sont plus rassurantes et, à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve concluante d'un risque accru de tumeurs solides ou de maladies lymphoprolifératives attribuables aux inhibiteurs du TNF-alpha.²⁰

Contrôle

• Le suivi de la maladie et des effets secondaires des médicaments doit se faire sous une étroite surveillance spécialisée. Les patients doivent pouvoir contacter directement leur équipe de spécialistes pour toute question relative au traitement.

• Pour les affections rhumatologiques, les patients recevant des inhibiteurs du TNF-alpha doivent être examinés au moins tous les 6 mois par un rhumatologue, bien que les patients à haut risque puissent avoir besoin d'être examinés plus fréquemment.²⁰

• Dans le cas des maladies inflammatoires de l'intestin, tous les patients doivent être examinés par un clinicien spécialiste des MICI dans les 2 à 4 semaines suivant la fin des doses de charge d'inhibiteurs du TNF-alpha. Au minimum, les patients atteints de MICI et recevant des médicaments biologiques doivent voir leur traitement réexaminé chaque année.

• En dermatologie, les patients sont généralement suivis 3 mois après le début du traitement par les inhibiteurs du TNF-alpha, puis 6 mois et ensuite tous les 6 mois.²⁵

• Le suivi thérapeutique des médicaments (mesure des taux d'inhibiteurs du TNF-alpha) a un rôle établi dans les maladies inflammatoires de l'intestin, mais n'est pas systématiquement recommandé dans les affections rhumatologiques.²⁶

Conseils pratiques

Il est peu probable que les médecins généralistes aient une connaissance ou une expérience approfondie de ces médicaments, car ils auront été initiés et suivis dans des centres spécialisés. Dans de telles circonstances, il est souhaitable que la communication entre le spécialiste et le médecin généraliste détaille le médicament utilisé, la posologie et le régime utilisés, ainsi que les effets indésirables dont il faut être conscient.²⁷

Veiller à ce que les inhibiteurs du TNF-alpha soient inscrits dans les dossiers de soins primaires en tant que médicaments délivrés par l'hôpital pour les patients qui les reçoivent ; cela permet également de rappeler les patients pour les vaccins (tels que les vaccins contre la grippe, Covid-19 et les pneumocoques pour les patients qui ne seraient pas éligibles autrement).

• Insuffisance hépatique et rénale.