Néoplasie endocrinienne multiple de type 1

Synonyme : Syndrome de Wermer

La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est un syndrome rare de cancer endocrinien héréditaire caractérisé principalement par des tumeurs des glandes parathyroïdes (95 % des cas), du tractus endocrinien gastro-entéro-pancréatique - par exemple, gastrinomes, insulinomes et tumeurs carcinoïdes (30-80 % des cas) - et de l'antéhypophyse - par exemple, prolactinomes (15-90 % des cas).^{1 2 3}

Les tumeurs cutanées sont fréquentes dans la NEM1 et comprennent de multiples angiofibromes (précédemment considérés comme pathognomoniques de la sclérose tubéreuse), des collagénomes et des lipomes.⁴

Épidémiologie

• La prévalence a probablement été sous-estimée car, lors du diagnostic initial, la plupart des patients ne présentent qu'une seule lésion endocrinienne. La MEN1 présente une forte pénétrance et une répartition égale entre les sexes.⁵

• L'anomalie génétique de MEN1 se situe sur le bras long du chromosome 11 (11q13) et le groupe de gènes a été cartographié avec précision.⁶

• Environ 10 % des cas sont dus à des mutations de novo.⁷

Présentation^{3 8}

• L'âge d'apparition des tumeurs endocriniennes se situe généralement dans l'adolescence, mais les symptômes de ces tumeurs peuvent ne pas apparaître avant plusieurs années et le diagnostic est souvent retardé jusqu'à la quatrième décennie de la vie.⁹

• Les tumeurs cutanées peuvent se développer avant la manifestation des symptômes cliniques manifestes résultant des tumeurs endocriniennes. Les tumeurs cutanées les plus précoces apparaissent à l'adolescence.

• Les tumeurs peuvent hypersécréter l'hormone, provoquant une hypercalcémie et une néphrolithiase récurrente (hyperparathyroïdie), le syndrome de Zollinger-Ellison (hypergastrinémie), l'hypoglycémie (hyperinsulinémie), l'aménorrhée (hyperprolactinémie) ou l'acromégalie (excès d'hormone de croissance).

• Les tumeurs de l'hypophyse peuvent provoquer des symptômes par effet de masse.

• Les angiofibromes, les collagénomes et les lipomes ne provoquent généralement pas de symptômes et sont essentiellement d'ordre esthétique.

Hyperplasie et adénomes parathyroïdiens

• L'hyperparathyroïdie est la caractéristique principale de la NEM1 chez environ 80 % des patients.

• Les patients présentent soit une hypercalcémie asymptomatique lors du dépistage biochimique, soit les caractéristiques d'une hyperparathyroïdie sporadique.

• Les quatre glandes présentent une hyperplasie diffuse et il peut y avoir formation de nodules.

Tumeurs endocrines du pancréas

• Les tumeurs endocrines pancréatiques se manifestent généralement entre 15 et 50 ans si elles n'ont pas été identifiées par le dépistage.

• Plus de 60 % des tumeurs sont des gastrinomes et provoquent le syndrome de Zollinger-Ellison, et environ 30 % sont des insulinomes.

• Les ulcères gastroduodénaux représentent la majeure partie de la morbidité et de la mortalité du syndrome MEN1 et surviennent dans environ 10 % des cas. Outre l'ulcère gastroduodénal, le gastrinome provoque des œsophagites et des diarrhées.

• Les VIPomes (= tumeurs sécrétant du peptide intestinal vasoactif et du polypeptide pancréatique) ont rarement été décrits et il n'existe que des rapports isolés de glucagonome ; cependant, les tumeurs non fonctionnelles peuvent être fréquentes.

• Une hyperplasie diffuse du pancréas est généralement observée et est similaire à celle des parathyroïdes. Dans la majorité des cas, on observe de multiples adénomes, dont la plupart ont un diamètre inférieur à 1 cm.

• Le microgastrinome duodénal est très fréquent et représente probablement près de la moitié de tous les gastrinomes associés à MEN1. Ils sont généralement multiples, avec jusqu'à 15 tumeurs distinctes.

Adénomes hypophysaires

• Les adénomes hypophysaires peuvent être détectés par le dépistage chez 30 % des patients, mais sont découverts à l'autopsie chez 50 % d'entre eux.

• Contrairement au pancréas et à la parathyroïde, il ne semble pas y avoir d'hyperplasie hypophysaire diffuse.

• Le prolactinome produisant une hyperprolactinémie est la tumeur la plus fréquente et survient dans environ 30 % des cas. Ils ont tendance à être plus agressifs que les cas sporadiques.

• L'acromégalie, due à une production excessive d'hormone de croissance humaine (hGH), est présente dans environ 30 % des cas.

• L'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) peut provoquer le syndrome de Cushing, mais d'autres tumeurs fonctionnelles sont rares.

Lésions cutanées

• Ils sont très courants mais peuvent être facilement négligés en raison de leur apparence subtile.

• Les tumeurs bénignes comprennent les angiofibromes multiples qui étaient auparavant considérés comme pathognomoniques de la sclérose tubéreuse, les collagénomes et les lipomes. Elles doivent être recherchées car elles peuvent servir de marqueurs pour ce syndrome.

Autres lésions

• Des lésions dans d'autres tissus ont été signalées, mais leur relation avec le syndrome reste controversée.

• Les tumeurs carcinoïdes de l'intestin antérieur, de l'intestin moyen et du thymus surviennent dans environ 10 % des cas et sont souvent présentes dans le pancréas, mais elles sont rarement symptomatiques.

Diagnostic^{3 8}

• Le diagnostic peut résulter du dépistage des parents au premier et au second degré des patients atteints de MEN1.

• Le diagnostic de la NEM1 dépend d'un niveau élevé de suspicion chez les patients qui présentent de multiples angiofibromes faciaux, des collagénomes et des lipomes, ou d'autres caractéristiques telles qu'une hyperparathyroïdie ou une augmentation de la sécrétion d'acide gastrique.

• Les investigations comprennent des tests sanguins d'hypersécrétion hormonale et des examens d'imagerie pour rechercher la présence de tumeurs.

• Des tests ADN sont disponibles et l'analyse des mutations peut être utilisée pour confirmer le diagnostic clinique, établir un diagnostic génétique et dépister les membres asymptomatiques de la famille.

• Le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque accru est possible si la mutation responsable de la maladie est connue dans une famille.⁷

Dépistage¹⁰¹¹

• Le dépistage des parents au premier et au second degré des patients atteints de MEN1 vise à détecter précocement les lésions parathyroïdiennes, pancréatiques ou hypophysaires chez les porteurs du gène, afin de réduire la morbidité associée.

• Le dépistage de la NEM1 chez les patients atteints de tumeurs endocrines pancréatiques apparemment sporadiques est probablement justifié, en particulier chez ceux qui présentent des gastrinomes ou des insulinomes. Il existe peu de preuves en faveur d'un dépistage chez les patients atteints de tumeurs hypophysaires sporadiques.

• Le dépistage systématique des mutations germinales de MEN1 dans tous les cas de MEN1 "classique", d'hyperparathyroïdie familiale et d'hyperparathyroïdie sporadique avec une autre affection liée à MEN1 est justifié par les services nationaux de dépistage et le dépistage doit être envisagé pour les patients de moins de 30 ans atteints d'hyperparathyroïdie sporadique et d'hyperplasie multiglandulaire.

• L'analyse des liens génétiques a une précision prédictive supérieure à 95 % et, dans la plupart des familles, un haplotype associé à l'allèle mutant peut être trouvé. Si trois marqueurs peuvent être identifiés, la précision est supérieure à 99 %.

Gestion

Si la maladie est confirmée, un conseil génétique est nécessaire. La prise en charge dépendra des caractéristiques de chaque patient.³ Le traitement médical peut inclure le diazoxide pour inhiber la libération d'insuline (en particulier dans les tumeurs qui ne peuvent pas être opérées) et des inhibiteurs de la pompe à protons à forte dose pour les tumeurs sécrétant de la gastrine. Une substitution hormonale peut être nécessaire après une chirurgie de l'hypophyse.

Chirurgie

• Les tumeurs cutanées peuvent être retirées pour des raisons esthétiques, en particulier les angiofibromes faciaux de grande taille.

• L'approche chirurgicale des tumeurs endocrines pancréatiques dans la NEM1 est controversée. La meilleure façon d'obtenir une guérison chirurgicale est d'enlever le pancréas et le duodénum avec les ganglions lymphatiques adjacents. Le taux de récidive reste élevé, mais la mortalité globale reste faible.

• Tumeurs hypophysaires : le traitement est le même que pour les tumeurs hypophysaires sporadiques. Il s'agit généralement d'une opération trans-sphénoïdale visant à retirer la tumeur.

• La parathyroïdectomie, subtotale ou complète, est pratiquée pour la NEM1, mais le suivi à long terme révèle un taux élevé de récidive dans la NEM1 malgré l'intervention chirurgicale.

• Le traitement de la maladie métastatique est le même que pour les cas sporadiques.

Pronostic⁹

• L'âge moyen du décès chez les personnes atteintes de MEN1 est significativement plus bas (55,4 ans pour les hommes et 46,8 ans pour les femmes) que celui de la population générale.³

• Les tumeurs endocrines pancréatiques, en particulier les gastrinomes, deviennent malignes chez environ la moitié des patients atteints de la NEM1. En l'absence de traitement, les patients peuvent mourir d'un ulcère gastroduodénal, d'un carcinome endocrine pancréatique métastatique ou d'une tumeur carcinoïde de l'intestin antérieur.