Syndrome de Cushing

Synonyme : hypercortisolisme

Qu'est-ce que le syndrome de Cushing ?

Le syndrome de Cushing survient lorsque l'organisme est exposé à des niveaux élevés de l'hormone cortisol sur une période donnée. Le cortisol peut être produit par l'organisme lui-même (endogène) ou peut être pris sous forme de médicament pour diverses affections (exogène).

L'exposition au cortisol a des effets évidents sur le corps, tels qu'un "visage de lune", une obésité centrale, des vergetures et des ecchymoses faciles. D'autres effets peuvent être moins évidents, comme l'ostéoporose et l'hypertension artérielle.

Le syndrome de Cushing est le terme général le plus souvent utilisé. La maladie de Cushing est le terme utilisé uniquement lorsqu'un adénome hypophysaire provoque l'augmentation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), puis du cortisol, et est beaucoup plus rare.¹

Causes du syndrome de Cushing (étiologie)

Le syndrome de Cushing est causé par une exposition prolongée à des niveaux élevés de glucocorticoïdes endogènes ou exogènes. Le degré de surproduction de cortisol est très variable. Lorsque la présentation est floride, le diagnostic est généralement simple.

Cependant, la présentation peut être subtile et la combinaison de manifestations cliniques non spécifiques et de paramètres biochimiques cycliques variables rend souvent le diagnostic difficile. En raison de la morbidité et de la mortalité importantes du syndrome de Cushing, un diagnostic précoce et un traitement rapide sont essentiels.

Les causes du syndrome de Cushing peuvent être divisées en deux groupes :²

• Maladie dépendante de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) : excès d'ACTH de l'hypophyse (maladie de Cushing), tumeurs ectopiques produisant de l'ACTH ou administration excessive d'ACTH.

• Non dépendants de l'ACTH : adénomes surrénaliens, carcinomes surrénaliens, administration excessive de glucocorticoïdes.

Causes communes²

La cause la plus fréquente du syndrome de Cushing est l'utilisation de glucocorticoïdes exogènes. Le syndrome de Cushing endogène est divisé en deux catégories : les causes dépendantes de la corticotropine et les causes indépendantes de la corticotropine :

• Les causes dépendantes de la corticotropine représentent environ 80 à 85 % des cas :

  • 80 % sont dus à des adénomes hypophysaires (maladie de Cushing).

  • Les 20 % restants sont dus au syndrome de la corticotrophine ectopique, qui est généralement dû au carcinome à petites cellules du poumon et aux tumeurs carcinoïdes bronchiques, mais qui peut survenir avec presque toutes les tumeurs endocrines - par exemple, le phaeochromocytome, les tumeurs neuroendocrines du pancréas, le cancer médullaire de la thyroïde, les carcinoïdes de l'intestin.

• Syndrome de Cushing indépendant de la corticotropine :

  • Est le plus souvent due à une tumeur unilatérale : adénome surrénalien dans 60% des cas et carcinome surrénalien dans 40% des cas.

  • Les causes surrénaliennes très rares du syndrome de Cushing sont l'hyperplasie macronodulaire des surrénales dépendante de la corticotropine, la maladie surrénalienne nodulaire pigmentée primaire et le syndrome de McCune-Albright.

Quelle est la fréquence du syndrome de Cushing ? (Epidémiologie)

• L'incidence et la prévalence réelles du syndrome de Cushing ne sont pas connues, mais elles sont estimées à près de 40 par million.³ La prévalence de la maladie est très variable selon les groupes ethniques et culturels et dépend de la fréquence des affections médicales nécessitant une thérapie à base de stéroïdes.²

• Parmi les cas connus, l'hypercortisolisme iatrogène l'emporte sur les causes endogènes ; parmi les causes endogènes, la production d'ACTH par l'hypophyse représente jusqu'à 80 % des cas d'hypercortisolisme.

• Chez les patients obèses atteints de diabète de type 2, en particulier ceux dont la glycémie est mal contrôlée et qui souffrent d'hypertension, la prévalence rapportée du syndrome de Cushing se situe entre 2 et 5 %.

Facteurs de risque

• Le syndrome de Cushing dû à une tumeur surrénalienne ou hypophysaire est plus fréquent chez les femmes (ratio 5:1).

• L'incidence maximale du syndrome de Cushing causé par un adénome surrénalien ou hypophysaire se situe entre 25 et 40 ans.

• La production ectopique d'ACTH due à un cancer du poumon survient plus tard dans la vie.

Symptômes du syndrome de Cushing (présentation)⁴

• Obésité tronculaire, coussins graisseux sus-claviculaires, bosse de bison, prise de poids.

• Plénitude faciale, faciès lunaire, pléthore faciale.

• Faiblesse et fonte musculaire proximale.

• Diabète ou intolérance au glucose.

• Dysfonctionnement gonadique, diminution de la libido.

• Hypertension.

• Néphrolithiase.

• Peau : atrophie de la peau, stries violettes, ecchymoses faciles, hirsutisme, acné ; la pigmentation se produit dans les cas de dépendance à l'ACTH.

• Problèmes psychologiques : dépression, dysfonctionnement cognitif et labilité émotionnelle.⁵

• Ostéopénie ou ostéoporose.

• Oedème.

• Les femmes peuvent se plaindre de règles irrégulières.

• Soif, polydipsie, polyurie.

• Altération de la fonction immunitaire : augmentation des infections, difficultés de cicatrisation des plaies.

• Enfant : retard de croissance.

• Les patients atteints d'une tumeur hypophysaire produisant de l'ACTH peuvent présenter des maux de tête, des troubles visuels et une galactorrhée.

• La destruction de l'hypophyse antérieure peut entraîner une hypothyroïdie et une aménorrhée.

Diagnostic différentiel

Le pseudo-syndrome de Cushing présente tout ou partie des caractéristiques cliniques du syndrome de Cushing, associées à des preuves biochimiques d'hypercortisolisme (mais non causées par des problèmes liés à l'axe hypophyso-surrénalien).⁶ Les causes comprennent :

• Anxiété et/ou dépression chronique sévère.

• Consommation excessive et prolongée d 'alcool, qui peut imiter les caractéristiques de la maladie de Cushing.

• L'obésité.

• Diabète mal contrôlé.

• L'infection par le VIH.

Diagnostic du syndrome de Cushing (investigations)

Aucun test n'est parfait et plusieurs tests différents sont généralement nécessaires.

• Il est souvent plus facile de coordonner les examens dans le cadre des soins secondaires et de garantir un diagnostic plus précoce et une prise en charge efficace.

• Les examens doivent être effectués en l'absence de maladie aiguë concomitante (par exemple, infection ou insuffisance cardiaque), car ils peuvent donner lieu à des résultats faussement positifs.

Examens visant à confirmer la présence du syndrome de Cushing⁷

Les tests diagnostiques recommandés pour la présence du syndrome de Cushing sont le cortisol libre urinaire de 24 heures, le test de suppression de 1 mg de dexaméthasone pendant la nuit et le cortisol salivaire en fin de nuit.

• FBC : augmentation du nombre de globules blancs.

• Électrolytes et équilibre acido-basique : hypokaliémie (fréquente en cas de sécrétion ectopique d'ACTH résultant d'une activité minéralocorticoïde), alcalose métabolique.

• Cortisol libre urinaire sur 24 heures :³

  • Idéalement, trois prélèvements. Mesurer l'excrétion de créatinine en même temps.

  • Le syndrome de Cushing peut être diagnostiqué avec certitude si au moins deux prélèvements mesurent l'excrétion de cortisol à plus de trois fois la limite supérieure de la normale en laboratoire.

  • Nécessité de répéter le test si l'excrétion de créatinine varie de plus de 10 % d'un prélèvement à l'autre.

  • Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus en cas de grossesse, d'anorexie, d'exercice physique, de psychoses, d'alcool et de sevrage alcoolique. L'exercice physique intense et la maladie augmentent la sécrétion de cortisol.

• Test de suppression de la dexaméthasone à faible dose :⁸

  • Un test de dépistage utile pour les personnes qui ne sont pas en mesure de collecter de manière fiable un échantillon d'urine de 24 heures.

  • 1 mg de dexaméthasone est ingéré à 23 heures et le cortisol sérique est mesuré à 8 heures le lendemain matin.

  • Le syndrome de Cushing léger est souvent difficile à distinguer d'une sécrétion normale de cortisol ou d'un pseudo-syndrome de Cushing, et les résultats des tests peuvent être faussement positifs ou faussement négatifs.

• Taux de cortisol à minuit :

  • Pris entre 23 heures et 1 heure du matin. Démontrer la perte de la variation diurne normale de la production réduite de cortisol le soir par rapport au matin.

  • Nécessité de prélever du sang à partir d'une canule à demeure, le patient étant dans un état de relaxation.

  • Test peu pratique mais fiable pour le syndrome de Cushing.

  • La mesure du cortisol salivaire en fin de nuit est un test de dépistage simple et fiable du syndrome de Cushing.

• La dexaméthasone a supprimé le test de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH) :

  • Modification du test de suppression de la dexaméthasone à faible dose.

  • La CRH IV est administrée 2 heures après 48 heures (huit doses) de 0,5 mg de dexaméthasone. Le cortisol sérique est mesuré 15 minutes après l'administration de CRH ovine.

  • Test très fiable pour le syndrome de Cushing.

• L'analyse des cheveux est une méthode non invasive qui permet d'obtenir des valeurs de cortisol et de cortisone représentant l'exposition à long terme aux glucocorticoïdes au cours des derniers mois. Le cortisol et la cortisone dans les cheveux ont tous deux permis de différencier les patients atteints du syndrome de Cushing des témoins avec une sensibilité et une spécificité élevées.⁹

Investigations pour identifier la cause du syndrome de Cushing

ACTH plasmatique

• La sécrétion est pulsatile et présente une variation diurne, les concentrations plasmatiques étant les plus élevées à 8 heures du matin et les plus faibles à minuit. La sécrétion d'ACTH est augmentée par le stress.

• Une ACTH plasmatique indétectable avec un taux élevé de cortisol sérique permet de diagnostiquer un syndrome de Cushing indépendant de l'ACTH, qui est dû à un adénome ou à un carcinome surrénalien primaire produisant du cortisol, ou à l'utilisation de glucocorticoïdes exogènes. Ce diagnostic doit être suivi d'une tomodensitométrie abdominale ou d'une IRM si l'utilisation de glucocorticoïdes exogènes n'est pas en cause.

• Un taux élevé d'ACTH est compatible avec un syndrome de Cushing dépendant de l'ACTH.

• Si le taux d'ACTH plasmatique est détectable, les tests suivants sont indiqués :

• Test de suppression de la dexaméthasone à haute dose :

  • Le test de suppression de 8 mg de dexaméthasone pendant la nuit et le test à haute dose de dexaméthasone pendant 48 heures peuvent être utiles lorsque les taux d'ACTH de base sont équivoques. Ils permettent également de déterminer si un patient présente une production hypophysaire ou ectopique d'ACTH.

  • Une réduction de plus de 90 % du taux de cortisol libre urinaire basal confirme le diagnostic d'adénome hypophysaire ; l'ACTH ectopique entraîne une suppression moins importante.

• Échantillonnage du sinus pétrosal inférieur (IPS) :

  • Réalisé avec une stimulation CRH pour aider à déterminer la source de l'excès d'ACTH.

  • Un rapport IPS/ACTH périphérique de base et stimulé inférieur à 1,8 suggère une ACTH ectopique, tandis qu'un rapport IPS/ACTH périphérique supérieur à 2 est compatible avec un adénome hypophysaire.

• IRM de l'hypophyse.

• Tomodensitométrie thoracique et abdominale : pour les patients suspects de tumeurs surrénaliennes ou d'ACTH ectopique.

• CRH plasmatique : la production ectopique de CRH est une cause très rare du syndrome de Cushing.

Prise en charge du syndrome de Cushing¹⁰

Le traitement définitif du syndrome de Cushing endogène implique la résection de la tumeur. Le traitement médical est indiqué chez les patients souffrant d'une maladie aiguë en vue d'une intervention chirurgicale, chez les patients dont la localisation de la tumeur est inconnue ou dont les lésions ne sont pas résécables, chez les patients inaptes à la chirurgie et chez les patients dont les taux de glucocorticoïdes restent élevés après l'intervention chirurgicale.

• Le traitement de choix pour la plupart des patients est chirurgical, mais les conséquences métaboliques, notamment la fragilité accrue des tissus, la mauvaise cicatrisation des plaies, l'hypertension et le diabète sucré, augmentent les risques de la chirurgie.

• Le traitement médicamenteux reste très important pour normaliser les niveaux de cortisol en attendant l'impact d'un traitement plus définitif.

• L'hypersécrétion de cortisol doit être contrôlée avant la chirurgie ou la radiothérapie si cela est possible.

Médicaments

• La metyrapone, le kétoconazole et le mitotane peuvent tous être utilisés pour réduire le taux de cortisol en inhibant directement la synthèse et la sécrétion dans la glande surrénale.

• La méyrapone et le kétoconazole sont des inhibiteurs enzymatiques qui agissent rapidement ; cependant, le contrôle de l'hypercortisolisme est souvent perdu en raison de la sursécrétion de corticotrophine dans la maladie de Cushing. Ces médicaments ne sont généralement pas efficaces en tant que traitement à long terme et sont principalement utilisés pour la préparation à la chirurgie ou comme traitement d'appoint après une chirurgie ou une radiothérapie de l'hypophyse.

• Le mitotane agit comme un médicament adrénolytique avec une action retardée mais de longue durée, mais le contrôle de la sursécrétion de corticotrophine dans la maladie de Cushing est maintenu.

• Le traitement médical peut également être utilisé chez les patients qui ne veulent pas ou ne sont pas aptes à subir une intervention chirurgicale. Le traitement peut être utilisé à long terme pour les patients présentant une sécrétion ectopique de corticotropine ; cependant, la surrénalectomie peut être préférée. Les agents multiples sont plus efficaces que la monothérapie.¹¹

• L'étomidate peut être utilisé pour le contrôle aigu de l'hypercortisolémie sévère.

• L'osilodrostat est un nouvel inhibiteur puissant de la stéroïdogenèse administré par voie orale, récemment approuvé pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène et de la maladie de Cushing non guérie par la chirurgie hypophysaire ou pour lesquels la chirurgie hypophysaire n'est pas envisageable.¹²

Traitement chirurgical

Est le traitement de choix pour les affections suivantes :

• Tumeurs hypophysaires : microchirurgie trans-sphénoïdale. La radiothérapie peut être utilisée en complément pour les patients qui ne sont pas guéris. Une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire pour contrôler les niveaux toxiques de cortisol.

• Tumeurs corticosurrénaliennes : nécessitent une ablation chirurgicale. La chirurgie laparoscopique est désormais le traitement de choix pour les adénomes surrénaliens unilatéraux.

• L'ablation du tissu néoplasique est indiquée en cas de production ectopique d'ACTH. La propagation métastatique rend la guérison chirurgicale improbable ou impossible. Une surrénalectomie bilatérale est indiquée si nécessaire pour contrôler les niveaux toxiques de cortisol.

Radiothérapie hypophysaire

• Une hypercortisolémie persistante après une chirurgie trans-sphénoïdale peut être traitée par radiothérapie hypophysaire.

• La radiothérapie fractionnée conventionnelle est très efficace, mais elle est associée à un hypopituitarisme à long terme et son efficacité peut être très tardive.

Complications du syndrome de Cushing

Les patients atteints du syndrome de Cushing développent souvent :²

• Syndrome métabolique.

• Hypertension.

• L'intolérance au glucose et le diabète.

• L'obésité.

• Hyperlipidémie: augmentation du cholestérol LDL et des triglycérides.

• Coagulopathie : thrombophilie.

• Ostéoporose.

• Viscères perforés.

• Altération de l'immunité, y compris les infections fongiques opportunistes.

• le syndrome de Nelson, qui peut survenir à la suite d'une surrénalectomie bilatérale pour la maladie de Cushing.

• Une tumeur hypophysaire primaire, qui peut provoquer un panhypopituitarisme et une perte de vision.

Pronostic

• Les premières études ont fait état d'une survie médiane de 4,6 ans et d'une survie à cinq ans de 50 % seulement ; toutefois, grâce aux progrès récents du traitement, le taux de mortalité standard est similaire à celui de la population appariée en fonction de l'âge.²

• Les causes de décès prématuré en cas de syndrome de Cushing non traité sont les maladies vasculaires (infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral), le diabète sucré non contrôlé et les complications du diabète, ainsi que les infections.³

• L'évolution habituelle est chronique, avec des exacerbations cycliques et de rares rémissions.

• Le pronostic est plutôt favorable en cas d'intervention chirurgicale.

• Les rares carcinomes corticosurrénaliens ont un taux de survie à cinq ans de 30 % ou moins.