Tumeurs neuroendocrines du pancréas

Que sont les tumeurs neuroendocrines pancréatiques ?

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas (PNET) sont issues de cellules souches d'absorption et de décarboxylation de précurseurs d'amines (APUD), qui sont des cellules neuroendocrines pluripotentes situées dans l'épithélium ductulaire du pancréas exocrine et ailleurs dans l'intestin antérieur distal. Les tumeurs endocrines pancréatiques (TEP) sont classées parmi les tumeurs neuroendocrines.

Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques constituent un groupe diversifié de néoplasmes dont le pronostic est généralement favorable. Bien qu'elles présentent une croissance indolente, des métastases sont observées chez environ 60 % des patients.¹

Les PNET peuvent être divisées en tumeurs fonctionnelles (présentant un syndrome clinique distinct dû à l'hypersécrétion d'hormones) et non fonctionnelles. La majorité des PNET sont non fonctionnelles.² Les tumeurs non fonctionnelles peuvent sécréter du polypeptide pancréatique (PP), qui semble être un marqueur des PNET mais n'est pas un médiateur d'un syndrome clinique spécifique lié au PP.

Les PNET sont fréquentes et peuvent être non fonctionnelles chez les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1).³

Les PNET sont classées en tumeurs de bas grade, de grade intermédiaire ou de haut grade sur la base de critères morphologiques et du taux de prolifération.⁴

Les métastases hépatiques sont les plus fréquentes après la propagation aux ganglions lymphatiques régionaux. Les métastases osseuses peuvent survenir tardivement dans l'évolution de la maladie et indiquent un mauvais pronostic. Dans de rares cas, les PNET métastasent dans les poumons ou le cerveau.

Quelle est la fréquence des tumeurs neuroendocrines pancréatiques ? (Epidémiologie)

• Des études basées sur la population ont évalué l'incidence des PNET à 0,2-0,4 pour 100 000.⁵ Cependant, la prévalence est beaucoup plus élevée, de l'ordre de 0,5 à 1,5 %, dans les échantillons d'autopsie non sélectionnés.

• Les PNET représentent environ 3 % de toutes les tumeurs primaires du pancréas.⁶

• Les insulinomes et les gastrinomes sont également fréquents et représentent plus de la moitié de toutes les PNET cliniquement apparentes. Les tumeurs sécrétant du polypeptide intestinal vasoactif (VIP) sont un huitième et les glucagonomes un dix-septième plus fréquents. Les somatostatinomes sont encore plus rares.

• La plupart des PNET sont sporadiques, mais elles surviennent dans environ 75 % des cas de MEN1.

• Les PNET sont présentes chez 40 à 80 % des patients atteints du syndrome MEN 1 et sont pour la plupart des tumeurs non fonctionnelles ou des gastrinomes.⁷

• Les PNET semblent avoir une incidence légèrement plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Les patients atteints de TEP sporadiques se présentent le plus souvent entre 30 et 50 ans. Les patients atteints de TEP dans le cadre du syndrome MEN 1 ont tendance à se présenter entre 10 et 30 ans.

• Les PNET peuvent également apparaître dans le cadre d'autres syndromes, tels que le syndrome de von Hippel-Lindau, la neurofibromatose de type 1 et la sclérose tubéreuse complexe.⁸

Symptômes des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (présentation)

• Les tumeurs fonctionnelles présentent des caractéristiques métaboliques et cliniques qui dépendent du type de cellules des îlots pancréatiques dont elles sont issues :⁵
  

  • Insulinome : confusion, sueurs, vertiges, faiblesse, perte de conscience ; hypoglycémie à jeun et soulagement des symptômes hypoglycémiques en mangeant ou après l'administration de glucose.

  • Gastrinome : syndrome de Zollinger-Ellison avec ulcération gastroduodénale sévère et diarrhée, ou diarrhée seule.

  • Glucagonome : érythème migrateur nécrolytique, perte de poids, diabète sucré, stomatite, diarrhée.

  • VIPome : Syndrome de Verner-Morrison : diarrhée aqueuse abondante avec hypokaliémie marquée et achlorhydrie (déficit en acide chlorhydrique dans l'estomac).

  • Somatostatinome : cholélithiase, perte de poids, diarrhée et stéatorrhée, diabète sucré.

  • Tumeurs carcinoïdes: 2 à 3 % des tumeurs carcinoïdes sont localisées dans le pancréas.

  • D'autres syndromes cliniques rares peuvent survenir : calcitoninome, tumeur parathyroïdienne, tumeur sécrétant le facteur de libération de l'hormone de croissance (GRFoma), tumeur sécrétant l'hormone adrénocorticotrophique (ACTHoma), neurotensinome et tumeurs sécrétant la sérotonine (5-hydroxytryptamine) (classées dans la catégorie des tumeurs carcinoïdes).

  • PNET non syndromique : symptômes dus à une masse pancréatique et/ou à des métastases hépatiques.

• Les PNET non fonctionnels se présentent généralement plus tard dans l'évolution de la maladie, lorsque les tumeurs commencent à provoquer des symptômes liés à la taille de la tumeur ou des symptômes dérivés des métastases. Une masse abdominale peut être ressentie en cas de tumeur non fonctionnelle de grande taille. Les gros néoplasmes non fonctionnels de la tête du pancréas peuvent parfois provoquer une jaunisse due à une obstruction biliaire.

• L'examen physique des patients atteints de PNET révèle généralement des résultats non spécifiques.

• Les insulinomes sont bénins dans environ 90 % des cas ; tous les autres types de TEP sont malins dans plus de 50 % des cas.⁷

Un examen clinique visant à exclure les syndromes cancéreux complexes (par exemple, MEN1) doit être effectué dans tous les cas de PNET, et les antécédents familiaux doivent être pris en compte.⁵

Insulinome

• Hypoglycémie épisodique, généralement tôt le matin ou après avoir manqué un repas, se manifestant par des maux de tête, des étourdissements, de la confusion, des troubles visuels, des crises d'épilepsie, des changements de personnalité et même le coma.

• Un excès compensatoire de catécholamines peut entraîner des palpitations, une faiblesse, des tremblements, une tachycardie et une irritabilité.

• Les insulinomes sont la cause la plus fréquente d'hypoglycémie résultant de l'hyperinsulinisme, mais les tumeurs extrapancréatiques produisant de l'insuline et l'hypoglycémie auto-induite due à l'administration d'insuline ou de sulfonylurées doivent être prises en compte.

Gastrinome

Voir l'article séparé sur le syndrome de Zollinger-Ellison.

• La douleur abdominale et l'ulcération peptique du tractus gastro-intestinal supérieur sont les symptômes les plus courants. Les symptômes ont tendance à être prolongés et réfractaires aux thérapies médicales et chirurgicales standard.

• Des symptômes de reflux gastro-œsophagien et de dysphagie peuvent apparaître.

• Des diarrhées surviennent chez plus d'un tiers des patients et une stéatorrhée peut également se produire.

VIPoma

• Le principal symptôme est une diarrhée aqueuse sévère entraînant faiblesse, hypotension, léthargie et perte de poids. Des crampes abdominales et des nausées sont fréquentes et des bouffées vasomotrices peuvent survenir.

• La perte fécale de potassium provoque une hypokaliémie.

Glucagome

• Dermatite (érythème migrateur nécrolytique), dystrophie des ongles et stomatite. L'érythème migrateur nécrolytique est une éruption érythémateuse qui commence typiquement dans les aines et le périnée et migre vers les extrémités distales, formant des bulles qui guérissent avec une hyperpigmentation.⁹

• L'hyperglucagonémie chez les patients atteints de glucagonome entraîne une intolérance au glucose (y compris le diabète) et une perte de poids (secondaire à l'anorexie et à l'augmentation du catabolisme).

• Jusqu'à un tiers des patients présentent des phénomènes thromboemboliques secondaires, avec des antécédents de thrombose veineuse profonde et/ou d'embolie pulmonaire.

• Une anémie normochrome normocytaire peut survenir.

Somatostatinome

• Les somatostatinomes sont associés au diabète sucré et à l'anémie.

• Plénitude postprandiale.

• Stase biliaire relative avec calculs de la vésicule biliaire et symptômes de colique biliaire.

• Diarrhée et/ou stéatorrhée, avec malabsorption et perte de poids.

• Peut se présenter tardivement avec des métastases hépatiques.

Enquêtes⁵

• Les tests sanguins de base doivent inclure la chromogranine A plasmatique et l'acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire.

• Imagerie :
  

  • Pour détecter la tumeur primaire, la tomodensitométrie, l'IRM et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SSRS) sont recommandées.

  • La tomographie par émission de positons (TEP)/CT au gallium-68⁽⁶⁸ Ga) est recommandée pour la détection d'un cancer primaire inconnu.

  • D'autres modalités d'imagerie peuvent inclure l'échographie endoscopique (EUS), l'endoscopie, l'angiographie par soustraction numérique (DSA) et l'échantillonnage veineux.

  • Pour l'évaluation des tumeurs secondaires, le ⁶⁸ Ga PET/CT est la modalité la plus sensible. Lorsque cette technique n'est pas disponible, la SSRS combinée à la tomodensitométrie est la modalité la plus sensible.

• La biopsie de la tumeur est essentielle pour le diagnostic de la PNET, non seulement pour démontrer la nature neuroendocrine de la tumeur, mais aussi pour déterminer le grade préliminaire de la tumeur et pour effectuer une coloration immunocytochimique des hormones et des marqueurs d'îlots, ce qui est utile pour déterminer l'origine pancréatique des métastases hépatiques.¹⁰

Diagnostic de la présentation clinique

• Tumeurs pancréatiques non fonctionnelles :
  

  • Il est recommandé de tester la chromogranine A et le polypeptide pancréatique dans le sérum des patients présentant des tumeurs pancréatiques non fonctionnelles.

• Insulinome :
  

  • Fasting hypoglycaemia (<2.5 mmol/L) associated with an elevated insulin level (in the absence of exogenous administration of insulin).

  • Test de la proinsuline et du peptide C : la proinsuline, le peptide C et l'insuline sont tous augmentés chez les patients atteints d'insulinome. L'administration d'insuline entraîne des taux d'insuline élevés mais des taux de proinsuline et de peptide C normaux ou faibles.

  • Les anticorps anti-insuline suggèrent fortement l'administration d'insuline plutôt qu'un insulinome. Les anticorps anti-insuline, en particulier à des titres élevés, peuvent également indiquer la présence d'une hypoglycémie auto-immune.

• Gastrinome :
  

  • Taux de gastrine sérique à jeun.

  • Sécrétion basale et maximale d'acide gastrique.

  • Test de stimulation à la sécrétine : une forte augmentation du taux de gastrine de plus de 200 ng/L par rapport au taux basal confirme le diagnostic de gastrinome.

• VIPoma :
  

  • Polypeptide intestinal vasoactif (VIP) sérique. Le VIP ayant une demi-vie très courte, le diagnostic est confirmé par la découverte d'un taux élevé d'histidine méthionine circulante, produite à partir de la molécule prépro-VIP et cosécrétée par les VIPomes.

  • Les taux de polypeptide pancréatique sont élevés dans 75 % des cas et la neurotensine dans 10 %.

  • Faible taux de potassium sérique et de bicarbonate en raison des pertes fécales. L'hypomagnésémie, l'hypercalcémie et l'intolérance au glucose sont d'autres perturbations biochimiques courantes.

  • Faible production basale d'acide gastrique.

• Glucagonomie :
  

  • Des taux de glucagon sérique supérieurs à 1 000 ng/L permettent de diagnostiquer un glucagonome.

• Somatostatinome :
  

  • Augmentation des taux de somatostatine sérique à jeun.

  • Le SSRS a été utilisé pour mettre en évidence l'atteinte hépatique.

Localisation de la tumeur

• La tomodensitométrie spiralée à haute résolution avec renforcement du contraste est la technique d'imagerie initiale utilisée pour localiser et mettre en scène la plupart des TEP.

• L'IRM, la SSRS ou l'échographie endoscopique transduodénale peuvent être utiles pour localiser les petites tumeurs.⁵

• L'angiographie provocatrice peut être utilisée pour cartographier la localisation des gastrinomes et des insulinomes occultes.

• Prélèvement sélectif de la veine porte transhépatique : pour aider à localiser la tumeur.

• Endoscopie : localisation et nombre d'ulcères gastroduodénaux. Peut révéler une oesophagite par reflux.

• L'éclairage endoscopique transduodénal peropératoire peut être utile pour localiser les petites PNET situées dans la paroi du duodénum.

• L'échographie peropératoire est l'étude de choix pour la localisation des insulinomes et est plus efficace que toute autre étude d'imagerie diagnostique préopératoire.

Traitement et prise en charge des tumeurs neuroendocrines du pancréas⁵

La résection chirurgicale reste la seule option thérapeutique curative pour les pNET localisés. Cependant, une opération de désobstruction s'est également avérée efficace pour contrôler la maladie. En ce qui concerne le traitement médicamenteux, les stéroïdes et les analogues de la somatostatine constituent le traitement de première intention pour les patients présentant une expression positive du récepteur de la somatostatine, tandis que l'évérolimus et le sunitinib représentent des progrès importants pour le traitement des patients atteints de PNET à un stade avancé.

La chirurgie doit être proposée lorsque les PNET sont résécables ou lorsque l'ablation permet d'obtenir des résultats palliatifs. La chirurgie doit être envisagée en cas de métastases hépatiques et de maladie potentiellement résécable.

Les choix thérapeutiques pour les maladies non résécables comprennent les analogues de la somatostatine, la biothérapie, la thérapie ciblée par radionucléides, les traitements locorégionaux (par exemple, l'ablation ou la chimio-embolisation) et la chimiothérapie. La radiothérapie externe peut soulager les douleurs osseuses dues aux métastases. La chimiothérapie peut être utilisée pour les PNET pancréatiques inopérables ou métastatiques. La chimiothérapie peut être utilisée pour les PNET peu différenciés. Le sunitinib ou l'évérolimus peuvent être utilisés pour les patients atteints de PNET avancés (inopérables ou métastatiques), progressifs et bien différenciés.

Ablation : pour les patients atteints de PNET métastatique, l'ablation est le plus souvent utilisée pour les tumeurs de petit volume ou en association avec la résection. L'ablation et la résection se sont avérées utiles pour soulager les symptômes. L'ablation guidée par imagerie peut contribuer à la cytoréduction de la maladie métastatique.

Gestion initiale

De nombreux syndromes de PNET sont potentiellement mortels au moment de leur présentation. Les traitements initiaux pour des syndromes spécifiques peuvent inclure :

• Insulinome : peut nécessiter un remplacement immédiat du potassium et l'administration de dextrose. L'hypoglycémie peut souvent être gérée pendant la période préopératoire par l'administration de diazoxide.

• Gastrinome : le traitement vise à stabiliser l'état hémodynamique général du patient, à contrôler les saignements des ulcères gastro-intestinaux et à établir un pH gastrique non acide à l'aide d'inhibiteurs de la pompe à protons.

• Diarrhée associée au VIPoma : remplacement des pertes de volume et correction des anomalies acido-basiques et électrolytiques.

• Glucagonomes : nécessitent souvent des transfusions sanguines, une alimentation parentérale totale et un contrôle préopératoire de l'hyperglycémie.

• Syndrome du somatostatinome : le soutien nutritionnel et le contrôle de l'hyperglycémie sont des aspects importants des soins.

Gestion ultérieure

• Analogues de la somatostatine :
  

  • Le seul médicament efficace pour les néoplasmes endocriniens pancréatiques fonctionnels est un analogue de la somatostatine à longue durée d'action (par exemple, l'octréotide), qui est efficace pour tous les PNET fonctionnels à l'exception du somatostatinome.

  • L'octréotide est également un complément utile dans le traitement palliatif des patients atteints de PNET métastatiques les plus fonctionnels.

  • Les patients atteints de VIPome répondent souvent de manière spectaculaire à de petites doses d'analogues de la somatostatine et cessent de souffrir de diarrhée.⁵

  • Les analogues de la somatostatine ne sont pas utiles dans le traitement des patients atteints du syndrome du somatostatinome.

• Interféron alfa :
  

  • Interféron alfa-2a et alfa-2b : les patients atteints de TEP ont montré une bonne réponse avec l'interféron leucocytaire humain.

  • L'association de l'interféron alfa et des analogues de la somatostatine s'est avérée bénéfique pour le traitement des patients atteints de PNET malignes à un stade avancé.

• Insulinome :
  

  • Le diazoxide peut être utilisé pour réduire la sécrétion d'insuline chez les patients atteints d'insulinome. Lorsqu'il est utilisé avec de l'hydrochlorothiazide, son effet hyperglycémiant est accru.

  • Les patients atteints d'un insulinome non résécable peuvent tirer profit de la prise fréquente de petits repas à forte teneur en amidon et en glucides complexes.

  • L'exercice physique exacerbe souvent les symptômes du syndrome de l'insulinome secondaire à la carence relative en substrat, comme l'hypoglycémie. Par conséquent, les patients atteints d'insulinome peuvent avoir besoin d'éviter l'exercice jusqu'à ce que leur tumeur soit réséquée avec succès.

Chimiothérapie

Principalement réservé aux patients atteints de PNET métastatiques et/ou non résécables. Aucun bénéfice de la chimiothérapie n'a été démontré chez les patients dont les métastases n'atteignent que les ganglions lymphatiques.

Chirurgie

La chirurgie est le traitement principal des tumeurs localisées et les taux de survie à cinq ans sont de 80 à 100 % dans les cas résécables.¹¹ La chirurgie radicale joue un rôle central dans la thérapie des TEP. De plus en plus de résections de PNET sont aujourd'hui réalisées par chirurgie pancréatique laparoscopique.¹²

La prise en charge chirurgicale de la tumeur primaire est similaire pour les différents types de néoplasmes endocriniens pancréatiques. Les traitements chirurgicaux peuvent inclure

• Petites lésions bénignes à distance de la glande pancréatique principale : résection de la tumeur.

• Tumeurs profondes dans la substance de la glande pancréatique et tumeurs de plus de 2 cm de diamètre : pancréatectomie régionale. Les lésions de la tête ou de l'apophyse uncinée du pancréas peuvent être réséquées par pancréaticoduodénectomie. Un diabète sucré permanent peut survenir après la résection d'une tumeur pancréatique étendue.

• Lorsqu'un gastrinome occulte en préopératoire n'est pas trouvé lors de l'exploration chirurgicale, malgré l'utilisation de l'échographie peropératoire et de l'illumination transduodénale endoscopique, une duodénotomie longitudinale peut être pratiquée pour évaluer les microgastrinomes duodénaux. Les microgastrinomes localisés peuvent être réséqués et le défect duodénal refermé.

• Une angiographie sélective provocatrice doit être réalisée pour détecter un insulinome ou un gastrinome occulte, afin que le segment pancréatique approprié puisse être réséqué.

• La maladie métastatique au foie doit être réséquée si possible. Une thérapie chirurgicale agressive chez les patients à un stade avancé de la maladie peut prolonger la survie.² La résection chirurgicale ou l'embolisation artérielle hépatique des métastases hépatiques, avec ou sans chimiothérapie, sont efficaces. Chez les patients dont la maladie n'est pas résécable, l'ablation par radiofréquence ou cryochirurgie doit être envisagée.

• Une transplantation hépatique ou une splénectomie peut être nécessaire en cas de maladie métastatique.

Pronostic

Le pronostic est très variable, en fonction notamment du type et du stade de la PNET.¹³

Toutefois, le pronostic est généralement favorable et nettement meilleur que celui du cancer exocrine du pancréas.¹⁴